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Studien-Telegramm-Archiv 2022

Letzte Aktualisierung: 10.1.2023

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Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben im Jahr 2022 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archive weiterer AMBOSS-Studien-Telegramme

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte:
Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselerkrankungen und Gefäßerkrankungen, AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS Frankfurt a.M./Universität des Saarlandes), Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie, Universität des Saarlandes/Kardiologische Praxis Kaiserslautern), Prof. Dr. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen und Tropenmedizin, Universität des Saarlandes), Dr. med. Paul Diefenhardt (Nephrologie, Innere Medizin II - Uniklinik Köln), Anja Scheuer (Innere Medizin IV - Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Universität des Saarlandes)

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Die eNose: Der Weg zum Bier-Weltfrieden?

Studientelegramm 246-2022-1/3 - Deutschland ist weltweit bekannt für seine Bierkultur. Dies liegt u.a. an dem deutschen Reinheitsgebot – der weltweit ältesten Lebensmittelverordnung aus dem Jahr 1516. Diese besagt, dass ein Bier ausschließlich mit Hopfen, Malz, Hefe und Wasser gebraut werden darf. Trotz der begrenzten Zutatenliste gibt es wohl kaum eine Region im deutschsprachigen Raum, wo nicht mit Stolz ein lokales Bier gebraut wird. So gibt es mittlerweile über 5.500 verschiedene deutsche Biersorten und die ein oder andere Meinungsverschiedenheit darüber, welches Pils, Weizen, Helles, Alt oder Kölsch denn nun das “einzig wahre” Bier sei (Anm. d. R.: Kölsch!).

Als objektives Messinstrument zur Unterscheidung von “echten Bieren” und “Fake-Bieren” könnte die sog. “elektronische Nase” (eNose) zum Einsatz kommen. Diese erkennt spezifische Gerüche und deren Zusammensetzung aus der Ausatemluft (“volatile organic compounds”; VOCs). Die Entwicklung einer portablen eNose wurde kürzlich auch für die Erkennung von SARS-CoV-2 in der Fachzeitschrift Nature [1] publiziert. Bei der Jahrestagung der Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie (GPP), bei der es laut nicht-systematisch erhobener Daten regelmäßig zu einem massiven Anstieg des Bierkonsums kommt, wurde die eNose ursprünglich als Screening-Instrument für bestimmte Erkrankungen vorgestellt und zweckentfremdet:

In einer experimentellen Studie wurden nun insg. 12 verschiedene Biersorten hinsichtlich ihrer VOC-Emissionen untersucht. Als Kontrolle und Repräsentativ für ein “Fake-Bier” diente der “Sylter Hopfen” als “Champagner-Bier”, das in der Herstellung einen zweiten Fermentierungsschritt durchläuft, der einer Champagnerproduktion ähnelt. Jedes Bier ließ sich anhand eines reproduzierbaren VOC-Profils identifizieren; unter- und obergärige Biere unterschieden sich außerdem durch verschiedene VOC-Cluster. Tatsächlich konnte das “Fake-Bier” durch die VOC-Analyse deutlich von den “echten Biersorten” unterschieden werden.

Über die kommenden Feiertage ist mit einem signifikanten Anstieg des Bierkonsums zu rechnen und auch wenn die eNose noch nicht für den allgemeinen Gebrauch verfügbar ist, wünschen wir dennoch – unabhängig von der konsumierten Biersorte – feuchtfröhlichen Frieden unterm Weihnachtsbaum.

  • AMBOSS-Inhalte: Glühweinpoetik | Alkohol (Intoxikation und Abhängigkeit)
  • Titel der Studie: Two Beer(s) or Not Two Beer(s): The eNose as an Instrument to Pacify the World [2]
  • Autorenschaft: Kopp et al.
  • Journal: Klinische Pädiatrie

Osterhasen-Upcycling: Hygienerisiko durch Schokoladen-Weihnachtsmänner?

Studientelegramm 246-2022-2/3 - Saisonal verpackte Schokoladenfiguren sind ein beliebtes Mitbringsel für hospitalisierte Menschen – und dienen auch der Versüßung langer Tage von ermüdeten Mitarbeitenden. Seit Jahren kursiert die Urban Legend, nicht verkaufte Schokohasen würden im Aluminium-Mantel als Weihnachtsmänner getarnt erneut unter die Menschen gebracht – ein potenziell bedrohliches hygienisches Risiko u.a. für die Verbreitung viraler und bakterieller Durchfallerreger. Ergänzend zu einer Stellungnahme [3] des Bundesverbands der deutschen Süßwarenindustrie (BDSI), die Anschuldigen seien haltlos, wurde diese These auch wissenschaftlich untersucht.

Im Rahmen der prospektiven Kohortenstudie CRECHE (Computed tomography to Rebut the myth that chocolate Easter and Christmas Hollow figurines are re-used and may not be safely Edible) wurde an zwei großen Traumazentren ein Ganzkörper-CT an 18 schokoladigen Osterhasen sowie 15 Weihnachtsmännern durchgeführt. Ein fachärztlich-radiologisches Konsortium beurteilte anschließend die Unterscheidbarkeit beider Schokoladenfiguren anhand der Visual Contour Resemblance Scale (CRS). Ergänzend dazu erfolgte eine systematische Befragung von 502 zufälligen Personen im Eingangsbereich teilnehmender Krankenhäuser mittels GRINCH-Fragebogen (Generic Risk Items Noted by Chocolate Consumers in Health care settings).

Die Süßwarenspezialitäten ließen sich sicher differenzieren: Der mediane CRS-Unterschied betrug 84,2 (95% KI: 78,5–90,0) – die Übereinstimmung unterschiedlicher Mitglieder des Konsortiums war dabei exzellent (medianer Koeffizient: 0,99; 95% KI: 0,99–1,00). Die Auswertung der Fragebögen ergab, dass 145 Befragte (29%) daran glauben, dass Schokohasen umverpackt und zu Weihnachten erneut verkauft würden, während 214 der Befragten (43%) dies verneinten.

Die Studie zeigt eine gute radiologische Unterscheidbarkeit von Osterhasen und Weihnachtsmännern im Ganzschoko-CT trotz aluminierter Ummantelung. Radiologisch ergibt sich somit kein Anhalt für ein saisonales Upcycling. Der Verzehr schokoladisierter Figuren kann im Krankenhaus daher risikolos und ungehemmt fortgeführt werden.

  • AMBOSS-Inhalte: Tannenleiden - Kindheit und Jugend | Tannenleiden - Lebensmitte und voller Saft | Tannenleiden - Das hohe Alter
  • Titel der Studie: The CRECHE study: testing the urban myth that chocolate Santa Clauses are re-wrapped Easter Bunnies [4]
  • Autorenschaft: Stengel et al.
  • Journal: Medical Journal of Australia

Bist du das, Rudolph? Anonymisierung von Gesichtern in der medizinischen Literatur

Studientelegramm 246-2022-3/3 - In der medizinischen Fachliteratur wird traditionell versucht, Fotos von Menschen zu anonymisieren, indem die Augen der Abgebildeten mit einem oder mehreren schwarzen Grafikbalken verdeckt werden. Die Wirksamkeit dieser Methode wird allerdings kontrovers diskutiert und wurde bisher nicht wissenschaftlich belegt.

In einer randomisiert-kontrollierten Studie mit 33 Teilnehmenden untersuchte ein dänischer Arzt daher das relative Erkennungsrisiko anhand anonymisierter Aufnahmen. Der Autor stellte zuvor die Hypothese auf, dass unter Verwendung dieser Techniken ein relatives Erkennungsrisiko >50% besteht. Fotografische Abbildungen von 24 dänischen Politkerinnen und Politikern wurden dabei so bearbeitet, dass nur noch der Kopf zu sehen war, und in jeweils sechs Versionen dargestellt: ohne Veränderung, mit einem kleinen schwarzen Balken, einem großen schwarzen Balken, zwei T-förmig angeordneten schwarzen Balken, einer Weihnachtsmütze oder den Merkmalen eines Rentiers (Geweih, Rentierohren und rote Rentiernase). Mithilfe eines Pseudo-Zufallsgenerators wurde den Teilnehmenden einer von sechs unterschiedlichen Fragebögen zugewiesen, auf dem die abgebildeten Personen durch Angabe des vollständigen Namens identifiziert werden sollten.

Das relative Erkennungsrisiko der porträtierten Personen im Vergleich zur unveränderten Referenz lag unabhängig von der Methode der Anonymisierung bei etwa 100%. Diese Ergebnisse deuten nicht darauf hin, dass die getesteten Methoden das Erkennungsrisiko abgebildeter Personen signifikant verringern. Eine Sekundäranalyse zeigte zudem, dass eine Anonymisierung mit einer Weihnachtsmütze oder Merkmalen eines Rentiers nur geringfügig weniger wirksam war als die herkömmliche Methode unter Verwendung schwarzer Balken. Wer auf der Weihnachtsfeier inkognito bleiben möchte, sollte daher ggf. auf drastischere Verkleidungsmaßnahmen zurückgreifen, bspw. einen langen weißen Bart, der in dieser Studie nicht getestet wurde.

  • AMBOSS-Inhalte: Weihnachtliche Huftiere – Traditionelles Liedgut | Vorkommen von Personen mit roten Mützen und Mänteln in urbanen Lebensräumen | Rezidivierende audio-visuelle Phänomene in der Weihnachtszeit
  • Titel der Studie: Do Christmas hats and reindeer antlers provide the same anonymity in photos of persons as black bars covering the eyes? A randomized controlled study [5]
  • Autorenschaft: Martin Rune Hassan Hansen
  • Journal: Ugeskrift for Læger (UFL)

SGLT2-Inhibitoren: Auswirkungen auf den Eisenstoffwechsel

Studientelegramm 245-2022-1/3 - Wir berichteten bereits mehrfach über den Nutzen einer Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren bei chronischer Herzinsuffizienz unabhängig von der Ejektionsfraktion (siehe auch: Studientelegramm 234-2022-3/3). Aktuell noch laufende Studien sollen zudem Klarheit bzgl. eines prognostischen Benefits einer intravenösen Eisengabe bei Herzinsuffizienz schaffen (siehe auch: Studientelegramm 242-2022-3/3) – die Gabe zur Verbesserung der Lebensqualität bei Herzinsuffizienz mit Eisenmangel ist bereits etabliert. In einer Sekundäranalyse der DAPA-HF-Studie [6] fiel auf, dass die Gabe von Dapagliflozin Biomarker des Eisenstoffwechsels derart verändert, wie es auch bei einem zunehmenden Eisenmangel zu erwarten wäre (Hepcidin↓, Ferritin↓, Transferrinrezeptor↑).

Nun wurde ein Artikel publiziert, in dem zwei Hypothesen zu dieser Beobachtung aufgestellt werden: Gemäß der “Hypothese des zytosolischen Eisenmangels” sind die Veränderungen der Biomarker durch einen medikamenteninduzierten gesteigerten Eisenverbrauch bedingt, der zu einem Eisendefizit im Zytosol führt und mittels intravenöser Eisengabe behandelt werden sollte. Gemäß der “Hypothese der zytosolischen Eisenauffüllung” hingegen werden sie durch eine medikamenteninduzierte verbesserte Eisenverwertung verändert (bspw. durch eine antiinflammatorische Wirkung bzw. Verstärkung eines Signalweges), die keine intravenöse Eisengabe erfordert. Die zweite Hypothese sei wahrscheinlicher, weil SGLT2-Inhibitoren bei Personen mit bekanntem Eisenmangel die Erythropoese auch dann steigern, wenn keine intravenöse Eisengabe erfolgt.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer gleichzeitigen intravenösen Eisengabe und Therapie mit SGLT2-Inhibitoren bei Personen mit Herzinsuffizienz sind notwendig. Eine Kombinationstherapie könnte unnötig oder sogar schädlich sein.

Proteinzufuhr bei chronischer Nierenerkrankung

Studientelegramm 245-2022-2/3 - Diätetische Empfehlungen in der Inneren Medizin sind häufig durch eine hohe Divergenz bei geringer Evidenz gekennzeichnet. In einem nun veröffentlichten Artikel hinterfragen am nephrologischen Online-Journal-Club NephJC [8] beteiligte Autoren die Stellungnahmen nephrologischer Fachgesellschaften zur Restriktion der Proteinaufnahme bei chronischer Nierenerkrankung (CKD).

Kritisiert wird insb. die Empfehlung der aktuellen Clinical Practice Guideline for Nutrition in CKD [9] der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) zu einer Proteinrestriktion bei Personen mit CKD G3–G5 ohne Dialysebehandlung oder Diabetes mellitus. Dabei wird mit dem Ziel einer Nephroprotektion und Verbesserung der Lebensqualität zu einer Low-Protein Diet (LPD) mit 0,55–0,60 g Protein/kgKG/d oder einer Very Low-Protein Diet (VLPD) mit 0,28–0,43 g Protein/kgKG/d (unter zusätzlicher Gabe von Keton-/Aminosäureanaloga) geraten. Demgegenüber empfahlen die Leitlinien der KDIGO 2012 [10] (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) und der UK Kidney Association 2019 [11] bei CKD G4–G5 ohne Dialysepflichtigkeit eine (weitgehend) normale Proteinzufuhr in einer Größenordnung von 0,8–1 g/kgKG/d.

Die Autoren stellen der organisatorischen und sozialen Belastung von Betroffenen durch eine Proteinrestriktion die unzureichende Evidenz für deren nephroprotektiven Effekt gegenüber: Die zugrundeliegenden randomisierten Studien wiesen nur eine geringe Fallzahl auf und lieferten widersprüchliche Ergebnisse. So konnte eine Cochrane-Analyse [12] nur für die VLPD einen positiven Effekt hinsichtlich der Notwendigkeit einer Dialysebehandlung nachweisen. Darüber hinaus erfolgte überwiegend keine nephroprotektive Therapie mit RAAS- oder SGLT2-Inhibitoren. Der angenommene Effekt der proteinarmen Ernährung – eine intraglomeruläre Drucksenkung – entspricht jedoch der (deutlich besser belegten!) Wirkung von RAAS- und SGLT2-Inhibitoren. Im Zeitalter der nephroprotektiven Pharmakotherapie ist daher von einem allenfalls geringen additiven Nutzen einer Proteinrestriktion auszugehen und deren Einsatz individuell kritisch zu prüfen.

Anstieg von Organspenden und Transplantationen während Motorrad-Rallyes in den USA

Studientelegramm 245-2022-3/3 - Motorradfahren geht mit einem hohen Verletzungsrisiko [14] einher. In einer Querschnittsstudie im JAMA Internal Medicine wurde nun retrospektiv untersucht, ob große Motorrad-Rallyes in den USA mit hunderttausenden Teilnehmenden sogar Einfluss auf die Zahl der Organspenden bzw. ‑transplantationen haben.

Untersucht wurde die Anzahl an regionalen Organspenden und Transplantationen während 7 großer Rallyes im Vergleich zu den vorhergehenden und nachfolgenden 4 Wochen. Dafür wurde die Anzahl der Organspenderinnen und ‑spender ab 16 Jahre nach Kraftfahrzeugunfall zwischen März 2005 und September 2021 anhand des Scientific Registry of Transplant Recipients erhoben: Insg. wurden 10.798 Organspenderinnen und ‑spender sowie 35.329 Organtransplantierte erfasst. Während der Rallyes kam es im Vergleich zu den Kontrollwochen zu einem Anstieg der Spender- bzw. Transplantiertenzahlen um 21% (Incidence Rate Ratio (IRR): 1,21; 95% KI: 1,09–1,35; p = 0,001; entsprechend einem absoluten Anstieg um 0,7 Organspendende je Rallye) bzw. 26% (IRR: 1,26; 95% KI: 1,12–1,42; p <0,001; entsprechend 3,1 zusätzlichen Transplantierten je Rallye). In Kontrollregionen ohne Rallyes zeigte sich dagegen keine Veränderung. Zu beachten ist, dass in den USA andere Verkehrsvorschriften gelten, insb. besteht keine generelle Helmpflicht für Motorradfahrende.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: IL-1RA-Antikörper bei Myokarditis

Studientelegramm 244-2022-1/3 - Nach einer Impfung gegen SARS-CoV-2 mit insb. mRNA-basierten Impfstoffen treten gehäuft bei jungen Männern Myokarditiden/Perikarditiden auf (siehe auch: Studientelegramm 237-2022-2/3). Kürzlich wurden bei Personen mit schwerem COVID-19-Verlauf sowie bei Kindern mit Pediatric inflammatory Multisystem Syndrome (PIMS, MIS-C) neutralisierende Autoantikörper gegen endogene Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten (IL-1RA) beschrieben, die IL-1-vermittelte inflammatorische Signalkaskaden inhibieren.

Nun wurde untersucht, ob auch bei Personen mit klinischem Verdacht auf eine Myokarditis/Perikarditis nach SARS-CoV-2-Impfung das Auftreten dieser Antikörper beobachtet werden kann. Hierzu wurden 69 Personen in die Studie eingeschlossen, von denen bei 61 eine Myokardbiopsie durchgeführt wurde. Von insg. 40 Personen mit histologischem Myokarditisnachweis erfolgte bei 12 Betroffenen ein positiver Nachweis von Anti-IL-1RA-Antikörpern. Somit wiesen insg. 75% der Jugendlichen und 11% der über 21-Jährigen bei histologischer Myokarditis Antikörper auf. In mehreren Kontrollgruppen traten Anti-IL-1RA-Antikörper bei ≤2% der untersuchten Probanden auf.

Als pathophysiologischer Link zwischen diesem serologischen Befund und dem Auftreten der Myokarditiden wird postuliert, dass eine transiente Hyperphosphorylierung von IL-1RA zu einer reduzierten peripheren Immuntoleranz und Hyperinflammation führen könnte.

Diese Befunde weisen möglicherweise auf eine pathophysiologische Grundlage für die Entstehung der inflammatorischen Manifestationen nach SARS-CoV-2-Impfung, MIS-C und schwerem COVID-19-Verlauf hin. Da der IL-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra (Kineret®) bereits bei schwerem COVID-19-Verlauf sowie MIS-C eingesetzt wird, stellt sich die Frage, ob diese Therapie auf Grundlage dieser Ergebnisse auch bei im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Impfung auftretenden Myokarditiden/Perikarditiden zu einer klinischen Verbesserung führen könnte.

Metaanalyse: Kardio- und Nephroprotektion durch SGLT2-Inhibitoren unabhängig vom Diabetesstatus

Studientelegramm 244-2022-2/3 - Nachdem auch EMPA-KIDNEY auf der Jahrestagung der American Society of Nephrology (ASN) als letzte der drei großen Studien zur Progressionshemmung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) vorgestellt wurde, erscheint nun eine Metaanalyse aller kardio-, nephro- und endokrinologischen Phase-III-Studien zu SGLT2-Inhibitoren.

Diese bislang größte Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zu SGLT2-Inhibitoren umfasst insg. 13 Studien mit 90.409 Teilnehmenden. Sie zeigt, dass SGLT2-Inhibitoren unabhängig von Diabetesstatus, primärer Nierenerkrankung oder Nierenfunktion kardioprotektiv (Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle bzw. herzinsuffizienzbedingter Hospitalisierungen) sowie nephroprotektiv (CKD-Progressionshemmung und Reduktion akuter Nierenschädigung) wirken.

Darüber hinaus suggerierten spezifische Analysen von DAPA-CKD und EMPA-KIDNEY einen nephroprotektiven Effekt von SGLT2-Inhibitoren auch bei IgA-Nephropathie, der weltweit häufigsten Ursache für Glomerulonephritis.

SGLT2-Inhibitoren bei Diabetes mellitus

Studientelegramm 244-2022-3/3 - Wir haben in den letzten Wochen die neuen nephrologischen Leitlinien der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) zur Therapie des Diabetes mellitus bei chronischer Nierenerkrankung diskutiert. Nun haben die KDIGO und die American Diabetes Association (ADA) ein Konsensusstatement zu interdisziplinären Therapieempfehlungen publiziert.

Während einige Empfehlungen beider Fachgesellschaften nicht ganz identisch sind – insb. zur Strategie der Lipidsenkung und Zielblutdruckwerte – besteht klarer Konsens bzgl. der antidiabetischen Therapie: Bei Personen mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) ≥30 mL/min/1,73 m2 ist eine duale Therapie aus Metformin und SGLT-2-Inhibitor, bei einer GFR zwischen 20 und 30 mL/min/1,73 m2 die Initiierung von SGLT-2-Inhibitoren empfohlen. Bei bspw. fehlendem Ansprechen oder Unverträglichkeit kann als dritte Wirksubstanz ein GLP-1-Analogon verwendet werden.

Hyperlipoproteinämie (a): Behandlung mit RNA-Interferenz

Studientelegramm 243-2022-1/3 - Ein erhöhtes Lipoprotein (a) >30 mg/dL ist ein unabhängiger Risikofaktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen, der viele Menschen betrifft. Bisher zugelassene Lipidsenker oder Lebensstiländerungen haben jedoch nicht zu einer zufriedenstellenden Reduktion geführt. Ein erstes spezifisches Medikament zur Lp(a)-Senkung befindet sich mit dem Oligonukleotid Pelacarsen aktuell in einer klinischen Prüfung (Lp(a)HORIZON) [19].

Aktuell wurde die doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie OCEAN(a)-DOSE zur Dosisbestimmung für die small interfering RNA (siRNA) Olpasiran publiziert. Der neue Wirkstoff soll über eine RNA-Interferenz zu einer reduzierten Synthese von Lp(a) in der Leber führen. Randomisiert wurden 281 Teilnehmende mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a)-Spiegel >150 nmol/L für die subkutane Gabe von Olparisan (10 mg, 75 mg oder 225 mg alle 12 Wochen, 225 mg alle 24 Wochen) oder eines Placebos. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Senkung des Lp(a) nach 36 Wochen. Unter Olpasiran wurde das Lp(a) in allen Gruppen dosisabhängig signifikant reduziert (-70,5% [10 mg], -97,4% [75 mg], -101,1% [225 mg alle 12 Wochen], -100,5% [225 mg alle 24 Wochen]). Sicherheitsbedenken ergaben sich nicht. Lokale Beschwerden an der Einstichstelle waren die häufigste Nebenwirkung.

Die Ergebnisse untermalen die vielfältigen Möglichkeiten angewandter RNA-Technologie. Eine Studie zur Wirksamkeit [20] der siRNA Olpasiran mit klinischen Endpunkten und 6.000 Teilnehmenden ist in Planung.

Die Studie wurde von Amgen gesponsert.

Nephroprotektion durch SGLT2-Inhibitoren: Aller guten Dinge sind 3

Studientelegramm 243-2022-2/3 - Wie wir bereits vor einigen Wochen angekündigt hatten (siehe: Studientelegramm 239-2022-3/3), wurden im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Nephrology (ASN) die Ergebnisse der EMPA-KIDNEY-Studie zur Progressionshemmung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) mit dem SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (Jardiance®) vorgestellt.

In einem randomisiert-kontrollierten Studiendesign erhielten 6.609 Personen entweder 10 mg Empagliflozin täglich oder ein Placebo. Die Ergebnisse der beiden anderen großen Studien zur Gabe von SGLT2-Inhibitoren bei CKD (CREDENCE [22] und DAPA-CKD [23]) konnten dabei eindrucksvoll bestätigt werden: Der kombinierte primäre Endpunkt (Tod aus kardiovaskulärer Ursache und Progression der CKD [Nierentransplantation oder Beginn einer Dialysebehandlung, eGFR anhaltend <10 mL/min/1,73 m2, eGFR anhaltend ≥40% gegenüber dem Ausgangswert abgefallen, Tod aus renaler Ursache]) wurde unter Empagliflozin signifikant und relevant seltener erreicht als unter Placebo (HR 0,72; 95% KI: 0,64–0,82; p<0,001).

Anders als bei CREDENCE und DAPA-CKD wurden für EMPA-KIDNEY auch Personen mit einer sehr niedrigen eGFR (≥20 mL/min/1,73 m2) sowie nur geringer oder fehlender Albuminurie untersucht. In Subgruppenanalysen ließen sich über alle eGFR-Bereiche hinweg positive Effekte beobachten. Bei relevanter Albuminurie (>300 mg/g) waren diese jedoch deutlich ausgeprägter als bei geringer Albuminurie (30–300 mg/g). Bei einer Albuminurie <30 mg/g ließen sich keine positiven Effekte mehr nachweisen. Ein nephroprotektiver Effekt im Sinne einer reduzierten Abnahme der jährlichen eGFR zeigte sich jedoch auch bei dieser Personengruppe, was auf einen relevanten Nutzen auch bei geringer oder fehlender Albuminurie hinweisen könnte.

AXADIA-AFNET 8: Antikoagulation bei Dialyse

Studientelegramm 243-2022-3/3 - Bei Personen mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung wird die Wirkstoffwahl zur Antikoagulation kontrovers diskutiert, insb. weil bisher keine klare Evidenz zugunsten einer Substanzklasse vorliegt. Der Vergleich zwischen DOAK und Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wurde u.a. in den Studien RENAL-AF, VALKYRIE und AXADIA-AFNET 8 untersucht (siehe auch: Studientelegramm 140-2020-2/3). Die Ergebnisse von AXADIA-AFNET 8 wurden nun publiziert.

In der Studie wurde Apixaban (2,5 mg täglich) mit Phenprocoumon hinsichtlich Sicherheit (starke oder klinisch relevante Blutung, Tod) und Effektivität (ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt, venöse Thromboembolie, Tod) verglichen. Leider wurde das ursprüngliche Ziel, 222 Teilnehmende mit Vorhofflimmern unter Dialysetherapie zu rekrutieren, nicht erreicht. Es wurden schließlich 97 Personen eingeschlossen, die randomisiert entweder Apixaban (n = 48) oder Phenprocoumon (n = 49) erhielten. Das mediane Follow-up war mit 429 bzw. 506 Tagen in beiden Gruppen kurz (Range: 37–1.370 bzw. 101–1.379 Tage); die mediane Zeit im INR-Zielbereich unter Therapie mit Phenprocoumon war mit 50,7% niedrig. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede: Der Sicherheitsendpunkt trat bei 22 Personen (45,8%) unter Apixaban und bei 25 Personen (51%) unter Phenprocoumon auf, der Effektivitätsendpunkt bei 10 (20,8%) bzw. 15 (30,6%) der Teilnehmenden.

Zusammenfassend erscheint AXADIA-AFNET 8 damit nicht groß genug, um Unterschiede zwischen Apixaban und Phenprocoumon herauszuarbeiten. Die ähnlich designte VALKYRIE-Studie deutete zumindest eine Überlegenheit von Rivaroxaban gegenüber VKA an (siehe auch: Markus@HOMe-Interview [25]). Vor diesem Hintergrund sollte über die Art der Antikoagulation bei Personen unter Dialysetherapie weiterhin mit Bedacht entschieden werden. Aufgrund der auch unter DOAK erhöhten Blutungsgefahr kann alternativ auch der interventionelle Verschluss des linken Vorhofohres (LAA) erwogen werden, der in diesem Kontext aktuell in der LAA-Kidney-Studie untersucht wird (siehe auch: Studientelegramm 217-2022-3/3).

Finerenon: Geringeres Risiko für Pneumonie und COVID-19?

Studientelegramm 242-2022-1/3 - Wir berichteten über den nicht-steroidalen Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten Finerenon (Kerendia®), der bei Personen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Diabetes mellitus Typ 2 nephroprotektive Effekte hat und das kardiovaskuläre Risiko senkt (siehe auch: Studientelegramm 213-2022-3/3). Durch die Blockade des Mineralocorticoidrezeptors hat diese Substanzgruppe auch eine mögliche antiinflammatorische Wirkung, die von Interesse ist, da Personen mit CKD und Diabetes mellitus ein deutlich erhöhtes Risiko für Pneumonien oder schwere Verläufe von COVID-19 haben.

Da die COVID-19-Pandemie während der Zulassungsstudien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD begann, konnte nun eine interessante Analyse aus den gepoolten Daten beider Studien (FIDELITY) veröffentlicht werden. Untersucht wurde, ob sich durch die tägliche Einnahme von Finerenon das Risiko einer Pneumonie oder für COVID-19 in der Studienpopulation effektiver senken lässt als durch ein Placebo: 12.999 Teilnehmende wurden im Median über 2,6 Jahre behandelt. Dabei war die Finerenon-Einnahme im Vergleich zu Placebo mit einem geringeren Risiko für Pneumonien (307 vs. 434 Personen; HR 0,71, 95% KI: 0,64–0,79, p <0,001), schwere Pneumonien (171 vs. 250 Personen; HR 0,69, 95% KI: 0,60–0,79, p <0,001) und COVID-19 assoziiert (86 vs. 118 Personen; HR 0,73, 95% KI: 0,60–0,89, p = 0,002).

Die Ergebnisse dieser retrospektiven Analyse erlauben keine kausalen Schlüsse, deuten jedoch an, dass Finerenon durch seine antiinflammatorische Wirkung das Risiko für Pneumonien und COVID-19 senken könnte. Weitere prospektive Studien sind nötig.

Fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung: RAAS-Inhibitoren absetzen?

Studientelegramm 242-2022-2/3 - Bei Personen mit milder bis moderater chronischer Nierenerkrankung führt eine Therapie mit RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-Blocker) u.a. zu einem längeren Erhalt der Nierenfunktion. Unklar ist hingegen bisher, ob ein Absetzen dieser Medikamente bei Personen mit fortgeschrittener CKD durch eine konsekutive Vasokonstriktion des Vas efferens und eine Erhöhung des intraglomerulären Drucks zu einer temporären Verbesserung der Nierenfunktion führen könnte.

In der STOP-ACEi-Studie wurden nun 411 Personen mit fortgeschrittener CKD (eGFR ≤30 mL/min/1,73 m2) unter Therapie mit RAAS-Inhibitoren unverblindet entweder für das Absetzen oder die Fortsetzung dieser medikamentösen Therapie randomisiert. Die eGFR 3 Jahre nach Beendigung der Therapie unterschied sich nicht signifikant von der bei fortgesetzter Gabe von RAAS-Inhibitoren (primärer Endpunkt; -0,7 mL/min/1,73 m2, 95% KI: -2,5–1, p=0,42). Auch hinsichtlich sekundärer Endpunkte (u.a. Beginn einer Dialysetherapie, kardiovaskuläre Ereignisse, Todesfälle) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

Im Gegensatz zu den Ergebnissen kleinerer Beobachtungsstudien (bspw. Ahmed et al.) [28] führte in STOP-ACEi das Absetzen von RAAS-Inhibitoren bei Personen mit fortgeschrittener CKD nicht zu einem Anstieg der eGFR.

IRONMAN: Intravenöse Eisengabe bei Herzinsuffizienz

Studientelegramm 242-2022-3/3 - Eisenmangel ist bei Personen mit chronischer Herzinsuffizienz eine häufige Komorbidität. Er ist unabhängig von der Hämoglobinkonzentration oder der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit ausgeprägteren Symptomen, einer schlechteren körperlichen Leistungsfähigkeit, einer höheren Mortalität und einem erhöhten Risiko für Krankenhausaufnahmen assoziiert. Wie bereits vor einigen Wochen angekündigt (siehe: Studientelegramm 237-2022-3/3), wurden im Rahmen der Jahrestagung der American Heart Association (AHA) die Ergebnisse der IRONMAN-Studie zur parenteralen Eisengabe bei Herzinsuffizienz vorgestellt:

Dabei wurden 1.137 Personen mit systolischer Herzinsuffizienz (LVEF ≤45%) und Eisenmangel (Transferrinsättigung <20% oder Ferritin <100 μg/L) entweder für die zusätzliche intravenöse Gabe von Eisen-Derisomaltose oder eine Standardtherapie randomisiert. Das mediane Follow-up betrug 2,7 Jahre. Der kombinierte primäre Endpunkt (Krankenhausaufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz und Tod aus kardiovaskulärer Ursache) wurde unter Eisen-Derisomaltose numerisch – allerdings nicht statistisch signifikant – seltener erreicht (Rate Ratio 0,82, 95% KI: 0,66–1,02, p = 0,07).

Die Ergebnisse waren mutmaßlich durch die COVID-19-Pandemie beeinflusst. Möglicherweise konnte die Eisengabe während der Lockdown-Zeiträume teilweise nicht fortgesetzt werden und es kam seltener zu Krankenhausaufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz. Um die Auswirkungen der Pandemie auf die Daten zu reduzieren, wurden zusätzlich ausschließlich Teilnehmende analysiert, die bis zum Beginn des ersten Lockdowns randomisiert worden waren (91% der Gesamtkohorte; verkürztes Follow-up über 6 Monate). Hier war das Ergebnis statistisch signifikant (Rate Ratio 0,76, 95% KI: 0,58–1,00, p = 0,047). Relevante Sicherheitsbedenken ergaben sich nicht.

Wie bereits zuvor in der AFFIRM-AHF-Studie (siehe auch: Studientelegramm 153-2021-2/3) ergab sich somit ein deutlicher numerischer Benefit, der allerdings erst signifikant wird, wenn die Auswirkungen der COVID-19-Pandemie herausgerechnet werden. Aktuell noch laufende Studien (FAIR-HF2 [30] und HEART-FID [31]) könnten weitere Klarheit zum prognostischen Benefit einer intravenösen Eisengabe bei Herzinsuffizienz schaffen.

IRONMAN wurde finanziell von der Firma Pharmacosmos unterstützt.

Eine Diskussion der wichtigsten Studien der Jahreskongresse der American Heart Association (AHA) und American Society of Nephrology (ASN) findet sich jetzt auch bei MARKUS@HOMe. [32]

  • AMBOSS-Inhalte: Parenterale Eisensubstitution | Eisen (ifap-Arzneimitteldatenbank) | Sportverletzungen
  • Titel der Studie: Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial [33]
  • Autorenschaft: Kalra et al.
  • Journal: The Lancet

Die stille Epidemie bekämpfen: Diagnostic Stewardship

Studientelegramm 241-2022-1/3 - Antimikrobielle Resistenzen nehmen weltweit zu. Ein systematischer Ansatz, die Resistenzbildung zu reduzieren, ist das sog. Antibiotic Stewardship (ABS). Hierunter wird der rationale Einsatz von Antibiotika durch eine adäquate Wahl, Dosierung sowie Form der Antibiotikagabe und die Anpassung der Therapiedauer verstanden. Ziel der heute fast weltweit eingesetzten Programme ist die optimale Behandlung der Patienten und Patientinnen sowie die Verhinderung weiterer Resistenzbildung.

Ein weiterer, bislang weniger bekannter Ansatz ist das sog. Diagnostic Stewardship. Hierunter wird die Anforderung der richtigen diagnostischen Tests zum richtigen Zeitpunkt für den individuellen Patientenfall verstanden. Das Netzwerk Junge Infektionsmedizin (jUNITE) hat in diesem Zusammenhang eine anonyme Umfrage [34] zum "Diagnostic Stewardship" erstellt. Diese hat zum Ziel, auf die Problematik hinzuweisen, sie zu analysieren und die Erregerdiagnostik in der Anforderung und Bearbeitung zu verbessern.

  • AMBOSS-Inhalte: AMBOSS-Blog: Antibiotikaresistenzen im Visier: Wirkstoffe der Zukunft | Antiobiotika-Mosaik | AMBOSS Auditor - Antibiotikaseminar
  • Titel der Umfrage: Diagnostic Stewardship gegen AMR [34]
  • Autorenschaft: Netzwerk Junge Infektionsmedizin

Akute Herzinsuffizienz: Volumenentzug mit SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 241-2022-2/3 - Bei akuter Herzinsuffizienz ist zur Behandlung einer kardialen Stauung und Flüssigkeitsretention meist ein effektiver Volumenentzug notwendig. I.d.R. werden Schleifendiuretika eingesetzt, deren Wirkung jedoch infolge einer chronischen Nierenerkrankung und/oder einer Diuretikaresistenz herabgesetzt sein kann. Häufig wird dann eine sequenzielle Nephronblockade durchgeführt, bei der ein Schleifen- und ein Thiaziddiuretikum kombiniert verabreicht werden. Die ADVOR-Studie hatte kürzlich auf die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit dem Carboanhydrasehemmer Acetazolamid für diese Indikation hingewiesen (siehe: Studientelegramm 233-2022-3/3). Wir berichteten zudem bereits über die Ergebnisse einer kleineren Studie, die zeigte, dass auch der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin zur Verbesserung des Volumenentzugs bei Personen mit akuter Herzinsuffizienz beitragen kann (siehe: Studientelegramm 229-2022-1/3).

Zu diesem Thema wurden nun auch Analyse weiterer Daten aus der größer angelegten EMPULSE-Studie veröffentlicht: 530 Personen mit akuter Herzinsuffizienz erhielten zusätzlich zur Standardtherapie täglich 10 mg Empagliflozin oder ein Placebo und wurden hinsichtlich verschiedener Surrogatmarker für eine Rekompensation miteinander verglichen (Gewichtsverlust, NT-proBNP-Reduktion, Hämatokrit-Anstieg, Unterschied in einem Symptom-Score nach 15, 30 und 90 Tagen). Die Einnahme von Empagliflozin führte dabei zu einer signifikanten Verbesserung aller untersuchten Parameter. Ein ausgeprägterer Gewichtsverlust war zudem mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für einen klinischen Benefit assoziiert (Win Ratio 1,75, 95% KI: 1,37–2,23, p<0,0001).

Die Gabe von Empagliflozin bei akuter Herzinsuffizienz hat demnach sowohl einen klinischen als auch einen prognostischen Benefit. Eine Aufnahme von Empagliflozin in die Empfehlungen zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz scheint daher möglich.

Die Studie wurde von Boehringer Ingelheim und Eli Lilly sowie der Diabetes Alliance finanziert.

Sacubitril/Valsartan bei HFrEF und Dialyse

Studientelegramm 241-2022-3/3 - Bei Personen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion (HFrEF) führt der Angiotensinrezeptor-/Neprilysin-Inhibitor Sacubitril/Valsartan (Entresto®) zu einer signifikanten Prognoseverbesserung (siehe: Studientelegramm 54-2018-1/3). Obwohl ein hoher Anteil der Betroffenen auch eine chronische Nierenerkrankung (CKD) aufweist, wurde diese Personengruppe bislang von den Phase-III-Studien ausgeschlossen.

In einer Fall-Kontroll-Studie wurde nun bei 805 Personen unter Dialysetherapie eine Echokardiografie durchgeführt. Bei 61 Personen zeigte sich eine HFrEF, sodass anschließend je nach individuellem Wunsch und Gespräch mit dem zuständigen ärztlichen Personal entweder eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan (n = 30) oder eine konventionelle Therapie (n = 31) durchgeführt wurde. Nach einem Jahr kam es unter Sacubitril/Valsartan zu einer echokardiografischen Verbesserung u.a. der linksventrikulären Ejektionsfraktion (von 31,3% auf 45,1%; p <0,0001). In der Gruppe mit konventioneller Therapie zeigte sich keine signifikante Änderung der Ejektionsfraktion oder weiterer Parameter. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen (u.a. Hyperkaliämie, Hypotonie) unterschied sich zwischen den Gruppen nicht.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sacubitril/Valsartan auch bei HFrEF und CKD eine geeignete Therapieoption sein könnte. Bemerkenswert ist in dieser Studie, dass trotz schwerer Erkrankung mit notwendiger Dialysetherapie keine einzige Person verstarb. Prospektive Studien mit klinischen Endpunkten stehen bislang aus.

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  • Titel der Studie: Sacubitril/Valsartan in Patients With Heart Failure and Concomitant End-Stage Kidney Disease [36]
  • Autorenschaft: Niu et al.
  • Journal: Journal of the American Heart Association

Neue KDIGO-Leitlinie zur diabetischen Nephropathie

Studientelegramm 240-2022-1/3 - Überraschend früh hat die KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) bereits jetzt eine Überarbeitung ihrer Praxisleitlinie zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei Diabetes mellitus veröffentlicht, nachdem diese zuletzt 2020 aktualisiert worden war. Hintergrund ist v.a. die Evidenz zur Nephroprotektion von SGLT2-Inhibitoren (siehe auch: Studientelegramm 211-2022-2/3) sowie die Einführung des nicht-steroidalen Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten Finerenon (siehe auch: Studientelegramm 213-2022-3/3).

Die wesentlichen Punkte werden in einer Top-10-Liste [37] zusammengefasst. Wichtige Empfehlungen zur medikamentösen Therapie sind u.a.:

Bemerkenswert ist, dass eine Albuminurie keine Bedeutung bei der Indikationsstellung zur SGLT-2-Inhibition hat, obwohl bisherige Studien zur Gabe von SGLT2-Inhibitoren bei CKD (CREDENCE [22] und DAPA-CKD [23]) nur Personen mit Albuminurie untersuchten. Die Ergebnisse der EMPA-Kidney-Studie [38], die auch Personen ohne relevante Albuminurie untersucht, werden am 2.11.2022 im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Nephrology (ASN) präsentiert.

Cholesterinsenkung bei älteren Menschen

Studientelegramm 240-2022-2/3 - Die medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins (Low Density Lipoprotein) hat in der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen (insb. koronare Herzkrankheit und ischämischer Schlaganfall) einen hohen Stellenwert, für den es bei jüngeren Menschen viel Evidenz gibt. Der Nutzen einer Anwendung bei älteren Personen wird hingegen auch zwischen den verschiedenen medizinischen Fachrichtungen kontrovers diskutiert, da es für diese Bevölkerungsgruppe deutlich weniger Evidenz gibt und Multimorbidität sowie Polypharmazie das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen können.

Umso bemerkenswerter ist es, dass sich die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie sowie die Deutsche Gesellschaft für Gerontologie und Geriatrie nun auf ein Konsensuspapier zur Cholesterinsenkung bei älteren Menschen (≥70 Jahre) einigen konnten. Die zentrale Botschaft lautet, dass es keinen Grund gibt, Menschen eine Statingabe ausschließlich aufgrund ihres Alters vorzuenthalten. Risiko und Nutzen der Therapie sollten jedoch individuell sorgfältig abgewogen werden.

Groß angelegte Studien untersuchen aktuell den Nutzen einer Atorvastatin-Therapie bei Personen >70 Jahren (STAREE [40], PREVENTABLE [41]). Ihre Ergebnisse könnten möglicherweise weitere Evidenz liefern und die Empfehlungen des Konsensuspapiers stützen.

Apixaban-Dosierung bei dialysepflichtiger CKD

Studientelegramm 240-2022-3/3 - Bereits mehrfach berichteten wir über die Herausforderungen der Wirkstoffwahl bei Personen mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Indikation zur therapeutischen Antikoagulation (siehe auch: Studientelegramm 223-2022-3/3). Betroffene haben sowohl ein hohes Risiko für ischämische Schlaganfälle als auch ein unter Antikoagulation deutlich erhöhtes Blutungsrisiko. Die VALKYRIE-Studie deutete zwar einen Sicherheitsvorteil von Rivaroxaban gegenüber Warfarin an, allerdings bestand auch unter Rivaroxaban noch ein hohes Blutungsrisiko (siehe auch: Studientelegramm 111-2020-2/3).

Nun wurde eine große retrospektive US-amerikanische Kohortenstudie publiziert, die 17.156 Personen mit dialysepflichtiger CKD und (nicht-valvulärem) Vorhofflimmern untersuchte, um die Gabe von Apixaban in reduzierter oder Standarddosierung (2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich) mit einer Warfarin-Therapie zu vergleichen. Dabei ergab sich kein Unterschied hinsichtlich des Risikos für ischämischen Schlaganfall oder systemische Embolie. Die Apixaban-Therapie war jedoch sowohl in reduzierter (HR 0,68; 95% KI: 0,55–0,84) als auch in Standarddosierung (HR 0,67; 95% KI: 0,55–0,81) mit einem geringeren Risiko für relevante Blutungskomplikationen assoziiert als die Gabe von Warfarin. Die reduzierte Apixaban-Dosis war im Vergleich zur Standarddosierung nicht mit einem geringeren Blutungsrisiko verbunden (HR 1,02; 95% KI: 0,78–1,34). In der Intention-to-Treat-Analyse war Apixaban in Standarddosierung mit einem vergleichsweise niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert als Warfarin (HR 0,85; 95% KI: 0,78–0,92), während zwischen der reduzierten Apixaban-Dosierung und Warfarin kein signifikanter Unterschied bestand (HR 0,97; 95% KI: 0,89–1,05).

In Europa wird bei dialysepflichtiger CKD i.d.R. die reduzierte Apixaban-Dosierung verabreicht – die Gabe der Standarddosierung ist unüblich. Unter Berücksichtigung der Limitationen retrospektiver Analysen könnten diese Ergebnisse jedoch Vorteile für eine Apixaban-Therapie in Standarddosierung bei Personen mit dialysepflichtiger CKD und (nicht-valvulärem) Vorhofflimmern andeuten, die es in weiteren randomisiert-kontrollierten Studien zu untersuchen gilt. Auch die Ergebnisse dieser retrospektiven Studie lassen darauf schließen, dass die Gabe von Apixaban bei Personen ohne mechanischen Herzklappenersatz vorteilhafter sein könnte als eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten.

SPRINT oder Marathon? Kein Legacy-Effekt nach intensiver Blutdrucksenkung

Studientelegramm 239-2022-1/3 - Wir berichteten bereits mehrfach über die Ergebnisse sowie weitere Subanalysen der SPRINT-Studie [44]. Diese zeigte, dass bei medikamentöser Behandlung von Personen mit arterieller Hypertonie und erhöhtem kardiovaskulären Risiko eine Blutdrucksenkung auf systolische Werte <120 mmHg einer Einstellung auf Werte <140 mmHg prognostisch überlegen ist (siehe auch: Studientelegramm 172-2021-2/3). Offen war bisher die Frage, ob diese intensive Blutdrucksenkung langfristig zu einem sog. Legacy-Effekt [45] führt. Dieser wurde bspw. bei der intensivierten Insulintherapie sowie der medikamentösen Senkung des LDL-Cholesterins beobachtet und beschreibt das Phänomen, dass sich eine intensive Therapie – bspw. im Rahmen einer Interventionsstudie – auch noch lange nach deren Beendigung positiv auswirkt.

Eine Antwort auf diese Frage liefern nun die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse einer Sekundäranalyse zu SPRINT anhand von Daten aus dem US National Death Index: Während sich über die mediane Behandlungsdauer von 3,3 Jahren ein relevanter prognostischer Benefit der intensiven Blutdrucksenkung nachweisen ließ, zeigten sich nach einem verlängerten Follow-up über im Median 8,8 Jahre (mit der Möglichkeit zur selbstständigen Therapiewahl) keine positiven Auswirkungen mehr auf die kardiovaskuläre Sterblichkeit (HR 1,02; 95% KI: 0,84–1,24) oder die Gesamtmortalität (HR 1,08; 95% KI: 0,94–1,23). Zudem bestand 10 Jahre nach der Randomisierung bei mittleren systolischen Blutdruckwerten von ca. 140 mmHg zwischen Interventions- und Kontrollgruppe fast keine Differenz mehr (-0,21 mmHg; 95% KI: -3,6–3,2).

Ein Legacy-Effekt ließ sich somit nicht nachweisen: Der Benefit einer intensiven Blutdrucksenkung nahm nach Beendigung der Studienintervention schnell wieder ab. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zur Prognoseverbesserung bei arterieller Hypertonie und erhöhtem kardiovaskulären Risiko eine konsequente Beibehaltung niedriger Blutdruckzielwerte notwendig sein könnte.

DOAK bei VTE: Apixaban oder Rivaroxaban?

Studientelegramm 239-2022-2/3 - Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) ersetzen zunehmend Vitamin-K-Antagonisten in der Therapie oder Rezidivprophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE). Einige Kohortenstudien (bspw. Aryal et al.) [47] suggerierten hinsichtlich Effektivität (Verhinderung von Rezidiv-VTE) und/oder Sicherheit (Blutungen) bereits einen Benefit von Apixaban gegenüber Rivaroxaban.

In einer sehr großen retrospektiven Kohortenstudie (>37.000 Personen) wurden anhand von US-amerikanischen Krankenversicherungsdaten erneut Effektivität (rekurrente VTE) und Sicherheit (gastrointestinale und intrakranielle Blutungen) dieser beiden DOAK bei VTE verglichen. Je 18.618 Personen mit neu begonnener Apixaban- bzw. Rivaroxaban-Therapie wurden im Median 102 bzw. 105 Tage nachbeobachtet. Nach Propensity-Score-Matching war die Apixaban-Einnahme mit einem geringeren Risiko für Rezidiv-VTE (HR 0,77; 95% KI: 0,69–0,87) und Blutungen (HR 0,60; 95% KI: 0,53–0,69) assoziiert.

Eine randomisierte Studie (COBRRA) [48] zum Vergleich von Apixaban und Rivaroxaban in dieser Indikation läuft derzeit.

Ausblick: ASN-Kidney Week 2022

Studientelegramm 239-2022-3/3 - In den vergangenen Wochen berichteten wir mehrfach über kürzlich publizierte oder kurzfristig erwartete wissenschaftliche Highlights im Rahmen der Jahrestagungen der großen kardiologischen Fachgesellschaften (siehe auch: Studientelegramm 238-2022-2/3). Mit der Jahrestagung der American Society of Nephrology (ASN) in Orlando findet in der ersten Novemberwoche nun auch die wissenschaftlich wohl bedeutsamste nephrologische Veranstaltung des Kalenderjahres statt.

Eines der Highlights soll die Präsentation der Ergebnisse der EMPA-Kidney-Studie [38] werden, die bei Personen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) die Effekte von Empagliflozin auf die Progression der CKD und auf kardiovaskuläre Endpunkte untersuchte (siehe auch: Studientelegramm 182-2021-2/3). Das positive Gesamtergebnis der Studie wurde zwar bereits vorab kommuniziert, in EMPA-Kidney wurden allerdings auch Personen mit niedriger eGFR (≥20 mL/min/1,73 m2) oder ohne relevante Albuminurie eingeschlossen. Dieses Kollektiv wurde in den großen Studien zur Gabe von SGLT2-Inhibitoren bei CKD wie CREDENCE [22] und DAPA-CKD [23] bisher nicht untersucht, sodass insb. die Ergebnisse dieser Subgruppen mit Spannung erwartet werden.

Fokus SARS-CoV-2: Therapieupdate COVID-19

Studientelegramm 238-2022-1/3 - Innerhalb der letzten Monate konnte viel Evidenz für die Verwendung medikamentöser Therapien bei COVID-19 gesammelt werden. Infolge der raschen Entwicklung ist es herausfordernd, den Überblick über die Behandlungsoptionen zu behalten.

Das British Medical Journal (BMJ) bietet daher grafisch übersichtlich aufgearbeitet die “Living WHO Guidelines[51] an, die zuletzt erneut aktualisiert wurden:

Bei nicht-schwerem COVID-19 aber Zugehörigkeit zu einer Hochrisikogruppe werden antivirale Medikamente – insb. Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) – empfohlen. Auch nach der deutschen S3-Leitlinie [52] zur stationären Therapie von Personen mit COVID-19 kann die virostatische Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir oder Remdesivir insb. für Personen mit eingeschränktem Impfschutz und/oder einem Alter >65 Jahre innerhalb der ersten 5 bzw. 7 Erkrankungstage eingesetzt werden. Bei schwerer bzw. kritischer Erkrankung steht eine Therapie mit Dexamethason sowie dem Interleukin-6-Inhibitor Tocilizumab (RoActemra®) oder dem JAK-Inhibitor Baricitinib (Olumiant®) im Fokus.

In der dieswöchigen MARKUS@HOMe-Ausgabe [53] geht es um einen noch früheren Behandlungsansatz: Anhand zweier aktueller Studien wird die supplementäre Gabe von Vitamin D zur Prävention von COVID-19 diskutiert.

AHA-Kongress: Thiazide im Zweikampf

Studientelegramm 238-2022-2/3 - In der letzten Ausgabe hatten wir mit der IRONMAN-Studie auf ein wissenschaftliches Highlight der anstehenden Jahrestagung der American Heart Association (AHA) hingewiesen (siehe: Studientelegramm 237-2022-3/3). Mit Spannung erwartet werden darüber hinaus die Ergebnisse der DCP-Studie (Diuretic Comparison Project) [54], die weitreichende Implikationen für die Therapie der arteriellen Hypertonie haben könnten.

Hydrochlorothiazid (HCT) und Chlortalidon sind Thiaziddiuretika, die bereits seit mehr als 50 Jahren zugelassen sind und aktuell zur Erstlinientherapie der arteriellen Hypertonie zählen. HCT ist aus verschiedenen Gründen in den letzten Jahren in die Kritik geraten, insb. jedoch aufgrund eines unter Therapie erhöhten Risikos für nicht-melanozytären Hautkrebs (siehe auch: Studientelegramm 50-2018-1/3 und MARKUS@HOMe [55]). Dennoch wird weiterhin deutlich mehr HCT verordnet als Chlortalidon.

In die DCP-Studie wurden 13.523 Teilnehmende >65 Jahre eingeschlossen, um zu untersuchen, ob sich bei arterieller Hypertonie das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (bspw. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) mit Chlortalidon effektiver senken lässt als mit HCT. Bei Evidenz hierfür ist möglicherweise mit einer stärkeren Empfehlung bei arterieller Hypertonie zu rechnen.

Patiromer – Ende des Diamantenfiebers

Studientelegramm 238-2022-3/3 - Wir diskutierten im Studientelegramm bereits die DIAMOND-Studie, die ursprünglich den prognostischen Benefit einer kaliumsenkenden Therapie mit Patiromer (Veltassa®) bei Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) beleuchten sollte (siehe auch Studientelegramm 214-2022-2/3). Hintergrund der Studie war die Frage, ob die Einnahme des Kaliumbinders Patiromer bei herzinsuffizienten Menschen einen intensiveren Einsatz von RAAS-Inhibitoren (insb. von höherdosiertem Spironolacton oder Eplerenon) ermöglicht, deren Einnahme mit einem erhöhten Risiko für Hyperkaliämien einhergeht und die daher häufig reduziert oder abgesetzt werden. Aufgrund von Rekrutierungsproblemen wurde letztlich als neuer primärer Endpunkt lediglich der Unterschied im Serumkalium untersucht, der – wenig überraschend – eine moderate Kaliumsenkung zeigte.

Ein lesenswertes Editorial im European Heart Journal zeigt erneut kritisch die Limitationen der DIAMOND-Studie sowie die Schlussfolgerungen für eine optimale Herzinsuffizienztherapie auf.

Vor dem Hintergrund der RALES- [57] und EMPHASIS-HF-Studien [58], die den Einsatz von Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten (MRA; Spironolacton bzw. Eplerenon) bei HFrEF etablierten, wird insb. infrage gestellt, ob die bei DIAMOND deutlich höheren Zieldosierungen überhaupt notwendig sind, um einen prognostischen Benefit bei HFrEF zu erreichen.

Der Autor arbeitet heraus, dass laut der DIAMOND-Studie mehr als 400 Personen mit HFrEF und Hyperkaliämie unter MRA für 6 Monate mit Patiromer behandelt werden müssen, damit 11 Personen weniger die Behandlung mit MRA abbrechen. RALES und EMPHASIS-HF zeigten, dass ca. 11 Personen über 3 Jahre mit MRA therapiert werden müssen, um ein schweres Herzinsuffizienz-Ereignis zu verhindern. Die Kosteneffektivität einer Gabe des teuren Kaliumbinders Patiromer erscheint daher fraglich. Zudem wird aufgezeigt, dass ca. 80% der Teilnehmenden auch ohne Patiromer-Einnahme am Ende der DIAMOND-Studie klinisch effektive MRA-Dosierungen erhielten, ohne dass erneut Hyperkaliämien auftraten.

Mit der zunehmenden Etablierung neuer Medikamentenklassen wie SGLT2-Inhibitoren oder Angiotensin-Rezeptor-/Neprilysin-Inhibitoren, die das Risiko für Hyperkaliämien verringern, ist außerdem damit zu rechnen, dass diese Problematik zukünftig eine weniger große Rolle in der Herzinsuffizienz-Therapie spielen wird.

Zukunftsmusik: Mikroorganismen in der Onkologie – Freund oder Feind?

Studientelegramm 237-2022-1/3 - Ungefähr 30 Billionen Mikroorganismen leben in und auf dem menschlichen Körper. Viele befinden sich im Gastrointestinaltrakt und erfüllen nicht nur wichtige Aufgaben bei der Nahrungszersetzung, sondern sind auch essenziell für die Entwicklung und Funktion unseres Immunsystems und kognitiver Leistungen. Zudem ist bekannt, dass bestimmte Mikroorganismen auch kanzerogen wirken können. Klassische Beispiele sind die Beteiligung von H. pylori in der Pathogenese des Magenkarzinoms, das Hepatitis-B-Virus in der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms oder Schistosoma haematobium beim Blasenkarzinom.

Das Mikrobiom hat außerdem einen relevanten Einfluss auf das Ansprechen einer Tumortherapie: So ist bspw. die Gabe von Breitspektrumantibiotika kurz vor einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) mit einem kürzeren progressionsfreien bzw. Langzeitüberleben assoziiert. Proof-of-Concept-Studien in den letzten Jahren konnten zeigen, dass ein fäkaler Mikrobiomtransfer, bei dem Stuhl von Personen mit gutem Ansprechen auf ICI bei metastasiertem Melanom auf Personen mit Resistenz gegenüber ICI übertragen wird, zu einem besseren Therapieansprechen geführt hat. Auch der Einfluss des Mikrobioms im Tumor selbst wird aktiv untersucht. So scheinen einige Bakterien die körpereigene Antitumorreaktion als Adjuvanzien zu fördern. Diese Erkenntnisse führten bereits zu ersten klinischen Studien mit modifizierten Bakterien, z.B. als Adjuvans in der Therapie des HPV-assoziierten Analkarzinoms.

Die komplexe Interaktion von Mikroorganismen und körpereigenen Zellen sowie die Folgen für Tumorentstehung, Progression und Therapieansprechen wurde nun in einem lesenswerten Review in Nature Medicine veröffentlicht. Es besteht die Hoffnung, dass zukünftig die individuelle Analyse des Mikrobioms und die gezielte Beeinflussung der Mikroorganismen als weitere Therapiesäule Einzug in die Onkologie halten könnten.

Fokus SARS-CoV-2: Myo- und Perikarditis nach COVID-19-Impfungen

Studientelegramm 237-2022-2/3 - Als seltene Nebenwirkung von insb. mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffen wurden weltweit Fälle von Myokarditiden und Perikarditiden gemeldet. Diese treten nach großen epidemiologischen Studien gehäuft bei jungen Männern nach der 2. Impfdosis auf (siehe auch: Studientelegramm 205-2022-2/3). Daten zur Häufigkeit dieser Nebenwirkung im Rahmen der Boosterimpfung gab es bislang deutlich weniger.

Anhand von Daten aus dem US-amerikanischen Vaccine Safety Datalink wurde nun die Inzidenz der Myo- und Perikarditis in den ersten 7 Tagen nach einer Impfung mit mRNA-Impfstoffen in Abhängigkeit von Alter (5–39 Jahre), Geschlecht, Impfstoff (BioNTech/Pfizer oder Moderna) und Impfdosis (1. Impfdosis, 2. Impfdosis oder 1. Booster-Impfung) beurteilt. Zu einer Myokarditis/Perikarditis kam es bei der 1. Impfung nach 1 von etwa 200.000 Impfdosen, bei der 2. Impfung nach 1 von etwa 30.000 Impfdosen und bei der 1. Boosterimpfung nach 1 von etwa 50.000 Impfdosen. Die Inzidenzen unterschieden sich je nach Alter und Geschlecht, wobei eine deutlich höhere Fallzahl bei männlichen Jugendlichen (12–17 Jahre) nach der 2. Impfdosis und nach der 1. Boosterimpfung auftrat.

Die ermittelten Inzidenzen sind jedoch nicht direkt mit den Raten vor der Pandemie vergleichbar, da diese Krankheitsbilder präpandemisch nicht aktiv überwacht wurden und somit ggf. unterdiagnostiziert waren. Zudem wurden nur Personen eingeschlossen, die stationär oder in der Notaufnahme behandelt wurden.

Bisherige Analysen und die fortlaufende Sicherheitsüberwachung des Paul-Ehrlich-Instituts ergeben, dass der Nutzen von COVID-19-mRNA-Impfstoffen die Risiken überwiegt. Eine aktuelle Diskussion zu den Themen COVID-19 und SARS-CoV-2-Impfung bei Kindern mit Gästen von der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) ist bei MARKUS@HOMe [61] zu finden.

IRONMAN: Ausblick auf den AHA-Kongress

Studientelegramm 237-2022-3/3 - Am ersten Novemberwochenende findet mit der Jahrestagung der American Heart Association (AHA) in Chicago der letzte große kardiologische Kongress des Kalenderjahres statt. Wie gewohnt möchten wir hier einen Ausblick auf spannende Studien geben, deren Ergebnisse im Rahmen der Veranstaltung vorgestellt werden sollen. Als wissenschaftliches Highlight der Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) galt für viele die DELIVER-Studie (siehe auch: Studientelegramm 234-2022-3/3), bei der AHA-Jahrestagung könnte nun die IRONMAN-Studie [63] für die größte Aufmerksamkeit sorgen.

In dieser bisher größten Phase-IV-Studie zum Thema intravenöse Eisengabe bei Herzinsuffizienz wurden ca. 1.160 Personen mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) hinsichtlich prognostischer Benefits untersucht. Wir hatten bereits über die AFFIRM-AHF-Studie berichtet, die prognostische Vorteile bei Personen mit akuter Herzinsuffizienz angedeutet, das Signifikanzniveau allerdings (mutmaßlich beeinflusst durch die Auswirkungen der COVID-19-Pandemie) knapp nicht erreicht hatte (siehe auch: Studientelegramm 153-2021-2/3). Pro und Kontra einer intravenösen Eisengabe wurden zudem kürzlich bei MARKUS@HOMe [61] diskutiert.

AMBOSS-Inhalte: Eisenstoffwechsel | Parenterale Eisensubstitution | Studientelegramme zur Herzinsuffizienz

Link zum wissenschaftlichen Kongressprogramm der AHA: Late-Breaking & Featured Science – Scientific Sessions 2022 [56]

Aktualisierte CKD-EPI-Formel: Einführung in “Old Europe”?

Studientelegramm 236-2022-1/3 - Kürzlich berichteten wir über die Aktualisierung der CKD-EPI-Krea-Formel in den USA und die möglichen Implikationen einer Verwendung dieser neuen Version auch in Europa (siehe: Studientelegramm 232-2022-2/3). Diese verzichtet im Vergleich zur alten Version auf die Berücksichtigung des Parameters “race” und wird mittlerweile in den USA als Standardverfahren zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) empfohlen.

Im Editorial der aktuellen Ausgabe von Nephrology Dialysis Transplantation (NDT), dem Publikationsorgan der European Renal Association (ERA), wird nun anhand aktueller Studienergebnisse diskutiert, ob diese neue Version auch in Europa eingeführt werden sollte: Angeführt wird, dass Formeln zur Abschätzung der Nierenfunktion weltweit möglichst einheitlich verwendet werden sollten, um bspw. Verzerrungen der Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung (CKD) sowie Unterschiede bei Ein- und Ausschlusskriterien klinischer Studien zwischen den USA und Europa zu vermeiden. Die neue Version der Formel sei der alten jedoch insg. unterlegen und würde die GFR großer Teile der Bevölkerung überschätzen. Ihre Verwendung würde die Prävalenz der CKD in Europa schlagartig reduzieren und hätte zahlreiche unerwünschte diagnostische und therapeutische Implikationen. Da in nahezu allen europäischen Ländern die alte Version der Formel zudem bereits ohne Berücksichtigung des Parameters “race” genutzt werde, würde eine Umstellung auf die aktualisierte Formel keine ethische Verbesserung bedeuten.

Zusammenfassend sehen die Autorinnen und Autoren insb. aufgrund der geringeren Genauigkeit der neuen Formel aktuell keine ausreichende Evidenz, um die Empfehlungen der amerikanischen Fachgesellschaften in Europa umzusetzen. Sie regen stattdessen an, neue Entwicklungen zur Verbesserung der GFR-Schätzung abzuwarten – bspw. die Berücksichtigung individueller körperlicher Merkmale oder lokaler Querschnittsdaten sowie die Weiterentwicklung bestehender (insb. Cystatin C) und Etablierung neuer analytischer Marker.

Empfehlungen zur Durchführung einer Nierenbiopsie

Studientelegramm 236-2022-2/3 - Die Nierenbiopsie ist ein zentraler Bestandteil der Diagnostik von Nierenerkrankungen und wird in nephrologischen Abteilungen regelmäßig durchgeführt. In der praktischen Durchführung gibt es allerdings erhebliche Unterschiede. Insb. die optimale Technik und die Unterbrechung oder Fortführung einer Thrombozytenaggregationshemmung werden bisweilen kontrovers diskutiert, zumal hier sehr wenig Evidenz aus prospektiven Studien vorliegt.

Eine Arbeitsgruppe der Société Francophone de Néphrologie Dialyse et Transplantation (SFNDT) hat daher nun eine Zusammenfassung von Empfehlungen zur Durchführung einer Nierenbiopsie veröffentlicht. Kernpunkte sind u.a. eine Benennung von Indikationen und Kontraindikationen, eine Auflistung vorbereitend notwendiger Untersuchungen sowie präzise Empfehlungen zum Management von Personen, die Thrombozytenaggregationshemmer erhalten.

Die Empfehlungen sollen auf der Jahrestagung der SFNDT in Rennes (4.–7. Oktober) detailliert vorgestellt werden und sind aktuell in französischer Sprache verfügbar – eine englische Übersetzung ist geplant.

Ausblick: Therapie der diabetischen Nephropathie

Studientelegramm 236-2022-3/3 - Wir begleiteten im Studien-Telegramm schrittweise die Entwicklung des neuen nicht-steroidalen Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten (MRA) Finerenon (siehe auch: Studientelegramm 211-2022-1/3). In den Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD zeigte er nephroprotektive und kardioprotektive Effekte bei Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung (CKD). Wichtigste Nebenwirkung ist das für MRA typische Auftreten einer Hyperkaliämie, das nicht substanziell niedriger als bei Spironolacton oder Eplerenon ist.

Ebenso wird im Oktober eine neue Leitlinie der internationalen KDIGO-Gruppe (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) zur Therapie des Diabetes mellitus bei Menschen mit CKD erwartet. Auch wenn die finale Version noch nicht veröffentlicht ist, wird vermutet, dass zukünftig für diese Personen die Triple-Therapie aus ACE-Hemmer (oder AT1-Rezeptorblocker), SGLT2-Inhibitor und Finerenon empfohlen wird. Inwiefern die steroidalen MRA Spironolacton und Eplerenon ähnlich nephroprotektiv wirken, wurde bisher nicht in großen Phase-III-Studien bei CKD untersucht.

“It’s never Lupus”: Dosierung des Hydroxychloroquins

Studientelegramm 235-2022-1/3 - Bei Personen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) sollte eine Hydroxychloroquin-Therapie erfolgen. Das Medikament dient u.a. dazu, die Schubfrequenz zu reduzieren und das Überleben zu verlängern. Es gibt allerdings nur wenige randomisierte Studien zur optimalen Anwendung, wobei diese eine Wirksamkeit für eine Dosis von 6,5 mg/kgKG/d zeigten. Insb. bei langfristiger Einnahme sowie hoher Dosis (>5 mg/kgKG/d) kann es jedoch zu retinalen Schäden, der sog. Chloroquin-Makulopathie, kommen.

Zur Verhinderung dieser seltenen retinalen Nebenwirkungen raten die aktuellen Leitlinien [67] der EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) daher zu einer Dosis von maximal 5 mg/kgKG/d. Bislang ist jedoch unklar, ob eine erniedrigte Hydroxychloroquin-Dosis die gleichen klinischen Effekte hat wie eine höhere Dosierung.

In einer retrospektiven, monozentrischen Studie wurde nun bei Personen mit SLE untersucht, ob das Auftreten von sog. Flares, d.h. entzündlichen Krankheitsschüben, abhängig von der Hydroxychloroquin-Dosis ist. Von 342 zwischen 2016 und 2020 untersuchten Personen, die Hydroxychloroquin einnahmen, entwickelten 49% mind. ein Flare. Es zeigte sich, dass das Risiko für ein Flare bei einer Hydroxychloroquin-Dosis <5 mg/kgKG/d größer war als bei einer Dosis über diesem Schwellenwert (“adjusted OR”: 1,98; 95% KI: 1,03–3,79). Für moderate bis schwere Flares lag das Risiko noch einmal höher (“adjusted OR”: 6,04; 95% KI: 1,71–21,30).

Diese Ergebnisse geben Hinweise darauf, dass eine Hydroxychloroquin-Dosis <5 mg/kgKG/d mit dem häufigeren Auftreten von Flares verbunden sein könnte. Zwar müssen die Grenzen retrospektiver Studien beachtet werden, die aktuellen Leitlinien-Empfehlungen könnten jedoch eine schlechtere Krankheitskontrolle begünstigen.

Ласкаво просим – Empfehlung zur Versorgung von Geflüchteten aus der Ukraine

Studientelegramm 235-2022-2/3 - Seit Monaten werden europaweit Geflüchtete und auch Kriegsverletzte aus der Ukraine behandelt. Neben akuten gesundheitlichen Problemen gibt es in dieser Patientengruppe viele medizinische Herausforderungen, die eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit und Koordination voraussetzen. Eine französische Arbeitsgruppe zu Public Health hat nun eine Practice Guideline mit Empfehlungen zur medizinischen Versorgung von ukrainischen Geflüchteten publiziert.

Im Zentrum der Empfehlungen stehen dabei Infektionen (insb. ein Tuberkuloseausschluss) und psychische Erkrankungen. Die Leitlinie empfiehlt eine rasche ärztliche Erstvorstellung geflüchteter Menschen – idealerweise innerhalb der ersten 4 Monate nach Ankunft – sowie die Durchführung von Schutzimpfungen. Für viele impfpräventable Erkrankungen wie Diphtherie, Masern oder Pertussis liegen die Impfquoten der ukrainischen Bevölkerung bei nur ca. 80%, bei COVID-19 sogar noch deutlich niedriger. Darüber hinaus wird eine Untersuchung auf Tuberkulose, HIV, Hepatitis B und C sowie ein Screening auf posttraumatische Belastungsstörungen und/oder Gewalterfahrungen empfohlen.

Der Migrationsmedizin kommt auch im deutschsprachigen Raum eine steigende Bedeutung zu. Das Universitätsklinikum des Saarlandes bietet daher in zwei Online-Seminaren am 28.09. und 12.10.2022 sowie in einer Präsenzveranstaltung in Homburg/Saar am 15.10.2022 ein umfassendes Informationsangebot zu diesem wichtigen Thema an, wobei auch das Zertifikat “Flüchtlingsmedizin” der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin, Reisemedizin und Globale Gesundheit (DTG) erworben werden kann. Das Programm der Veranstaltung sowie Anmeldeinformationen sind für Interessierte auf der Webseite [69] hinterlegt. Eine Anmeldung ist weiterhin möglich!

Ein EMMY für SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 235-2022-3/3 - Die Substanzklasse der SGLT2-Inhibitoren erfährt einen regelrechten Boom: Nach den positiven Ergebnissen zur Gabe bei Personen mit Herzinsuffizienz (siehe auch: Studientelegramm 234-2022-3/3) und bei akuter Dekompensation (siehe auch: Studientelegramm 197-2021-3/3) wird aktuell auch der Einsatz nach akutem Myokardinfarkt untersucht (siehe: Studientelegramm 219-2022-3/3). Nun wurden mit der EMMY-Studie die ersten Ergebnisse zum Thema veröffentlicht:

Hierbei erhielten 476 Personen mit einem größeren akuten Myokardinfarkt (>10-fach erhöhtes hochsensitives Troponin und CK >800 IU/L) innerhalb von 72 h nach perkutaner Koronarintervention zusätzlich zur Standardtherapie randomisiert entweder 10 mg/d Empagliflozin oder ein Placebo. Das NT-proBNP wurde innerhalb des Beobachtungszeitraums von 26 Wochen mit Empagliflozin im Mittel um 15% stärker reduziert als mit dem Placebo (primärer Endpunkt; 95% KI: -4,4 bis -23,6%, p = 0,026). Auch auf Parameter der transthorakalen Echokardiografie zeigten sich günstige Auswirkungen (sekundärer Endpunkt; systolische und diastolische Funktion, endsystolische und enddiastolische Volumina des linken Ventrikels). Relevante Sicherheitsbedenken ergaben sich nicht, zur Beurteilung klassischer klinischer Endpunkte war die Studie jedoch nicht ausgelegt.

Größere und länger angelegte Outcome-Studien (wie DAPA-MI und EMPACT-MI) sollten daher trotz dieser positiven ersten Ergebnisse zunächst abgewartet werden. Die EMMY-Studie wurde durch Boehringer Ingelheim finanziert.

Screening auf Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen?

Studientelegramm 234-2022-1/3 - Diabetes mellitus Typ 1 ist bei Kindern und Jugendlichen ein häufiges Krankheitsbild und hat in Deutschland eine Prävalenz von ca. 250 pro 100.000 Personen. Deutlich seltener, aber zunehmend häufiger ist auch der Diabetes mellitus Typ 2 mit einer Prävalenz von 10 bis 20 pro 100.000 Personen zwischen 11 und 18 Jahren. Trotz der zunehmenden Häufigkeit und der langfristigen Folgen eines Diabetes mellitus war bislang unklar, ob auch bei Personen <18 Jahren ein Screening durchgeführt werden sollte. Die American Diabetes Association empfiehlt ein Screening alle 3 Jahre nach Beginn der Pubertät bzw. ab einem Alter von 10 Jahren bei bestehendem Übergewicht und einem zusätzlichen Risikofaktor. Auch wenn in Deutschland die Prävalenz von Übergewicht [72] weniger stark ausgeprägt ist als in den USA, sind auch hierzulande ca. 15% der Kinder und Jugendlichen von Übergewicht und ca. 6% von Adipositas betroffen, wobei die Prävalenz bei niedrigem sozioökonomischen Status noch deutlich höher ist (ca. 25%).

Um dieser demografischen Entwicklung zu begegnen, untersuchte die US Preventive Services Task Force (USPSTF) nun, ob es eine Evidenz für das Screening auf Prädiabetes und Diabetes Mellitus Typ 2 bei nicht-schwangeren Personen <18 Jahren gibt. Sie stieß dabei auf sehr wenige Studien, die Nutzen, Aufwand und etwaigen Schaden eines solchen Screenings untersuchten.

Daher schließt die USPSTF mit dem Statement, dass die Evidenz aktuell nicht ausreicht, um eine Empfehlung für oder gegen ein Screening auf Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen auszusprechen und listet auf, welche weiteren Forschungsvorhaben nötig sind, um sich der Fragestellung zu nähern.

Kombination von SGLT2-Inhibitoren und Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten bei CKD

Studientelegramm 234-2022-2/3 - In der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) werden neben den etablierten RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker) mittlerweile auch SGLT2-Inhibitoren sowie nicht-steroidale Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten (MRA) wie Finerenon eingesetzt, nachdem diese beiden Wirkstoffklassen in diversen Studien nephroprotektive Effekte gezeigt hatten (siehe auch: Studientelegramm 211-2022). Steroidale MRA wie Eplerenon können auch zu einer Reduktion des Albumin-Kreatinin-Quotienten beitragen. [74]

In der ROTATE-3-Studie wurden nun in einem Cross-over-Design die Effekte von SGLT2-Inhibitoren bzw. steroidalen MRA jeweils einzeln und in Kombination auf den Surrogatmarker Albumin-Kreatinin-Quotient untersucht – klassische klinische Endpunkte gab es nicht. 46 Personen mit CKD, die bereits die maximal tolerierte Dosis eines ACE-Hemmers oder AT1-Rezeptor-Blockers einnahmen, erhielten zusätzlich über jeweils vier Wochen mit nachfolgender Wash-out-Phase Dapagliflozin (10 mg/d), Eplerenon (50 mg/d) und die Kombination beider Wirksubstanzen. Erwartungsgemäß reduzierten sowohl Dapagliflozin als auch Eplerenon alleine die Albuminurie, unter der Kombinationstherapie war aber ein noch stärkerer Rückgang nachweisbar (-53%; 95% KI: -61,7 bis -42,4%; p<0,001 [vs. Dapagliflozin]; p=0,01 [vs. Eplerenon]). Zudem trat bei kombinierter Gabe der Wirkstoffe im Vergleich zu Eplerenon alleine ein geringerer Kaliumanstieg auf.

Dies suggeriert, dass die Kombination von SGLT2-Inhibitoren und MRA besonders nephroprotektiv sein und gegenüber einer Monotherapie mit MRA sogar ein günstigeres Risikoprofil aufweisen könnte. Wünschenswert wäre nun eine größere und länger angelegte Endpunktstudie zu dieser Wirkstoffkombination, die aber unseres Wissens nach aktuell nicht geplant ist.

DELIVERed – Dapagliflozin bei Herzinsuffizienz mit erhaltener oder leicht reduzierter Ejektionsfraktion

Studientelegramm 234-2022-3/3 - Wir berichteten bereits über die geplante Vorstellung der DELIVER-Studie, die den prognostischen Benefit von SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF = Heart Failure with preserved Ejection Fraction) nach Empagliflozin (Jardiance®) auch für Dapagliflozin (Forxiga®) bestätigen sollte (siehe: Studientelegramm 225-2022-1/3). Die Studienergebnisse wurden nun auf der Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) präsentiert:

6.236 Personen mit Herzinsuffizienz und erhaltener oder leicht reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF >40%) erhielten ergänzend zur Standardtherapie randomisiert entweder 10 mg Dapagliflozin täglich oder ein Placebo. Der kombinierte primäre Endpunkt (dringliche Vorstellung oder Krankenhausaufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz und Tod mit kardiovaskulärer Ursache) wurde in der Interventionsgruppe 18% seltener erreicht (HR 0,82; 95% KI: 0,73–0,92; p<0,001). Subgruppenanalysen zeigten keinen nennenswerten Unterschied im Nutzen zwischen Personen mit einer LVEF ≥60% und Personen mit einer LVEF <60% – eine Metaanalyse [76] von DAPA-HF und DELIVER bestätigt dieses Ergebnis.

Nach entsprechender Zulassung stehen mit Dapagliflozin und Empagliflozin somit nun zwei Substanzen zur Behandlung der HFpEF zur Verfügung, für die es lange keine Therapieoption gab. Wie schon in der Zulassungsstudie für Empagliflozin wurden diese positiven Effekte auch bei Dapagliflozin primär durch eine Reduktion der Hospitalisierungen erzielt, während sich auf kardiovaskuläre Todesfälle oder die Gesamtmortalität weniger deutliche Auswirkungen zeigten.

Eine im Lancet veröffentlichte Metaanalyse [77], u.a. von DELIVER und EMPEROR-Preserved, unterstreicht die Rolle von SGLT2-Inhibitoren als Basistherapie bei Herzinsuffizienz unabhängig von der Ejektionsfraktion. Aufgrund der vorliegenden Evidenz ist daher im Rahmen neuer Herzinsuffizienz-Leitlinien mit einer Empfehlung für die Gabe von SGLT2-Inhibitoren für das gesamte Spektrum der Herzinsuffizienz zu rechnen.

Die DELIVER-Studie wurde von AstraZeneca finanziert.

ESC I: REVIVED-BCIS2 – Koronarintervention bei Herzinsuffizienz

Studientelegramm 233-2022-1/3 - In der Therapie der ischämisch bedingten Herzinsuffizienz ist die koronare Revaskularisation z.B. mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) ein relevanter Therapiebestandteil. Bislang haben die nationale Versorgungsleitlinie [79] sowie die internationale Leitlinie [80] der ESC die Indikationsprüfung zur PCI insb. bei vitalem, aber dysfunktionellem Myokardgewebe und guter anatomischer Zugänglichkeit trotz lediglich geringer Evidenz empfohlen.

In der randomisiert-kontrollierten REVIVED-BCIS2-Studie wurde nun bei Personen mit einer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion <35% sowie gleichzeitig vorliegender koronarer Herzkrankheit mit Indikation zur PCI eine konservative gegenüber einer zusätzlichen Interventionstherapie verglichen. Nach Randomisierung erhielten 353 der Teilnehmenden eine medikamentöse Therapie allein; weitere 347 Personen erhielten zusätzlich eine PCI.

Der primäre Endpunkt (Tod, Hospitalisierung infolge der Herzinsuffizienz) trat bei 38% der Personen mit medikamentöser Therapie und 37,2% der Teilnehmenden mit zusätzlicher PCI ein (HR: 0,99; p = 0,96). Zudem zeigte sich kein Unterschied in der Ejektionsfraktion nach 6 oder 12 Monaten zwischen den beiden Interventionsgruppen. Die Lebensqualität-Scores verbesserten sich durch PCI nach 6 und 12 Monaten, wobei dieser Effekt keine 24 Monate anhielt.

Somit bleibt eine klare Evidenz zur Durchführung einer Koronarintervention bei Personen mit ischämisch bedingter Herzinsuffizienz aus.

Die REVIVED-BCIS2-Studie wurde vom NIH und vom Care Research Health Technology Assessment Program unterstützt.

ESC II: POST-PCI – Kein Nutzen einer Routine-Belastungsuntersuchung im Follow-up

Studientelegramm 233-2022-2/3 - Nach einer Koronarintervention werden im Rahmen ambulanter Nachsorgeuntersuchungen häufig auch funktionelle Verfahren mit kardialen Stresstests durchgeführt. In aktuellen europäischen [80] und US-amerikanischen [82] Leitlinien gibt es jedoch bisher keine einheitlichen Empfehlungen für eine routinemäßige Anwendung solcher Untersuchungen zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse.

In der südkoreanischen POST-PCI-Studie wurde nun bei 1.706 Personen nach Koronarintervention (bei 70% Durchführung wegen stabiler AP-Symptomatik) und mit Risiko-Charakteristika (z.B. Hauptstamm-/Bifurkationsintervention, akutes Koronarsyndrom, Diabetes mellitus) der Effekt randomisiert durchgeführter kardialer Belastungsuntersuchungen gegenüber einem Standard-Follow-up untersucht. Die Belastungsuntersuchungen nach einem Jahr bestanden mehrheitlich aus einer Myokardszintigrafie, aber auch Stressechokardiografie oder Belastungs-EKG wurden angewendet. Der primäre kombinierte Endpunkt war definiert als Gesamtsterblichkeit, Myokardinfarkt oder Hospitalisierung wegen instabiler AP-Symptomatik nach 2 Jahren. Obwohl durch die routinemäßigen Stresstests nach einem Jahr die Rate erneuter invasiver Koronardiagnostik und Revaskularisation signifikant anstieg, blieb ein Effekt auf den klinischen Endpunkt nach 2 Jahren aus (HR: 0,90; 95% KI: 0,61–1,35; p= 0,62).

Auf Basis dieser Studie kann im Follow-up nach Koronarintervention eine routinemäßige Durchführung funktioneller kardialer Stresstests weiterhin nicht empfohlen werden. Zur Sekundärprävention verbleibt daher bislang die optimale Risikofaktorkontrolle (LDL-Cholesterin-/Blutdruckeinstellung, Diabetestherapie, Bewegung, Nikotinabstinenz).

Die POST-PCI-Studie wurde von der CardioVascular Research Foundation und Daewoong Pharmaceutical unterstützt.

ESC III: ADVOR – Acetazolamid bei dekompensierter Herzinsuffizienz

Studientelegramm 233-2022-3/3 - Bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz reduziert die Gabe von Schleifendiuretika die Volumenüberladung. Allerdings kann mit einer diuretischen Monotherapie nicht bei allen Betroffenen eine rasche Rekompensation erreicht werden. In diesem Zusammenhang stellten wir kürzlich bereits eine Studie zur additiven Gabe von SGLT2-Inhibitioren in dieser Situation vor (Studientelegramm 229-2022-1/3).

Für großes Interesse beim ESC-Kongress sorgte nun die multizentrische, doppelblinde ADVOR-Studie, die den Einsatz des Carboanhydrasehemmers Acetazolamid bei Personen mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz, klinischen Zeichen einer Volumenüberladung und NT-proBNP >1.000 pg/mL bzw. BNP >250 pg/mL untersuchte. Die 519 Teilnehmenden erhielten zusätzlich zu einer standardisierten Therapie mit Schleifendiuretika randomisiert entweder 500 mg Acetazolamid täglich oder ein Placebo. Der primäre Endpunkt einer erfolgreichen Rekompensation innerhalb von drei Tagen (fehlende Zeichen einer Hypervolämie sowie keine Notwendigkeit einer Eskalation der Therapie) wurde unter Acetazolamid signifikant häufiger erreicht (108 von 256 [42,2%] vs. 79 von 259 [30,5%]; RR: 1,46; 95% KI: 1,17–1,82; p<0,001). Zudem bewirkte Acetazolamid erwartungsgemäß eine höhere Diurese und Natriurese, da es im proximalen Tubulus zu einer verringerten Natriumrückresorption führt. Dies war nicht mit einer erhöhten Rate an unerwünschten renalen Ereignissen assoziiert. Allerdings traten numerisch mehr Todesfälle oder Rehospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (29,7% vs. 27,8%) unter Gabe des Carboanhydrasehemmers auf.

Zusammenfassend führt die zusätzliche Gabe von Acetazolamid bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz zu einer häufigeren Rekompensation. Zu beachten ist, dass in der Studie weder die Gabe eines SGLT-2-Inhibitors noch die Initiierung von Thiaziden vorgesehen war, die beide ebenfalls zur Reduktion einer Volumenüberladung beitragen können.

Hundstage: Mensch-zu-Hund-Übertragung von Affenpocken

Studientelegramm 232-2022-1/3 - Seit Frühjahr dieses Jahres kommt es gehäuft zu nicht-reiseassoziierten Fällen von Affenpocken nach engem körperlichen Kontakt mit Infizierten oder über Tröpfcheninfektion. Infolge der weltweiten Ausbreitung wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 23. Juli ein internationaler Gesundheitsnotstand, der sog. Public Health Emergency of International Concern, ausgerufen.

Affenpocken äußern sich 5–21 Tage nach Infektion mit einer häufig milden grippeartigen Symptomatik. Anschließend kommt es 1–3 Tage später zur Ausbildung einzelner bis unzähliger Vesikel, die sich im Verlauf zu Pusteln entwickeln und krustig sowie ggf. unter Narbenbildung abheilen. Bei Immunsupprimierten oder Kindern kann es zu schweren Fällen mit letalem Ausgang kommen. Von Affenpocken betroffen sind insb. Männer, die Sex mit wechselnden Männern haben. Prophylaktisch steht der zugelassene Impfstoff Imvanex® zur Verfügung – derzeit allerdings in noch nicht ausreichenden Mengen.

In einer nun publizierten Korrespondenz wird eine mutmaßliche Übertragung des Affenpockenvirus von Mensch zu Hund beschrieben: Ein in Paris lebendes polygames homosexuelles Paar hatte sich mit Affenpocken infiziert. 12 Tage nach Symptombeginn zeigte dessen Hund (Italienisches Windspiel) ebenfalls mukokutane Läsionen mit abdominellen Pusteln und eine Analulzeration. Hund und Hundebesitzer teilten sich das Bett; mikrobiologisch ließ sich bei dem Hund derselbe Virusstamm nachweisen wie bei den Besitzern.

Dieser Fall legt eine Mensch-zu-Tier-Übertragung nahe. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um zu prüfen, ob Haustiere von Personen mit Affenpocken zur Verhinderung weiterer Übertragungen isoliert werden sollten.

”Black” und “non-black”: Aktualisierte CKD-EPI-Formeln in Europa

Studientelegramm 232-2022-2/3 - Zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate sind insb. die CKD-EPI-Formeln weit verbreitet. Sie ermöglichen die Bestimmung einer errechneten GFR (eGFR) anhand der Spiegel von Kreatinin (CKD-EPI-Krea), Cystatin C (CKD-EPI-Cys) oder Kreatinin und Cystatin C (CKD-EPI-Krea/-Cys) im Serum. Darüber hinaus werden auch das Geschlecht und das Alter einbezogen. Kontrovers diskutiert wurde insb. in den USA in den letzten Jahren die Berücksichtigung des Parameters “race” (“black” und “non-black”, siehe auch Studientelegramm 172-2021-1/3). Mittlerweile wurden die Formeln daher ohne diesen Parameter publiziert (siehe auch: Studientelegramm 190-2021-1/3). Die überarbeitete Fassung der CKD-EPI-Krea-Formel wird seitdem in den USA von den führenden Fachgesellschaften (NKF und ASN) als Standardverfahren empfohlen. [86] Bisher wurde nicht umfassend evaluiert, welche Auswirkungen die Implementierung der neuen Formeln auf die Populationen von jenen Staaten außerhalb der USA hätte, in denen überwiegend Menschen mit heller Hautfarbe leben.

Nun wurde eine schwedische Studie publiziert, in die 1,6 Millionen Personen eingeschlossen wurden, bei denen zwischen 2007 und 2019 Kreatininmessungen erfolgt waren. Angaben zur Hautfarbe der teilnehmenden Personen standen nicht zur Verfügung. Die GFR wurde jeweils anhand der alten (unter Verwendung des Parameters “non-black”) sowie der neuen CKD-EPI-Krea-Formel berechnet. Untersucht wurden u.a. Veränderungen der eGFR und die resultierende Zuordnung zu den GFR-Stadien einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) sowie die Assoziation zu klinischen Parametern (Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens, kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität). Verglichen mit der alten Formel ergab sich unter Verwendung der neuen Formel eine höhere eGFR um im Median 3,9 mL/min/1,73 m2 (IQR: 2,9–4,8 mL/min/1,73 m2). Bei 9,9% der Studienpopulation und 36,2% der Personen mit einer CKD im Stadium G3a–G5 resultierte daraus die Reklassifizierung in ein höheres eGFR-Stadium. Personen mit reklassifiziertem GFR-Stadium waren überwiegend älter und zeigten ein höheres Risiko für Mortalität und kardiovaskuläre Komplikationen sowie ein niedrigeres Risiko für die Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens. Die Gesamtprävalenz der CKD in den Stadien G3a–G5 nahm von 5,1% auf 3,8% ab.

Die Autorinnen und Autoren führen aus, dass eine umfängliche Reklassifizierung von GFR-Stadien wichtige Auswirkungen auf den Beginn, das Absetzen und die Dosierung von Medikamenten hätte sowie den Zeitpunkt notwendiger nephrologischer Vorstellungen und Therapieoptionen verzögern könnte. Sie raten daher dazu, vorsichtig über eine Anwendung der neuen Formeln in Populationen von Menschen mit überwiegend heller Hautfarbe zu entscheiden und empfehlen die Durchführung weiterer Studien zu alternativen Formeln der GFR-Berechnung in europäischen Ländern. Eine Diskussion der aktualisierten CKD-EPI-Formeln erfolgte bereits im Dezember 2021 bei MARKUS@HOMe. [87]

Auch die AMBOSS-Redaktion setzt sich mit der Diskriminierung in der Medizin auseinander. Die Überarbeitung der klinischen Rechner wird auch in AMBOSS erfolgen und es werden alle Varianten angeboten. Zusätzlich möchten wir in diesem Zusammenhang auf das Kapitel Bias, Stereotype und Diskriminierung in der Medizin aufmerksam machen.

Empfehlungen zum Einsatz von Tolvaptan bei ADPKD

Studientelegramm 232-2022-3/3 - Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die am häufigsten zur Dialysepflicht führende angeborene renale Erkrankung. Seit 2015 ist der Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan von der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als Medikament zur Progressionshemmung der ADPKD zugelassen. Seitdem ist das Präparat ein wichtiger Bestandteil der Behandlung Betroffener (siehe auch: Studientelegramm 06-2017-4/4). Die langfristig notwendige Therapie ist allerdings kostenintensiv und zudem nicht frei von unerwünschten Wirkungen (insb. Hepatotoxizität und Polyurie). Über den Einsatz von Tolvaptan muss daher individuell entschieden werden.

Unter Leitung des Kölner Professors Roman-Ulrich Müller veröffentlichte die European Renal Association (ERA) aktualisierte Behandlungsempfehlungen, um zu definieren, bei welchen Personen mit ADPKD der Benefit von Tolvaptan überwiegt und ein Einsatz daher zu empfehlen ist. Tolvaptan ist indiziert bei Personen ≤55 Jahren mit einer glomerulären Filtrationsrate ≥25 mL/min/1,73 m2 unter Annahme einer rasch progredienten Erkrankung. Die Empfehlungen enthalten einen Algorithmus, der es ermöglicht, die Progredienz der Erkrankung abzuschätzen.

Bei MARKUS@HOMe [89] spricht Prof. Müller über die aktuellen Diagnostik- und Therapiestandards bei ADPKD.

  • AMBOSS-Inhalte: Polyzystische Nierenerkrankung | Polyzystische Niere (ADPKD) | Tolvaptan
  • Titel des Konsensuspapiers: An update on the use of tolvaptan for autosomal dominant polycystic kidney disease: consensus statement on behalf of the ERA Working Group on Inherited Kidney Disorders, the European Rare Kidney Disease Reference Network and Polycystic Kidney Disease International [90]
  • Autorenschaft: Müller et al.
  • Journal: Nephrology Dialysis Transplantation

Aortenklappenstenose: Schnellerer Progress unter Vitamin-K-Antagonisten

Studientelegramm 231-2022-1/3 - Die Prävalenz von Aortenklappenstenosen steigt insb. infolge des demografischen Wandels stetig. Stenosierungen der Aortenklappe können verschiedene Ursachen haben und von zahlreichen Risikofaktoren beeinflusst werden. Zunehmend gibt es Hinweise auf eine starke Assoziation zwischen der Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und der Tendenz zu einer systemischen Kalzifizierung, die auch die Gefäße und Herzklappen einbezieht.

Nun wurde ein Letter zu einer monozentrischen retrospektiven Kohortenstudie veröffentlicht, die den Einfluss von VKA oder DOAK auf den Progress von Aortenklappenstenosen sowie auf klinische Endpunkte untersuchte. In die Studie eingeschlossen wurden 2.385 über 60-Jährige mit gering- bis mittelgradiger Aortenklappenstenose (Klappenöffnungsfläche zwischen 1 und 2 cm2) aus dem Echokardiografie-Register der Cleveland Clinic. Von diesen Personen erhielten 546 einen VKA (23%) und 175 ein DOAK (7%); die häufigste Indikation zur oralen Antikoagulation war jeweils Vorhofflimmern. Über den medianen Follow-up-Zeitraum von 67 Monaten zeigten die Personen unter VKA ein signifikant erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko, verglichen sowohl mit der DOAK-Subgruppe (adjustiertes HR: 1,47; 95% KI: 1,18–2,02; p = 0,013) als auch mit Personen ohne Antikoagulation (adjustiertes HR: 1,34; 95% KI: 1,07–1,68; p = 0,009). Zudem zeigte sich unter VKA eine schnellere Zunahme der Aortenklappenstenose als unter DOAK.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die pharmakologischen Eigenschaften von VKA und DOAK für die beobachteten Unterschiede von großer Bedeutung sind. Personen mit leicht- bis mittelgradiger Aortenklappenstenose, die eine orale Antikoagulation benötigen, sollten nach diesen Ergebnissen eher nicht mit VKA, sondern einem DOAK behandelt werden.

  • AMBOSS-Inhalte: Aortenklappenstenose | Herzgeräusche - Aortenklappenstenose | TAVI über transfemoralen Zugang
  • Titel des Letters: Impact of Oral Anticoagulation on Progression and Long-Term Outcomes of Mild or Moderate Aortic Stenosis [91]
  • Autorenschaft: Hariri et al.
  • Journal: Journal of the American College of Cardiology

Fokus SARS-CoV-2: Risiko für Diabetes mellitus Typ 1

Studientelegramm 231-2022-2/3 - Mehrere epidemiologische Studien der letzten Monate suggerierten eine erhöhte Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 1 seit Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie. Diesem Zusammenhang könnte pathophysiologisch eine virusgetriggerte autoimmune Reaktion gegen Inselzellen oder eine Verschlechterung vorbestehender Inselzellschädigungen im Rahmen der Infektion zugrunde liegen.

In einer nun publizierten Querschnittsstudie aus Colorado und Bayern wurden über 50.000 Kinder und Jugendliche auf Antikörper gegen Inselzellen sowie auf eine serologisch gesicherte SARS-CoV-2-Infektion untersucht. In Deutschland erfolgte zudem eine quartalsweise Nachbeobachtung aller Teilnehmenden mit initial negativen Autoantikörpern, bei denen im Verlauf der Studie serologisch eine SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen werden konnte. Untersucht wurden dabei Autoantikörper gegen Insulin (IAA), die Glutamatdecarboxylase (GAD65A), die Tyrosinphosphatase 2 (Inselzellantigen 2, IA-2-AK) und den Zinktransporter 8 (ZnT8).

Eine SARS-CoV-2-Infektion wurde bei 1.524 (32,3%) der 4.717 Kinder und Jugendlichen aus Colorado (medianes Alter 8,6 Jahre) und 2.862 (6,1%) der 47.253 Kinder aus Bayern (medianes Alter 3,9 Jahre) nachgewiesen. Die Teilnehmenden mit durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion wiesen nicht signifikant häufiger Autoantikörper auf als diejenigen ohne durchgemachte Infektion (Colorado: 1,18 vs. 0,91%; p=0,43; Bayern: 0,42% vs. 0,41%; p=0,88).

Diese Ergebnisse der über 50.000 gescreenten Personen zeigen keinen Zusammenhang zwischen einer SARS-CoV-2-Infektion und der Autoimmunreaktion bei Diabetes mellitus Typ 1. Durch die niedrige Prävalenz von Autoantikörpern fehlt es der Studie jedoch an statistischer Power, um ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus nach SARS-CoV-2-Infektion auszuschließen.

Es sind weitere Langzeitstudien nötig, um zu untersuchen, ob eine SARS-CoV-2-Infektion bei vorbestehenden Autoantikörpern die Entwicklung eines klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1 beschleunigt.

  • AMBOSS-Inhalte: SARS-Cov-2 im Kindes- und Jugendalter | AMBOSS-Podcast: Diabetes und Depression – Hintergründe einer vernachlässigten Komorbidität | Studientelegramme zum Diabetes mellitus
  • Titel des Research Letters: SARS-CoV-2 Infections and Presymptomatic Type 1 Diabetes Autoimmunity in Children and Adolescents From Colorado, USA, and Bavaria, Germany [92]
  • Autorenschaft: Rewers et al.
  • Journal: JAMA Network

Fokus SARS-CoV-2: Nirmatrelvir/Ritonavir bei fortgeschrittener CKD – Praxisvorschlag aus Kanada

Studientelegramm 231-2022-3/3 - Wie bei den Zulassungsstudien vieler Medikamente wurden auch bei den Phase-II- und Phase-III-Studien zum Einsatz von Nirmatrelvir/Ritonavir bei COVID-19 Personen mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD) – insb. in den Stadien G4 und G5 – weitgehend ausgeschlossen. Bei einer glomerulären Filtrationsrate <30 mL/min/1,73 m2 wird die Anwendung daher aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen. Gerade dieses Kollektiv hat jedoch ein deutlich erhöhtes Risiko für schwere COVID-19-Verläufe.

Hiremath et al. haben nun frei zugängliche Behandlungsempfehlungen für Personen mit fortgeschrittener CKD mit oder ohne Dialysebehandlung sowie Nierentransplantierte veröffentlicht, die u.a. den Einsatz von Nirmatrelvir/Ritonavir in reduzierter Dosierung und eine Unterbrechung der Gabe von Calcineurin-Inhibitoren für die Dauer der Therapie vorsehen. Beachtet werden sollten dabei die zahlreichen möglichen Interaktionen von Ritonavir mit anderen Medikamenten, im Bereich der Nephrologie insb. mit Immunsuppressiva (siehe auch: Studientelegramm 207-2022-3/3).

Die Empfehlungen werden auch von den Verantwortlichen des AMBOSS-Studien-Telegramms bereits umgesetzt.

Koronare Klempnerei: Stenting-Strategien bei KHK

Studientelegramm 230-2022-1/3 - Im Rahmen einer koronaren Herzerkrankung (KHK) kann sich die Atherosklerose prinzipiell überall in den Koronararterien manifestieren, allerdings sind insb. Gefäßbifurkationen dafür anfällig. Dort treten turbulente Strömungen im Blutfluss auf, die das Gefäßendothel chronisch belasten und somit die Entstehung der Atherosklerose begünstigen (siehe auch: Prädilektionsstellen der Atherosklerose). Die interventionelle Behandlung von Bifurkationsstenosen stellt eine technische Herausforderung dar, bei der zahlreiche Faktoren berücksichtigt werden müssen: Stents müssen sorgfältig an die individuelle Anatomie angepasst werden. Außerdem sollten i.d.R. beide der Bifurkation entspringenden Gefäße (Hauptgefäß und Seitenast) nach der Behandlung optimal perfundiert sein.

Ein kürzlich publiziertes Review erklärt unterschiedliche Behandlungsstrategien, fasst die aktuelle Evidenz zusammen und enthält u.a. auch sehr anschauliche Abbildungen. Bei der sog. “provisional strategy” erfolgt ein schrittweises Vorgehen: Zunächst wird nur das Hauptgefäß mit einem Stent versorgt (Ein-Stent-Strategie); die Durchblutung des Seitenastes ist dabei meist problemlos durch die Maschen des implantierten Stents möglich. Über die Notwendigkeit einer Stentimplantation im Seitenast wird anschließend individuell entschieden. Das Review kommt zu dem Ergebnis, dass die "provisional strategy" mit Ein-Stent-Verfahren das Mittel der Wahl zur Behandlung der meisten Bifurkationsstenosen sein sollte.

Bei den aufwändigeren Zwei-Stent-Strategien hingegen werden sowohl das Hauptgefäß als auch der Seitenast regelhaft mit Stents behandelt. Bestimmte Zwei-Stent-Strategien zeigen bei Läsionen zunehmender Komplexität sowie insb. bei komplexen Stenosen der linken Hauptstammbifurkation günstigere Ergebnisse als die “provisional strategy”.

Fokus COVID-19: Spike-Protein-Mutationen nach Sotrovimab-Gabe

Studientelegramm 230-2022-2/3 - Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern (mAB) in der Behandlung von COVID-19 wird aktuell entweder Immunsupprimierten, bei denen eine reduzierte Impfeffektivität zu erwarten ist, oder Personen ohne Impfschutz mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf empfohlen. Bei der Auswahl der mAB muss die Wirksamkeit gegen die einzelnen Virusvarianten berücksichtigt werden; Sotrovimab ist einer der wenigen mAB, der auch gegen die Unterform BA.1 der Omikron-Variante neutralisierende Eigenschaften aufweist.

In einem aktuell publizierten Research Letter wird von einer Studie berichtet, die zwischen Januar und Februar 2022 untersuchte, ob die Behandlung mit Sotrovimab bei Omikron-Infizierten aus Hochrisikogruppen mit einer erhöhten Entwicklung von Mutationen des Spike-Proteins assoziiert war. Insgesamt wurden die Daten von 18 Personen (mittleres Alter: 60,9 Jahre, 15 Immunsupprimierte) ausgewertet, von denen 17 mit der Variante BA.1 und eine Person mit BA.2 infiziert waren. Alle Teilnehmenden erhielten wiederholt nasopharyngeale SARS-CoV-2-Abstriche, die bei positivem Virusnachweis mit einem Ct-Wert <34 mittels Next Generation Sequencing (NGS) einer Genomsequenzierung unterzogen und mit ca. 5.000 Proben aus der Allgemeinbevölkerung verglichen wurden.

Bei 10 der Teilnehmenden (56%) wurden innerhalb von 3 bis 31 Tagen nach Sotrovimab-Gabe Mutationen in der rezeptorbindenen Domäne des Spike-Gens (Position E340 oder P337) entdeckt, die in der Vergleichsgruppe nicht auftraten. Die Entwicklung von Mutationen war zudem mit signifikant verzögerter viraler Clearance bei den Erkrankten assoziiert (32 vs. 19,6 Tage; 95% KI: 0,02–0,60).

Die Studie ist klein und enthält keine Angaben zum klinischen Verlauf. Die Hinweise auf eine erhöhte Resistenzentwicklung stimmen jedoch mit einer anderen Studie [95] zur Sotrovimab-Gabe bei Personen mit der Delta-Variante überein. Eine Überwachung der Mutationen könnte helfen, das Risiko für Therapieversagen und die Transmission resistenter SARS-CoV-2-Varianten zu reduzieren.

RACING to the bottom: Medikamentöse LDL-Cholesterin-Senkung

Studientelegramm 230-2022-3/3 - LDL-Cholesterin ist der wichtigste beeinflussbare Risikofaktor für die Atherosklerose. Seine medikamentöse Senkung bei koronarer Herzerkrankung (KHK) hat daher in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einen hohen Stellenwert. Hierbei werden zwei Strategien unterschieden, die von jeweils einigen deutschen und internationalen Fachgesellschaften empfohlen werden: Die Strategie der festen Dosis mit besserer Evidenz und einfacher Durchführung (“fire and forget”) sowie die Zielwertstrategie mit Bestimmung des individuellen Risikos und Eskalierung der Therapie bei Überschreiten des Zielwerts (“treat to target”). Medikamente der ersten Wahl sind hierbei Statine, die insb. bei höherer Dosierung zu Nebenwirkungen führen können. Lässt sich der LDL-Spiegel unter der maximal verträglichen Statindosis nicht ausreichend senken bzw. wird keine hochdosierte Statintherapie toleriert, kann bei Personen mit kardiovaskulärer Erkrankung bspw. Ezetimib zusätzlich verordnet werden.

In der nun publizierten randomisiert-kontrollierten RACING-Studie wurde bei 3.780 Personen mit atherosklerotisch bedingter kardiovaskulärer Erkrankung eine Monotherapie mit hochdosiertem Statin gegenüber einer kombinierten Gabe eines niedriger dosierten Statins mit Ezetimib getestet. Die Teilnehmenden wurden 1:1 randomisiert und erhielten täglich entweder hochdosiertes Rosuvastatin (20 mg) oder eine niedrigere Rosuvastatindosis in Kombination mit Ezetimib (10 mg jeweils). Der kombinierte primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall nach drei Jahren) trat bei der kombinierten Therapie seltener auf als bei der hochdosierten Statintherapie (9,1% vs. 9,9%; absolute Differenz -0,78%; 90% KI: -2,39 bis 0,83). Ein signifikant höherer Anteil an Personen zeigte LDL-Werte <70 mg/dL bei kombinierter Gabe. Zudem brachen mehr Teilnehmende unter hochdosierter Statingabe die Medikamenteneinnahme infolge einer Unverträglichkeit ab (8,2% vs. 4,8%, p < 0,0001).

Die Studie legt nahe, dass die kombinierte LDL-Senkung aus Statin und Ezetimib gegenüber einer hochdosierten Statintherapie zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei Personen mit kardiovaskulärer Vorerkrankung nicht unterlegen ist. Limitationen sind das offene Studiendesign, das durch die unverblindete Einnahme die Nebenwirkungen bzw. Therapieabbrüche beeinflusst haben könnte, sowie die finanzielle Unterstützung der Studie durch Hanmi Pharmaceutical.

SGLT2-Inhibition bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz

Studientelegramm 229-2022-1/3 - Die akut dekompensierte Herzinsuffizienz ist gekennzeichnet durch kardiale Stauung und Volumenüberladung. Ein effektiver Volumenentzug ist daher ein zentraler Bestandteil der Therapie. Häufig geht das Krankheitsbild allerdings mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und Diuretikaresistenz einher, sodass die Wirkung von Schleifendiuretika reduziert sein kann. Bereits mehrfach berichteten wir über die kardio- und nephroprotektiven Effekte von SGLT2-Inhibitoren. In den Zulassungsstudien wurden bisher allerdings zumeist Personen mit stabiler chronischer Nierenerkrankung oder kompensierter Herzinsuffizienz untersucht – zum Nutzen der Substanzklasse im Rahmen akuter Erkrankungen gab es bisher jedoch deutlich weniger Evidenz (siehe: Studientelegramm 197-2021-3/3).

Im Rahmen der randomisierten kontrollierten EMPAG-HF-Studie wurden nun 60 Personen mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz untersucht, um die Effekte von SGLT2-Inhibitoren auf die Diurese und die Nierenfunktion zu beurteilen. Innerhalb von 12 Stunden nach Krankenhausaufnahme erhielten jeweils 30 Personen entweder 25 mg Empagliflozin einmal täglich oder ein Placebo zusätzlich zur Standardtherapie. Die kumulative Urinausscheidung über 5 Tage (primärer Endpunkt) war in der Empagliflozin-Gruppe um 25% höher als in der Kontrollgruppe (Median: 10,8 vs. 8,7 L; mittlere Differenz: 2,2 L [95% KI: 0,8–3,6 L]; p = 0,003). Empagliflozin führte im Vergleich zum Placebo außerdem zu einer signifikant ausgeprägteren Senkung des NT-proBNP, ohne dass sich negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion beobachten ließen.

Die Studie wurde von Boehringer Ingelheim finanziell unterstützt und war mit ihrem kurzen Follow-up nicht auf die Analyse klassischer klinischer Endpunkte ausgelegt. Die Ergebnisse zeigen aber, dass die frühzeitige Gabe von Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung des Volumenentzugs bei Personen mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz sein kann.

Statine bei chronischer Nierenerkrankung

Studientelegramm 229-2022-2/3 - Personen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Eine Therapie mit Statinen kann schwere kardiovaskuläre Ereignisse in dieser Gruppe um 20% reduzieren. Bislang ist jedoch ein Nutzen für Personen mit CKD, aber ohne kardiovaskuläre Erkrankung unsicher. Die medikamentöse Prävention orientiert sich daher an der Behandlungsempfehlung für Personen ohne CKD. Eine Therapie mit dem potenten Rosuvastatin ist allerdings mit Hämaturien und Proteinurien assoziiert, sodass die FDA (U.S. Food and Drug Administration) bei schwerer CKD eine Maximaldosierung von 10 mg empfiehlt.

In einer retrospektiven Studie aus US-amerikanischen Gesundheitsdaten wurden nun Personen miteinander verglichen, die zwischen 2011 und 2019 eine Therapie mit Rosuvastatin oder Atorvastatin begannen (152.101 bzw. 795.799 Personen). Bei den Teilnehmenden kam es nach einem Median von 3,1 Jahren bei 2,9% zu einer Hämaturie und bei 1,0% zu einer Proteinurie. Im Vergleich zu Atorvastatin war die Einnahme von Rosuvastatin mit einem erhöhten Risiko sowohl für eine Hämaturie (HR: 1,08; 95% KI: 1,04–1,11) und Proteinurie (HR: 1,17; 95% KI: 1,10–1,25) als auch für die Notwendigkeit einer Dialyse (HR: 1,15; 95% KI: 1,02–1,30) assoziiert. Insg. 44% der Personen mit schwerer CKD erhielten dabei eine zu hohe Dosierung von Rosuvastatin (20 bzw. 40 mg).

Die Studie liefert Hinweise darauf, dass der Einsatz von Atorvastatin gegenüber Rosuvastatin bei Personen mit CKD vorteilhafter sein könnte. Falls eine Therapie mit Rosuvastatin bei insb. schwerer CKD erfolgt, sollte zudem die notwendige Dosisreduktion bedacht werden.

Vitamin D zur Frakturprävention?

Studientelegramm 229-2022-3/3 - In den letzten Jahren besprachen wir im Studientelegramm einige Interventionsstudien zum Einsatz von Vitamin-D-Supplementen, die viele Hoffnungen auf eine Wirkung von Vitamin D als Allheilmittel gegen diverse Volkskrankheiten enttäuschten (siehe: Studientelegramm 53-2018-3/3, Studientelegramm 82-2019-1/3, Studientelegramm 148-2020-1/3). Die VITAL-Studie verglich als größte Interventionsstudie zu diesem Thema bei 25.871 Personen randomisiert die Gabe von 2.000 IE Vitamin D3 pro Tag mit einem Placebo und konnte keinen kardiovaskulären oder onkologischen Benefit von Vitamin D3 feststellen. Aus dieser Studie liegen nun auch Daten zur Frakturrate vor.

Das Auftreten von Frakturen wurde mittels jährlicher Fragebögen erfasst, wobei eine nachfolgende Bestätigung aus Krankenakten gefordert war. Die Teilnehmenden wurden unabhängig vom Vorliegen eines Vitamin-D-Mangels, niedriger Knochendichte oder einer Osteoporose in die Analyse eingeschlossen. Primärer Endpunkt war das Auftreten von Gesamtfrakturen, nicht-vertebraler Frakturen und von Hüftfrakturen. Während des Follow-up-Zeitraumes (im Median 5,3 Jahre) wurden insg. 1.991 Frakturen von 1.551 Teilnehmenden berichtet. Vitamin D3 reduzierte nicht das Risiko für Gesamtfrakturen (HR 0,98; 95% KI: 0,89–1,08; p=0,70), nicht-vertebrale Frakturen (HR 0,97; 95% KI: 0,87–1,07; p=0,50) oder Hüftfrakturen (HR 1,01; 95 % KI: 0,70–1,47; p=0,96).

Somit reiht sich diese Analyse der VITAL-Studie in die Reihe zahlreicher Vitamin-D-Studien mit neutralem Ergebnis ein. Allerdings sollte beachtet werden, dass VITAL in den USA durchgeführt wurde, wo die Basisversorgung mit Vitamin D (auch über Lebensmittel) ausgeprägter ist als in Deutschland. 13% der Teilnehmenden hatten bei Studienbeginn eine Hypovitaminose D (<20 ng/mL 25-Hydroxy-Vitamin-D). Allerdings ließ sich auch in dieser Subgruppe kein Benefit einer Substitution nachweisen.

Gentherapie bei Hämophilie B

Studientelegramm 228-2022-1/3 - Die Hämophilie ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der ein Mangel an Gerinnungsfaktoren (Faktor-VIII-Mangel bei Hämophilie A bzw. Faktor-IX-Mangel bei Hämophilie B) zu einer Störung der Hämostase führt. Die Standardtherapie besteht in der regelmäßigen intravenösen Substitution rekombinanter Faktorenkonzentrate. Als vielversprechende Alternative zu dieser lebenslangen Behandlung gilt eine Gentherapie, an deren Etablierung seit Jahren gearbeitet wird.

Als wichtiger Zwischenschritt zur Umsetzung liegen nun die Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie vor, die bei Personen mit schwerer oder moderater Hämophilie B (Faktor-IX-Spiegel ≤2% des Normwerts) den Einsatz von FLT180a (verbrinacogene setparvovec) untersuchte. FLT180a ist ein adenoassoziiertes Virus (AAV), das als Vektor das Erbgut für die Produktion eines hyperaktiven Faktors IX in die Hepatozyten transportiert und so für eine Normalisierung der Faktor-IX-Spiegel sorgen soll.

Die 10 teilnehmenden Männer erhielten neben der einmaligen Gabe von FLT180a auch Glucocorticoide sowie teilweise zusätzlich Tacrolimus, um vektorinduzierte Immunreaktionen zu unterdrücken. Nach einem adaptiven Schema wurden vier unterschiedliche Dosierungen von FLT180a eingesetzt. Alle Patienten wiesen einen dosisabhängigen Anstieg von Faktor IX auf, der in den meisten Fällen bis zum Ende des Beobachtungszeitraums (im Median 27,2 Monate) anhielt. Als Nebenwirkung wurde vor allem eine Transaminasenerhöhung beobachtet.

Auf Basis dieser vielversprechenden Ergebnisse werden weitere und größere Studien die langfristige Effektivität und Sicherheit einer Gentherapie bei Hämophilie untersuchen müssen. Die Studie wird von Freeline Therapeutics gesponsert.

Fokus SARS-CoV-2: Bewegungsverhalten von Kindern und Jugendlichen

Studientelegramm 228-2022-2/3 - Die infektionspräventiven Maßnahmen im Rahmen der COVID-19-Pandemie schränkten auch die Lebensgewohnheiten von Kindern und Jugendlichen deutlich ein. In den Ergebnissen epidemiologischer Studien wurde bereits mehrfach ein negativer Effekt dieser Maßnahmen auf das körperliche Aktivitätsniveau postuliert. Physische Aktivität hat positive Auswirkungen auf die körperliche und geistige Gesundheit von Heranwachsenden, insb. auf die psychische Resilienz, die motorische Entwicklung, die kardiopulmonale und muskuläre Fitness, die Knochengesundheit und die Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten.

Die nun vorliegende Metaanalyse fasst 22 dieser Studien mit insg. 14.216 Teilnehmenden zwischen 3 und 18 Jahren zusammen (Median: 10,5 Jahre), um die Dauer körperlicher Betätigung unterschiedlicher Intensität vor und während der COVID-19-Pandemie zu vergleichen. Im Vergleich zum Zeitraum vor der Pandemie reduzierte sich die Dauer der täglichen körperlichen Gesamtaktivität während der Pandemie um 20% (90% KI: -34 bis -4%). Die Veränderungen unterschieden sich zudem je nach Intensitätniveau und waren besonders deutlich bei Aktivitäten mit höherer Intensität (-32%, 90% KI: -44 bis -16%). Die körperliche Aktivität mäßiger bis starker Intensität verringerte sich durchschnittlich um 17 Minuten täglich.

Die Ergebnisse der Metaanalyse belegen, dass Kinder und Jugendliche während der COVID-19-Pandemie eine messbare Verringerung ihrer körperlichen Aktivität erfahren haben. Das Bewegungsverhalten Heranwachsender sollte im Rahmen zukünftiger Maßnahmen zur Bewältigung der COVID-19-Pandemie verstärkt berücksichtigt werden.

Fokus SARS-CoV-2: Zunahme von Essstörungen

Studientelegramm 228-2022-3/3 - Essstörungen wie die Anorexia nervosa haben infolge der Lebenszeitprävalenz von bis zu 0,5% sowie der hohen Letalität eine wichtige gesellschaftliche Bedeutung. Die Erkrankung beginnt meist in der Adoleszenz zwischen dem 13. und 16. Lebensjahr und betrifft deutlich häufiger Mädchen. Die Anorexia nervosa geht mit einer Körperschemastörung, Untergewicht (<17,5 kg/m2), selbst herbeigeführter Gewichtsreduktion und endokrinologischen Störungen (z.B. sekundäre Amenorrhö) einher und führt zudem zu Organschäden wie bspw. sekundäre Osteoporose, Hirnatrophie, Herzrhythmusstörungen und Karies. In den vergangenen Monaten wurde eine Zunahme von Essstörungen (insb. Anorexia nervosa) im Rahmen der COVID-19-Pandemie diskutiert.

Nun wurde eine epidemiologische Studie zur Inzidenz der Essstörungen publiziert, in der Gesundheitsdaten aus der Norwegian Registry for Primary Health Care und des Norwegian Patient Registry vor und während der COVID-19-Pandemie ausgewertet wurden. Zu Studienbeginn, dem 01.01.2020, wurden 348.187 Mädchen zwischen 6 und 16 Jahren eingeschlossen und die gemeldeten Essstörungen im Zeitraum zwischen Januar 2019 und Dezember 2021 mit einer prä-pandemischen Kohorte (353.848 Mädchen, Januar 2017 bis Dezember 2019) verglichen.

Bereits in der Vergleichskohorte zeigte sich ein diskreter Anstieg der gemeldeten Erkrankungen. In der pandemischen Personengruppe ergab sich, insb. bei den Mädchen zwischen 6 und 12 Jahren, eine deutliche Zunahme der Essstörungen um 66,9% in der hausärztlichen Versorgung (95% KI: 33,12–100,67%) bzw. um 278,3% in der fachärztlichen Versorgung (95% KI: 160,44–396,16%). Auch bei den jugendlichen Mädchen zwischen 13 und 16 Jahren kam es zu einem Anstieg in der hausärztlichen (126,54%; 95% KI: 106,48—146,59%) sowie der fachärztlichen Versorgung (95,96%; 95% KI: 79,54—112,38%).

Die Studie legt nahe, dass die langfristigen gesundheitlichen Folgen der Pandemie für Kinder und Jugendliche über den Bewegungsmangel hinaus wirken.

CATs & DOAKs: Thromboembolien bei Tumorerkrankung

Studientelegramm 227-2022-1/3 - Für die meisten Personen mit venösen Thromboembolien (z.B. tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie) haben DOAKs Vitamin-K-Antagonisten (VKA) in der Standardtherapie abgelöst. Besonders relevant ist die Auswahl geeigneter Antikoagulanzien bei Personen mit aktiver Tumorerkrankung und thromboembolischen Ereignissen (“Cancer-associated thrombosis”, CAT), da diese vermehrt Rezidive und Blutungen unter Antikoagulation erleiden.

In den initialen Studien zur Anwendung von DOAKs war diese Personengruppe zunächst unterrepräsentiert. Bei CAT gelten infolge älterer Studien weiterhin niedermolekulare Heparine gegenüber VKA als Standard zur Initialtherapie. Erst nachträglich wurden u.a. mit HOKUSAI-VTE-Cancer und CARAVAGGIO große Phase-III-Studien publiziert, die insb. Edoxaban und Apixaban als effektive Therapie der CAT etablierten, jedoch teilweise auch Hinweise auf vermehrte gastrointestinale Blutungen erbrachten (siehe: Studientelegramm 121-2020-2/3).

In der kleineren nun publizierten CASTA DIVA-Studie wurde Rivaroxaban mit der Standardtherapie (niedermolekulares Heparin) verglichen und eine Metaanalyse aller bisherigen Studien zu CAT präsentiert. CASTA DIVA konnte zwar aufgrund zu weniger Teilnehmender keine signifikanten Ergebnisse vorweisen, bestätigte aber die bisherige Evidenz: DOAKs sind bei CAT gegenüber dem bisherigen Therapiestandard zur Verhinderung eines Rezidivs überlegen, verursachen aber mehr Blutungen.

Ob eine CAT mit niedermolekularem Heparin oder DOAK therapiert wird, sollte daher auch gemäß der aktuellen Leitlinie [104] von dem individuellen Blutungsrisiko, der Tumorentität, dem Patientenwunsch und dem möglichen Interaktionspotenzial mit der antineoplastischen Therapie abhängig gemacht werden. Das Thema “venöse Thromboembolien bei Tumorerkrankungen” wird auch in der aktuellen Folge bei MARKUS@HOMe [105] ausführlich präsentiert.

No DOAKs allowed: Antikoagulation bei Antiphospholipid-Syndrom

Studientelegramm 227-2022-2/3 - DOAKs sind zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Ereignisse mittlerweile oft Mittel der Wahl. Bei Personen mit mechanischem Herzklappenersatz oder Antiphospholipid-Syndrom (APS) hingegen sollten weiterhin Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bevorzugt werden. Bei Personen mit APS wurden im Rahmen der TRAPS-Studie VKA mit Rivaroxaban verglichen. Diese Studie wurde aufgrund vermehrter Thromboembolien und Blutungskomplikationen in der Rivaroxaban-Gruppe vorzeitig abgebrochen (siehe: Studientelegramm 47-2018-1/3).

Nun wurden die Ergebnisse einer weiteren multizentrischen, randomisiert-kontrollierten Studie veröffentlicht, die bei Personen mit APS die Gabe von Apixaban (zweimal täglich 2,5 mg) mit der von VKA (INR-Zielwert: 2,0–3,0) verglich. Ursprünglich sollten 200 Personen teilnehmen und hinsichtlich des primären Endpunktes (Thromboembolien und Todesfälle mit vaskulärer Ursache) untersucht werden. In der Apixaban-Gruppe traten in einer Zwischenanalyse vermehrt ischämische Schlaganfälle auf, sodass die Apixaban-Dosis gesteigert wurde (zweimal täglich 5 mg). Nachdem die Schlaganfälle auch unter der höheren Apixaban-Dosis auftraten, wurde zusätzlich das Studienprotokoll modifiziert: Bereits für die Apixaban-Gruppe randomisierte Personen mit einer arteriellen Thromboembolie in der Anamnese erhielten wieder VKA und der Einschluss weiterer Personen mit stattgehabter arterieller Thromboembolie wurde gestoppt. Die Studie musste dennoch nach dem Einschluss von 48 Personen vorzeitig beendet werden. Bei insg. 6 von 23 Personen in der Apixaban-Gruppe kam es zu einem ischämischen Schlaganfall – in der VKA-Gruppe wurden keine Fälle verzeichnet.

Zusammenfassend bestätigt diese Studie, dass bei Thromboembolien im Rahmen eines APS keine DOAKs eingesetzt werden sollten. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) veröffentlichte zu diesem Thema bereits 2019 einen Rote-Hand-Brief (siehe auch: Studientelegramm 78-2019-1/3).

HDL: wirklich “gutes” Cholesterin?

Studientelegramm 227-2022-3/3 - Landläufig gilt HDL-Cholesterin weiterhin oft als “gutes” und LDL-Cholesterin als “schlechtes” Cholesterin. Ursächlich dafür ist die Annahme, dass höhere HDL-Spiegel das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen reduzieren könnten, weil HDL-Partikel in extrahepatischen Geweben Cholesterin binden, das dann in die Leber transportiert und ausgeschieden wird. Längst ist jedoch bekannt, dass kein kausaler Zusammenhang besteht – weder eine medikamentös induzierte noch eine genetisch bedingte HDL-Erhöhung reduzieren die kardiovaskuläre Sterblichkeit. Ein hohes HDL-Cholesterin ist eher ein Indikator für eine gesunde Lebensweise, die medikamentöse Therapie hingegen fokussiert sich insb. auf die Senkung erhöhter LDL-Cholesterin-Spiegel.

Die nun vorliegende prospektive multizentrische Kohortenstudie untersuchte, ob sehr hohe HDL-Spiegel (>80 mg/dL) ggf. sogar die Sterblichkeit erhöhen könnten. 14. 478 Personen mit koronarer Herzerkrankung (KHK) aus dem Vereinigten Königreich (UK) und 5.467 aus den USA wurden eingeschlossen, wobei das Follow-up im Median 8,9 (UK) bzw. 6,7 Jahre (USA) betrug. Zwischen Mortalität und HDL-Spiegeln ließ sich ein U-förmiger Zusammenhang beobachten: Sowohl sehr niedrige als auch sehr hohe HDL-Spiegel waren im Vergleich zum mittleren Wertebereich mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. So betrug bei HDL-Spiegeln >80 mg/dL im Vergleich zu Spiegeln zwischen 40 und 60 mg/dL in UK die Hazard Ratio (HR) für die Gesamtmortalität 1,96 (95% KI: 1,42–2,71; p<0,001) und für die kardiovaskuläre Mortalität 1,71 (95% KI: 1,09–2,68; p=0,02). Die Daten aus den USA bestätigten diesen Befund.

Somit zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass bei Personen mit KHK nicht nur niedrige, sondern auch sehr hohe HDL-Spiegel mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind. Auch bei Personen ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen zeigten sich bereits Zusammenhänge zwischen sehr hohen HDL-Spiegeln und einer schlechten Prognose.

Vaping bei Jugendlichen

Studientelegramm 226-2022-1/3 - Das gesundheitliche Risiko durch den Konsum von E-Zigaretten wird kontrovers diskutiert und wurde bisher v.a. in Studien an Personen untersucht, die zuvor Tabakzigaretten geraucht hatten.

In einer Stellungnahme der American Heart Association (AHA) wird nun die aktuelle Evidenz zum Vaping zusammengefasst und davor gewarnt, dass die langfristigen gesundheitlichen Folgen des recht breiten Einsatzes von E-Zigaretten insb. bei Jugendlichen völlig unklar sind. Sowohl die pulmonalen als auch die kardiovaskulären Auswirkungen können aufgrund fehlender Langzeitdaten nicht hinreichend abgeschätzt werden; experimentelle Daten lassen jedoch relevante Langzeitschäden befürchten.

Die AHA spricht sich daher gegen einen freien Zugang für Jugendliche zu E-Zigaretten aus. Zudem empfiehlt sie, aromatisierte E-Zigaretten komplett vom Markt zu nehmen und weist nachdrücklich darauf hin, dass zum Konsum von E-Zigaretten mehr klinische Forschung betrieben werden muss. In diesem Zusammenhang hat die Food and Drug Administration (FDA) vor einigen Tagen die Verkaufserlaubnis von Produkten der Firma Juul infolge fehlender Toxizitätsangaben und damit verbundener Bedenken zu Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit zurückgezogen.

In diesem Frühjahr hat auch die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) in Kooperation mit weiteren Gesellschaften ein Positionspapier [109] veröffentlicht, in dem sie sich strikt gegen den Gebrauch von E-Zigaretten zur Tabakentwöhnung ausspricht, da diese im Gegensatz zu anderen Raucherentwöhnungsmaßnahmen dauerhaft genutzt würden. Es wird auch auf die Gesundheitsrisiken durch die im Aerosol enthaltenen entzündungsfördernden toxischen Substanzen und Aromen aufmerksam gemacht. Zur Tabakentwöhnung wird eine Kombination aus Verhaltens- und Nikotinersatztherapie (NET) bzw. suchthemmenden Medikamenten empfohlen.

  • AMBOSS-Inhalte: Raucherentwöhnung | E-Zigaretten | EVALI (E-Zigaretten induzierter Lungenschaden)
  • Titel der Studie: Cardiopulmonary Consequences of Vaping in Adolescents: A Scientific Statement From the American Heart Association [110]
  • Autorenschaft: Wold et al.
  • Journal: Circulation Research

Faktor-XI-Inhibitoren – “promised land” der sicheren Antikoagulation?

Studientelegramm 226-2022-2/3 - Die Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) revolutionierte in den letzten Jahren durch leichte Anwendbarkeit und ein gutes Sicherheitsprofil die kardiovaskuläre Medizin. Unter Therapie mit DOAK tritt gegenüber einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eine geringere Anzahl von intrakraniellen Blutungen auf, während insb. gastrointestinale Blutungen weiterhin eine bedrohliche Nebenwirkung darstellen. Der Einsatz von VKA ist daher heutzutage auf Personengruppen limitiert, für die (noch) keine Evidenz zu einer Anwendung von DOAK vorliegt oder bei denen sich der Einsatz von VKA vorteilhafter gezeigt hat, bspw. Personen mit mechanischer Herzklappe.

Nun steht möglicherweise der nächste Generationssprung bevor: Die neue Substanzklasse der Faktor-XI-Inhibitoren könnte die therapeutisch erwünschte Antikoagulation von der unerwünschten Zunahme an Blutungsereignissen partiell entkoppeln – durch eine selektive Hemmung der intrinsischen Gerinnung. Zudem droht bei vielen der Faktor-XI-Inhibitoren – anders als bei niedermolekularem Heparin oder DOAKs – keine Akkumulation bei chronischer Nierenerkrankung.

Über den aktuellen Stand und das Potenzial der Faktor-XI-Inhibitoren wurde nun ein lesenswerter Übersichtsartikel publiziert. Dieser umfasst auch eine Metaanalyse der bisherigen Studien zur Thromboseprophylaxe nach Knie-TEP, in der sich eine gute Effektivität bei geringerer Blutungsgefahr gegenüber der Standardtherapie (Enoxaparin) bestätigt. Im Gegensatz zu der recht homogenen Gruppe der DOAK sind die Faktor-XI-Inhibitoren eine sehr inhomogene Medikamentengruppe, die spätestens nach Markteinführung die antithrombotische Therapie (noch) komplexer machen könnte.

Die Autoren des Reviews sehen uns mit Faktor-XI-Inhibitoren jedenfalls auf dem Weg in das “promised land” der Antikoagulation.

It’s getting hot in here: Einfluss von Hitze auf die Mortalität

Studientelegramm 226-2022-3/3 - Der Klimawandel hat unmittelbare Folgen für die menschliche Gesundheit. Diese sog. direkten Gesundheitseffekte umfassen eine Zunahme der Extremwetterereignisse (z.B. Hitzewellen, Dürren), UV-Strahlung sowie Luftverschmutzung. Die aktuell in weiten Teilen Südeuropas besonders ausgeprägte Hitze führt kurzfristig zu vermehrten Schlaganfällen, Angststörungen oder Harnwegsinfektionen. Hinzu kommt eine kurzfristig erhöhte Hospitalisierungsrate (insb. bei respiratorischen Erkrankungen) sowie vermehrte kardiovaskuläre Ereignisse.

In einer aktuellen epidemiologischen Studie wurde nun auch der langfristige Zusammenhang zwischen einem hohen Hitzeindex (Größe aus Luftfeuchtigkeit und -temperatur, welche die gefühlte Temperatur widerspiegelt) und der kardiovaskulären Mortalität bei Erwachsenen in 3.108 US-Counties von 2008–2017 untersucht. Es zeigte sich, dass jeder Tag mit besonders großer Hitze zu einer Zunahme der monatlichen kardiovaskulären Mortalität um 0,12% (95% KI: 0,04–0,21%, p = 0,004) führte, woraus insg. 5.958 (95% KI: 1.847–10.069) zusätzliche kardiovaskuläre Todesfälle berechnet wurden.

Die Studie gibt Anlass zu vermuten, dass die direkten und indirekten Folgen der Erderwärmung auch in der klinischen Versorgung eine zunehmende Rolle spielen. Daher sollte ein Bewusstsein für hitzeassoziierte Erkrankungen (z.B. Hitzschlag, Hitzkrampf und Sonnenstich) und für die besondere Vulnerabilität an heißen Tagen unseren klinischen Blick schärfen.

  • AMBOSS-Inhalte: Planetary Health - Extremwetterereignisse | AMBOSS-Podcast: Klimawandel und Gesundheit (2) - Hitze | Hitzschlag und Sonnenstich - AMBOSS SOP
  • Titel der Studie: Association of Extreme Heat and Cardiovascular Mortality in the United States: A County-Level Longitudinal Analysis From 2008 to 2017 [112]
  • Autorenschaft: Khatana et al.
  • Journal: Circulation

Vorschau auf den ESC-Kongress: Hope of DELIVERance

Studientelegramm 225-2022-1/3 - Auf dem Jahreskongress der European Society of Cardiology (ESC) werden jedes Jahr Studienergebnisse präsentiert, die nicht nur in der Kardiologie, sondern auch in anderen Teilbereichen der Inneren Medizin und der Allgemeinmedizin alltägliche Therapieentscheidungen potenziell beeinflussen. Eine Auswahl der diesjährigen “Hot Lines” möchten wir daher hier vorstellen:

Vorgestellt werden u.a. die Ergebnisse der DELIVER-Studie [113], die den prognostischen Benefit von SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF = Heart Failure with preserved Ejection Fraction) auch für Dapagliflozin (Forxiga®) bestätigen. Für Empagliflozin (Jardiance®) konnte dieser bereits im Rahmen von EMPEROR-Preserved nachgewiesen werden (siehe auch: Studientelegramm 185-2021-1/4).

Mit PACIFIC-AMI [114], PACIFIC-STROKE [115] und AXIOMATIC-SSP [116] werden Phase-II-Studien präsentiert, die den Einsatz eines oral verabreichten Faktor-XIa-Inhibitors als neues Antikoagulans nach akutem Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall untersuchten.

Die ALL-HEART-Studie [117] untersuchte das kardiovaskuläre Outcome einer zusätzlichen Therapie mit Allopurinol bei Personen mit ischämischer Herzerkrankung.

Relevante Ergebnisse dieser “Hot Lines” werden wir in den kommenden Wochen vorstellen. Neben Studienergebnissen werden auf dem Kongress auch 4 große neue ESC-Leitlinien präsentiert. Im AMBOSS Leitlinien-Telegramm informieren wir nach Veröffentlichung neuer Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und anderer Fachgesellschaften über die jeweils wichtigsten Änderungen.

Mind the Gap – SGLT2-Inhibitoren bei fortgeschrittener CKD

Studientelegramm 225-2022-2/3 - Wir berichteten im Studientelegramm regelmäßig über den Fortschritt der Evidenz beim Einsatz von SGLT2-Inhibitoren, insb. auch hinsichtlich der nephroprotektiven Wirkung bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) (siehe auch: Studientelegramm 182-2021-2/3, Studientelegramm 111-2020-1/3, Studientelegramm 211-2022-2/3). In den großen Studien CREDENCE, DAPA-CKD und EMPA-KIDNEY wurden bisher jedoch einige Personengruppen mit CKD ausgeschlossen, insb. Betroffene nach Nierentransplantation, mit sehr niedriger GFR bei Studienbeginn oder mit Restharnausscheidung unter Dialysetherapie. In die RENAL LIFECYCLE-Studie werden nun 1.500 Personen mit CKD und o.g. Kriterien eingeschlossen und auf 10 mg Dapagliflozin täglich oder Placebo randomisiert. Als primärer kombinierter Endpunkt werden Gesamtmortalität, Nierenschädigung und Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz untersucht.

Le grand départ: AMBOSS und MARKUS@HOMe starten die “Tour académique”

Studientelegramm 225-2022-3/3 - Gestern startete in Kopenhagen die Tour de France 2022. Gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN), der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie (ÖGN) und der Société Francophone de Néphrologie Dialyse et Transplantation (SFNDT) begleiten AMBOSS und MARKUS@HOMe die Tour dieses Jahr erstmals akademisch.

An vier Etappenorten werden wir die auf ihrem Gebiet führenden Expertinnen und Experten treffen. Wir beginnen dieses Wochenende in Kopenhagen, wo wir mit Prof. Børge Nordestgaard die Therapie der Hypertriglyceridämie [120] besprechen. Er ist epidemiologischer Lipidologe und u.a. Co-Autor eines im Dezember 2021 veröffentlichten Konsensuspapiers der European Atherosclerosis Society (EAS) zur Hypertriglyceridämie.

Alle Videos werden auf dem MARKUS@HOMe-YouTube-Kanal [61] abrufbar sein.

Hitzerekorde und Waldbrände: Gesundheitliche Auswirkungen des Klimawandels

Studientelegramm 224-2022-1/3 - Während am letzten Wochenende in Deutschland (erneut) Temperaturrekorde gebrochen wurden, erhalten der Klimawandel und dessen medizinische Herausforderungen (auch) in internistischen High-Impact-Journalen zunehmende Aufmerksamkeit. Im letzten Jahr hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) den Klimawandel als „the single biggest health threat facing humanity“ bezeichnet.

Die NEJM Group, die das New England Journal of Medicine als Flaggschiff veröffentlicht, initiiert daher eine „Series on Climate Change“. Es wurden bislang zwei lesenswerte Reviews zur aktuellen Evidenz des Klimawandels und den Folgen auf die Gesundheit von Kindern und Erwachsenen veröffentlicht.

Auch in AMBOSS finden sich im Kapitel Planetary Health spannende Inhalte zu direkten und indirekten Gesundheitseffekten sowie zu sozioökonomischen und -politischen Folgen der globalen Klimaveränderung.

  • AMBOSS-Inhalte: Klimawandel und Gesundheit, Teil 1 – AMBOSS Podcast | Anstieg von Mitteltemperatur und Varianz | Planetary Health – Direkte Gesundheitseffekte | Planetary Health – Indirekte Gesundheitseffekte
  • Titel des 1. Review: Health and Clinical Impacts of Air Pollution and Linkages with Climate Change [122]
    • Autorenschaft: Keswani et al.
    • Journal: NEJM Evidence
  • Titel des 2. Review: Climate Change, Fossil-Fuel Pollution, and Children’s Health [123]
    • Autorenschaft: Perera et al.
    • Journal: NEJM

Duale antithrombotische Therapie „under fire“

Studientelegramm 224-2022-2/3 - Personen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) werden i.d.R. mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt, während zur Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern meist DOAKs eingesetzt werden. Personen, bei denen die Erkrankungen gleichzeitig bestehen, sollten aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos allerdings nicht regelhaft mit beiden Substanzklassen gleichzeitig behandelt werden (duale antithrombotische Therapie). Die Ergebnisse der AFIRE-Studie [124] zeigten diesbezüglich bereits 2019, dass eine Monotherapie mit Rivaroxaban in diesem Fall im Vergleich zur Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer nicht weniger gut wirksam, aber deutlich sicherer ist.

Nun wurde eine Post-hoc-Analyse der AFIRE-Daten von 2.215 der 2.236 Teilnehmenden mit stabiler KHK und Vorhofflimmern veröffentlicht, in der u.a. das Risiko von Folgeereignissen verglichen wurde. Eine Monotherapie mit Rivaroxaban geht im Vergleich zur Kombinationstherapie mit einem geringeren Risiko für thrombotische Ereignisse und/oder Blutungskomplikationen einher (HR 0,62; 95% KI: 0,48–0,80; p<0,001) und ist mit einem geringeren Risiko für Folgeereignisse assoziiert. Zudem ist das Mortalitätsrisiko nach einer Blutungskomplikation höher (75% bei Monotherapie vs. 62,1% bei Kombinationstherapie) als nach einem thrombotischen Ereignis (25% bei Monotherapie vs. 37,9% bei Kombinationstherapie).

Diese Daten zeigen noch eindrücklicher als die Primärpublikation, dass bei Vorhofflimmern und KHK möglichst nur mit einem DOAK behandelt werden sollte. Ausgenommen davon sind allerdings Personen nach Myokardinfarkt oder elektiver koronarer Stentimplantation, bei denen initial eine kombinierte antithrombotische Therapie erfolgen muss, deren Dauer individuell anhand der Blutungs- und Ischämierisiken festgelegt werden sollte. Anzumerken ist, dass AFIRE in Japan durchgeführt wurde, wo Rivaroxaban in einer aus deutscher Sicht untypischen – allerdings vergleichsweise niedrigeren – Dosis eingenommen wurde.

„We call it a Klassiker“: Volumentherapie bei Sepsis

Studientelegramm 224-2022-3/3 - Bei Personen mit Sepsis empfiehlt die Surviving Sepsis Campaign (SSC) in der ersten Stunde neben der Asservierung von Blutkulturen, dem Beginn einer kalkulierten antibiotischen Therapie und der Bestimmung des Lactats auch die hämodynamische Stabilisierung mittels rascher Verabreichung von Volumen sowie ggf. Katecholaminen. Zur Volumentherapie sollte entweder Kochsalzlösung oder balancierte Vollelektrolytlösung intravenös verabreicht werden. In den letzten Jahren haben mehrere große Studien keinen prognostischen Unterschied zwischen diesen beiden Lösungen ergeben (siehe: Studientelegramm 203-2022-2/3). Die Menge des Volumens sollte nach den Empfehlungen der SCC mind. 30 mL/kgKG betragen, wobei die Evidenz dieser Empfehlung niedrig ist und eine zu große Menge verabreichter Flüssigkeit mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist.

In der zuletzt publizierten multizentrischen CLASSIC-Studie wurde nun die Auswirkung einer restriktiven vs. einer „Standard“-Flüssigkeitssubstitution bei 1.554 Personen mit septischem Schock verglichen. Der primäre Endpunkt war der Tod jedweder Genese innerhalb von 90 Tagen nach Studieneinschluss.

Die Personen mit restriktiver Flüssigkeitstherapie erhielten im Median 1.798 mL (IQR 500–4.366) Flüssigkeit, diejenigen mit Standard-Volumensubstitution 3.811 mL (IQR 1.861–6.762). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit der Todesfälle nach 90 Tagen (42,3% vs. 42,1%; p = 0,96).

Insgesamt ist die Gesamtmenge der verabreichten Flüssigkeit sehr überschaubar, wenn man die Empfehlung der SSC bedenkt. Das Ergebnis jedoch bleibt klar: Es zeigt sich kein Unterschied im Überleben eines septischen Schocks nach 90 Tagen bei einer restriktiven gegenüber einer „Standard“-Flüssigkeitssubstitution.

Pandemic Legacy? Akute Hepatitis bei Kindern

Studientelegramm 223-2022-1/3 - In den vergangenen Monaten wurde weltweit eine ungewöhnlich hohe Zahl von akuten Hepatitiden bei Kindern registriert, bei denen sich keine Hepatitisviren (A–E) nachweisen ließen. Die meisten Fälle traten im Vereinigten Königreich auf. Die UK Health Security Agency veröffentlichte daher im Mai ein technisches Briefing [127] zur koordinierten Untersuchung der Ätiologie, das auch epidemiologische Angaben und Hypothesen enthält. Der vorliegende Artikel fasst die bisherigen Erkenntnisse zusammen:

Von Januar bis Mai 2022 wurden im Vereinigten Königreich 197 Fälle bei unter 16-Jährigen registriert, von denen 11 eine Lebertransplantation benötigten. Todesfälle gab es nicht. Als am häufigsten detektiertes potenzielles Pathogen ließen sich bei 68% der darauf getesteten Kinder Adenoviren nachweisen (116 von 170, insb. Serotyp 41F), SARS-CoV-2 wurde bei 15% der Betroffenen festgestellt (25 von 169). Auch toxikologische Überlegungen spielen eine Rolle (Paracetamol, Fluconazol, Mykotoxine). Die genaue Pathogenese bleibt offen, zumal sich in explantierten Lebern und Leberbiopsien unspezifische Schädigungsmuster zeigten, ein Adenovirusnachweis in Hepatozyten allerdings nicht gelang. Die führende Hypothese ist dennoch eine Infektion durch Adenoviren. Die Anzahl dieser Infektionen hat sich seit November 2021 im Vergleich zu der Zeit vor und während der COVID-19-Pandemie rasch vervierfacht. Dieser Anstieg und die geringere Exposition gegenüber Krankheitserregern während der Pandemie könnten Hinweise für eine veränderte Immunreaktion gegenüber diesem weit verbreiteten Virus und ursächlich für die Häufung von Hepatitiden bei Kindern sein.

Das Robert Koch-Institut hat seinerseits bereits Empfehlungen [128] veröffentlicht.

  • AMBOSS-Inhalte: Auditor: Virushepatitiden | Virushepatitiden – Übersicht | Allgemeine Virologie
  • Titel des Artikels: Hunting down the cause of acute hepatitis in children [129]
  • Autorenschaft: Dhawan und Vimalesvaran
  • Journal: The Lancet

Fokus COVID-19: Rebound nach Behandlung mit Nirmatrelvir/Ritonavir

Studientelegramm 223-2022-2/3 - Wir berichteten bereits über die gute Wirksamkeit von Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) bei der Behandlung symptomatischer und ungeimpfter Personen mit COVID-19 und hohem Risiko für einen schweren Verlauf (siehe: Studientelegramm 208-2022-2/3).

In den letzten Wochen wurde in der medizinischen Fachliteratur und in den sozialen Medien von Fällen eines COVID-19-Rebounds nach einer Behandlung mit Nirmatrelvir/Ritonavir berichtet. Nach initialem Ansprechen auf die Therapie zeigen Betroffene nach einigen Tagen wieder Symptome und/oder erneut positive Abstrichergebnisse. Der vorliegende Artikel fasst die bisherigen Erkenntnisse und einen Hinweis [130] der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zum Thema zusammen: Ein solcher Rebound scheint demnach mild zu verlaufen und ohne zusätzliche Behandlung durchschnittlich innerhalb von 3 Tagen zu sistieren. Während der Laufzeit der Zulassungsstudie EPIC-HR [131] war die Omikron-Variante noch nicht verbreitet, die aktuell in den USA und Deutschland das Infektionsgeschehen dominiert. Weitere Daten müssen erhoben werden, um den Einfluss der Substanzen, des Therapieschemas und der Virusvariante auf die Beobachtungen beurteilen zu können. Eine Änderung der Behandlungsempfehlungen ergibt sich daraus aktuell nicht.

Venöse Thromboembolie bei dialysepflichtiger CKD: Apixaban oder Vitamin-K-Antagonist?

Studientelegramm 223-2022-3/3 - Bereits mehrfach berichteten wir über die Kontroversen und Unklarheiten, wenn bei dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (CKD) über eine Antikoagulation entschieden werden muss (siehe auch: Studientelegramm 217-2022-3/3). In der vorliegenden retrospektiven Kohortenstudie wurden nun die Daten von 12.206 Personen mit dialysepflichtiger CKD aus dem United States Renal Data System ausgewertet, bei denen eine venöse Thromboembolie (VTE) diagnostiziert und entweder mit Apixaban oder mit VKA (Warfarin) behandelt wurde. Im Vergleich war die Gabe von Apixaban über den Beobachtungszeitraum von 6 Monaten mit einem deutlich geringeren Risiko für Rezidive (HR 0,58; 95% KI: 0,43–0,77) und relevante Blutungskomplikationen (HR 0,78; 95% KI: 0,62–0,98) assoziiert. Hinsichtlich der Gesamtmortalität hingegen zeigte sich kein Unterschied (HR 1,04; 95% KI: 0,94–1,16).

Bei der Betrachtung der Ergebnisse ist zu beachten, dass retrospektive Kohortenstudien in ihrer Aussagekraft limitiert und anfällig für statistische Verzerrungen sind. Zudem wird Apixaban in den USA teilweise in anderen Dosierungen verordnet als in Deutschland. Die vorliegenden Daten lassen dennoch darauf schließen, dass die Gabe von Apixaban bei Personen mit dialysepflichtiger CKD und Diagnose einer VTE vorteilhafter ist als eine Therapie mit VKA.

Zukunftsmusik CAR-T-Zellen – mehr als Onkologie

Studientelegramm 222-2022-1/3 - Personen mit Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphomen steht seit der Zulassung 2018 eine innovative Therapieoption zur Verfügung: CAR-T-Zellen. Dies sind autologe T-Zellen, die ex vivo mit einem modifizierten T-Zell-Rezeptor (chimärer Antigenrezeptor, CAR) gegen bestimmte Oberflächenmoleküle von bspw. B-Zellen (z.B. CD19, CD20) ausgestattet wurden. Die CAR-T-Zell-Therapie konnte in den letzten Jahren beachtliche Erfolge vorweisen, auch wenn die Kosten mit mehreren 100.000 Euro pro Behandlung enorm sind.

Das große Potenzial dieser Immunzelltherapie über das Feld der Onkologie hinaus wurde nun in einem lesenswerten Review beleuchtet. Da die modifizierten T-Zellen theoretisch gegen jedes Antigen gerichtet werden können, umfasst der zukünftige Einsatzbereich z.B. auch Infektionserkrankungen. In einer präklinischen Studie konnten CAR-T-Zellen gegen Fibroblasten auch den fibrotischen Umbau nach Myokardinfarkt verhindern.

Erfolgversprechend ist auch eine neue Generation von CAR-T-Zellen, die nur bestimmte B-Zell-Klone erkennen und angreifen. Die modifizierten T-Zellen exprimieren das für die Erkrankung spezifische Antigen (z.B. Desmoglein-3 [DSG3] bei Pemphigus vulgaris) auf ihrer Oberfläche und werden somit nur nach Bindung an den pathogenen B-Zell-Klon, der z.B. Antikörper gegen DSG3 produziert, aktiviert. T-Zellen mit einem CAAR (chimärer Autoantikörper-Rezeptor) gegen DSG3 werden aktuell in einer Phase-I-Studie untersucht. Die Technik könnte sich auch auf andere Autoimmunerkrankungen mit bekanntem Antigen übertragen lassen.

Limitiert wird der breite Einsatz bislang auch durch den großen Aufwand und die hohen Kosten. So werden die T-Zellen zunächst durch eine Leukapherese bei der individuell betroffenen Person entnommen, in einem Labor mit dem chimären Antigenrezeptor modifiziert und anschließend nach einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie stationär verabreicht. Auch dieser Herstellungsprozess wurde in den letzten Jahren weiterentwickelt. Genutzt wird hierbei mRNA in Nanopartikeln, die wiederum Antikörper gegen CD3 oder CD4 exprimieren. Diese Antikörper binden an T-Zellen, sodass die Nanopartikel in die Zellen aufgenommen werden. Die enthaltene mRNA kodiert hierbei für den gewünschten T-Zell-Rezeptor, der auf den T-Zellen exprimiert wird, die dann als CAAR-T-Zellen wirken können. Mit dieser Technik könnte die aktuell teure Modifizierung der autologen Zellen in Laboren entfallen und die potenziell rettende Immunzelltherapie wäre zudem schneller verfügbar.

Wenngleich noch in den Kinderschuhen steckend, haben Immunzelltherapien ein enormes Potenzial und werden unsere Therapieansätze zukünftig bei einer ganzen Reihe von Erkrankungen grundlegend verändern.

Tirzepatid zur Gewichtsreduktion bei Adipositas

Studientelegramm 222-2022-2/3 - Mit Tirzepatid steht der erste kombinierte GLP-1/GIP-Agonist kurz vor der Markteinführung in Deutschland (siehe auch: Studientelegramm 206-2022-3/3). Zur Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 liegen bereits ausführliche Daten vor. In der SURMOUNT-1-Studie wurde der Wirkstoff nun bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas untersucht: 2.539 Teilnehmende erhielten über 72 Wochen entweder Tirzepatid (5 mg, 10 mg, oder 15 mg s.c. 1×wöchentlich) oder Placebo. Co-primärer Endpunkt waren die prozentuale Gewichtsabnahme und der Anteil Teilnehmender mit einer resultierenden Gewichtsreduktion von ≥5%.

Bei einem mittleren Ausgangsgewicht von 104,8 kg (BMI 38 kg/m2) gab es unter Tirzepatid eine – mit steigender Dosis zunehmende – mittlere Gewichtsreduktion von bis zu −20,9% (95% KI: −21,8 bis −19,9) gegenüber −3,1% (95 % KI: −4,3 bis −1,9) mit Placebo (p<0,001). Eine Körpergewichtsreduktion gelang mit zunehmender Dosis häufiger und bei bis zu 91% (95% KI: 88–94) der Teilnehmenden, aber nur bei 35% (95% KI: 30–39) mit Placebo. Sehr häufige Nebenwirkungen waren zumeist milde bis moderate gastrointestinale Beschwerden. Je nach Dosis beendeten 4,3% bis 7,1% der Teilnehmenden die Studie nebenwirkungsbedingt vorzeitig. Somit scheint Tirzepatid die erste medikamentöse Möglichkeit zu sein, unter tolerierbaren Nebenwirkungen eine Gewichtsreduktion bei Adipositas zu erreichen.

Die Studie wurde von Eli Lilly gesponsert.

  • AMBOSS-Inhalte: Metabolisches Syndrom | Adipositas im Kindesalter – AMBOSS Blog | GLP-1-Analoga
  • Titel der Studie: Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity [135]
  • Autorenschaft: Jastreboff et al.
  • Journal: NEJM

Nierenersatztherapie bei akuter Nierenschädigung – wann und wie?

Studientelegramm 222-2022-3/3 - In der Behandlung der akuten Nierenschädigung (AKI) spielt die Dialyse eine wichtige Rolle. In den letzten Jahren wurden einige große Studien publiziert, die Aufschluss über den optimalen Zeitpunkt für einen Behandlungsbeginn geben sollten (siehe auch: Studientelegramm 208-2022-1/3).

Das vorliegende Review fasst die aktuelle Evidenz zur Dialyse bei akuter Nierenschädigung zusammen: Eine Indikation für eine umgehende Behandlung besteht bei einer akuten Nierenschädigung mit jeweils schwerer therapieresistenter Hyperkaliämie, metabolischer Azidose, Lungenödem oder urämischen Komplikationen (Perikarditis, Blutung, Enzephalopathie). In anderen Fällen kann unter engmaschiger Überwachung auch zunächst bis zu drei Tage lang der Spontanverlauf abgewartet werden, um Behandlungskomplikationen zu vermeiden. Wird der Behandlungsbeginn jedoch darüber hinaus verzögert, kann sich die Prognose verschlechtern (erhöhte Mortalität). Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine kontinuierliche Dialysebehandlung einer intermittierenden in dieser Indikation überlegen ist oder umgekehrt.

Kardiovaskuläre Ereignisse im Leistungssport nach SARS-CoV-2-Infektion

Studientelegramm 221-2022-1/3 - Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 liegt die Prävalenz einer kardialen Beteiligung von Leistungssportlerinnen und -sportlern bei 0,5–3%. Die Bedeutung dieser (peri‑)myokardialen Manifestation für ein fraglich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und der Zeitpunkt, an dem nach der Infektion wieder (Hochleistungs‑)Sport betrieben werden kann, werden seit Beginn der Pandemie insb. für dieses Personenkollektiv diskutiert.

Eine aktuelle US-amerikanische Studie untersuchte nun das kardiovaskuläre Outcome von College-Athletinnen und -Athleten nach bestätigter symptomatischer oder asymptomatischer SARS-CoV-2 Infektion (Follow-up mind. 1 Jahr). Primärer Endpunkt waren kardiovaskuläre Ereignisse (neue, klinisch bedeutsame Arrhythmien, Herzinsuffizienz, plötzlicher Herzstillstand und Tod).

In die Studie wurden 3.675 Athletinnen und Athleten eingeschlossen (33% weiblich), von denen 97% eine kardiale Untersuchung erhielten (EKG, Troponinbestimmung, Echokardiografie, kardiale Magnetresonanztomografie). Bei 21 Personen (0,6%) wurde eine kardiale Beteiligung festgestellt, sodass bis zur klinischen und radiologischen Regredienz der Pathologie ein Trainingsverbot ausgesprochen wurde. Nach einem medianen Follow-up von 1,12 Jahren (IQR 1,06–1,22) traten zwei kardiovaskuläre Ereignisse auf – jeweils bei Personen ohne vorherigen Nachweis einer kardialen Beteiligung (maligne Arrhythmie bei vorbestehender struktureller Herzerkrankung, Vorhofflimmern). Diese Ergebnisse zeigen, dass kardiovaskuläre Ereignisse bei Athletinnen und Athleten nach einer SARS-CoV-2-Infektion selten sind, wenn regelhaft kardiale Diagnostik erfolgt und bei auffälligen Befunden eine Sportpause eingehalten wird.

Die Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention (DGSP) hat kürzlich einen evidenzbasierten Algorithmus [137] und Empfehlungen für den “Return-to-sports” nach COVID-19 veröffentlicht.

  • AMBOSS-Links: Myokarditis | (Peri‑)myokarditis nach mRNA-Impfstoffen | Typischer CT-Befund bei COVID-19
  • Titel der Studie: Cardiovascular Outcomes in Collegiate Athletes After SARS-CoV-2 Infection: 1-Year Follow-Up From the Outcomes Registry for Cardiac Conditions in Athletes [138]
  • Autorenschaft: Petek et al.
  • Journal: Circulation

CLOROTIC: Thiazide bei kardialer Dekompensation

Studientelegramm 221-2022-2/3 - Zur optimalen Diuretikatherapie bei dekompensierter Herzinsuffizienz liegen bisher wenige evidenzbasierte Daten vor. Insb. die kombinierte Gabe von Schleifendiuretika und Thiaziden wird kontrovers diskutiert.

In der CLOROTIC-Studie wurde nun erstmals in einem größeren Studiendesign bei 230 Teilnehmenden mit kardialer Dekompensation, die bereits ein Schleifendiuretikum i.v. erhielten, die zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid (HCT) gegenüber Placebo verglichen. Kombinierter primärer Endpunkt waren die Veränderung des Körpergewichtes und der empfundenen Dyspnoe (erhoben mit visueller Analogskala und 7-stufiger Likert-Skala) nach 72 Stunden.

Auf dem Kongress “Heart Failure 2022” der European Society of Cardiology in Madrid wurden nun die ersten Studienergebnisse präsentiert: Während unter der Kombinationstherapie bzgl. des Körpergewichtes ein moderater, aber signifikanter Benefit nachgewiesen werden konnte, zeigte sich hinsichtlich der subjektiven Dyspnoe kein Nutzen. Außerdem gab es Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion unter Kombinationstherapie. Die Publikation steht bislang aus; die spanische Grupo de Trabajo en Insuficiencia Cardiaca y Fibrilacion Auricular hat die Präsentationsfolien vom Kongress aber bereits auf Twitter [139] geteilt.

Antikoagulation bei fortgeschrittener CKD – die Katze im SACK

Studientelegramm 221-2022-3/3 - Wir berichteten kürzlich über offene Fragestellungen und Schwierigkeiten, wenn bei fortgeschrittener und insb. dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (CKD) eine Antikoagulation erwogen werden muss (siehe: Studientelegramm 217-2022-3/3). Ungeklärt ist u.a., ob dann der Einsatz von DOAKs vorteilhafter ist als ein vollständiger Verzicht auf eine Antikoagulation oder ob bei deren Gabe das Blutungsrisiko gegenüber der Reduktion thromboembolischer Ereignisse überwiegt.

Als bisher größte Studie zu dieser Fragestellung wurde nun die SACK-Studie angekündigt. Eine schwedische Studiengruppe will 1.000 Personen mit CKD (G5) und Vorhofflimmern einschließen, um eine Antikoagulation mit Apixaban (2,5 mg zweimal täglich) über 3 Jahre randomisiert mit einem Verzicht auf Antikoagulation zu vergleichen.

Pandemic Legacy? – Affenpocken auf dem Vormarsch

Studientelegramm 220-2022-1/3 - Affenpocken sind in West- und Zentralafrika endemisch und haben in den letzten Jahren vereinzelt zu reiseassoziierten Fällen in Europa und Nordamerika geführt. Seit Anfang Mai ist es in einigen europäischen Ländern inkl. Deutschland auch ohne Reisebezug zu einigen Fällen insb. bei MSM (Men who have Sex with Men) gekommen.

Die Affenpocken werden ebenfalls wie „die Pocken“ (Variola, Blattern) durch Orthopoxviren verursacht. Klinisch äußern sie sich ca. 7–21 Tage nach Infektion über Tröpfchen, Körperflüssigkeiten oder Kontakt mit kontaminierten Tieren zunächst durch einen grippeartigen Verlauf mit Fieber, Kopfschmerzen, Myalgien, Husten, Konjunktivitis und/oder einer Lymphadenopathie (präeruptives Stadium). 1–3 Tage nach Symptombeginn kommt es zu einem Exanthem mit wenigen einzelnen bis mehreren hundert Läsionen, die sich zunächst als Papeln, dann als Vesikel und Pusteln äußern und anschließend krustig abheilen (eruptives Stadium). Differenzialdiagnostisch sind die Veränderungen von Windpocken, Molluscum contagiosum und einer Herpes-simplex-Infektion abzugrenzen. Der Erregernachweis erfolgt mittels PCR aus Kruste oder Vesikelflüssigkeit bspw. durch das Konsiliarlabor des Robert Koch-Instituts. Eine mögliche Therapieoption ist das seit Januar 2022 zugelassene antivirale Medikament Tecovirimat. Die Letalität liegt bei ca. 3–11% (insb. Kinder und Immunsupprimierte). Die bis Ende der 1970er-Jahre durchgeführten Impfungen gegen Pocken sowie ein neuer Lebendimpfstoff vermitteln eine Kreuzimmunität.

In einer brandaktuellen Publikation aus dem Lancet Infectious Diseases wurden 7 Fälle aus Großbritannien zwischen 2018 und 2021 ausgewertet.

  • AMBOSS-Links: Affenpocken | Klinischer Befund bei Affenpocken | Weltkarte mit Tracking aktuell gemeldeter Fälle
  • Titel der Studie: Clinical features and management of human monkeypox: a retrospective observational study in the UK [142]
  • Autorenschaft: Adler et al.
  • Journal: The Lancet Infectious Diseases

Fokus COVID-19: Häufigkeit von PIMS bei Kindern

Studientelegramm 220-2022-2/3 -Das Multisystem Inflammatory Syndrome in children (MIS-C), auch PIMS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome) genannt, ist eine sehr seltene, aber bedrohliche Komplikation nach SARS-CoV-2-Infektion. Es tritt häufig 2–6 Wochen nach stattgehabter Infektion auf und äußert sich mit Fieber, gastrointestinalen (z.B. Bauchschmerzen, Erbrechen), kardiovaskulären (z.B. linksventrikuläre Dysfunktion, Klappenveränderungen) und/oder dermatologischen Symptomen (z.B. Konjunktivitis, Exanthem). Laborchemisch kann sich neben deutlich erhöhten Entzündungswerten auch ein erhöhtes NT-pro-BNP oder ein erhöhtes Troponin zeigen.

In einer aktuellen Publikation wurde nun in zwölf israelischen Krankenhäusern prospektiv die Inzidenz und Prognose von Kindern mit MIS-C in den unterschiedlichen Pandemiewellen untersucht. Nationale Daten zu den SARS-CoV-2-Infektionen und MIS-C wurden vom israelischen Gesundheitsministerium bereitgestellt.

Insgesamt wurden 171 Kinder mit MIS-C diagnostiziert (55% männlich), wovon alle mit Immunglobulinen und Steroiden behandelt wurden. Die Inzidenz für ein MIS-C pro 100.000 Personen unter 18 Jahren war während der Omikron-Welle deutlich geringer (3,8) als bei der Alpha- (54,5) bzw. der Delta-Welle (49,2). Zudem zeigte sich der klinische Verlauf weniger schwer (seltener Aufnahme auf die Intensivstation, kürzere Krankenhausbehandlung, weniger Einsatz von Vasopressoren und/oder Notwendigkeit der invasiven Beatmung). Mögliche Ursachen der besseren Prognose eines MIS-C bei Omikron sind virusspezifische Faktoren, Vorinfektionen mit anderen SARS-CoV-2-Varianten, die erhöhte Impfrate oder eine verbesserte Therapie.

Update der Konsensusleitlinie zur Anwendung von Tolvaptan bei ADPKD

Studientelegramm 220-2022-3/3 -Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste zur Dialysepflicht führende angeborene renale Erkrankung. Mit dem Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan steht ein effektives, aber teures und nebenwirkungsreiches Präparat zur Progressionshemmung der ADPKD zur Verfügung (siehe auch: Studientelegramm 06-2017-4/4). Bereits 2016 wurden von der European Renal Association (ERA) Konsensusleitlinien erstellt, um zu definieren, bei welchen Personen mit ADPKD der Benefit von Tolvaptan überwiegt und ein Einsatz daher sinnvoll ist. Nun erfolgte unter Leitung des Kölner Professors Roman-Ulrich Müller ein Update dieser Leitlinien. Hier steht ein aktualisierter Algorithmus [144] im Mittelpunkt, der helfen soll, Betroffene mit rascher Progression der ADPKD zu identifizieren. Diesen sollte Tolvaptan – nach Aufklärung über die relevanten Nebenwirkungen Polyurie und Hepatotoxizität – angeboten werden.

  • AMBOSS-Links: Polyzystische Nierenerkrankung | Tolvaptan | Sonografische Untersuchung der Nieren
  • Titel der Konsensusleitlinie: An update on the use of tolvaptan for autosomal dominant polycystic kidney disease: consensus statement on behalf of the ERA Working Group on Inherited Kidney Disorders, the European Rare Kidney Disease Reference Network and Polycystic Kidney Disease International [90]
  • Autorenschaft: Müller et al.
  • Journal: Nephrology Dialysis Transplantation

Mehr Eintracht: Hepatitis-B-Auffrischungsimpfung für alle?

Studientelegramm 219-2022-1/3 - Etwa 3% der Weltbevölkerung sind chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert. Dies führt langfristig zu einem deutlich erhöhten Risiko für die Ausbildung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt daher eine Grundimmunisierung (3-fach) gegen Hepatitis B im ersten Lebensjahr (Subunit-Impfstoff gegen Hbs-Antigen). Eine Auffrischung im Erwachsenenalter bei niedrigem Anti-Hbs (<100 IE/L) ist nur bei berufsbedingter Impfung (z.B. Personal im Gesundheitswesen, Polizeikräfte) oder spezieller Indikation (z.B. Reise mit erhöhtem Expositionsrisiko, Immunsuppression) empfohlen.

Das US-amerikanische Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hatte bisher bei Erwachsenen zwischen 19 und 59 Jahren die Indikation zur Hepatitis-B-Impfung abhängig von Risikofaktoren (i.v. Drogenkonsum, Men who have Sex with Men (MSM), wechselnde Sexualpartner:innen) empfohlen. Allerdings wird vom betreuenden ärztlichen Personal dieses Risikoprofil häufig nicht erfasst, und die Anzahl der Hepatitis-B-Infektionen bei jüngeren Erwachsenen nahm in den USA in den letzten Jahren zu. Daher rät das ACIP nun allen 19- bis 59-Jährigen zur Hepatitis-B-Impfung.

Tweet it into existence: Twitter beeinflusst Zitationsrate

Studientelegramm 219-2022-2/3 - Twitter hat sich in den letzten Jahren nicht nur als Sprachrohr in Politik, Journalismus oder bei der Prominenz etabliert, sondern auch für den raschen akademischen Austausch in der Medizin. Die European Society of Cardiology (ESC) Journal Family mit dem Flaggschiff European Heart Journal hat nun überprüft, ob die aktive Bewerbung eigener Publikationen über Twitter zu einer erhöhten akademischen Aufmerksamkeit führt.

Hierzu wurden 695 Paper der ESC Journal Family zwischen März 2018 und Mai 2019 in einen Twitter-Arm und einen Kontrollarm (ohne aktive Bewerbung) randomisiert. Primärer Endpunkt war die nachfolgende Zitationsrate. Nach einem medianen Follow-up von 994 Tagen erhöhte das aktive Twittern nachfolgende Zitierungen moderat, aber signifikant um 12% (95% KI: 8‑15%). Twitter kann also sinnvoll als Plattform zur Förderung des akademischen Austauschs genutzt werden. Die AMBOSS-Redaktion empfiehlt hierbei allerdings, den Kardashian-Index [146] kritisch zu bedenken, d.h. die mögliche Diskrepanz zwischen der Social-Media-Aktivität von Wissenschaftler:innen und deren eigentlichem wissenschaftlichen Impact.

  • AMBOSS-Inhalte: AMBOSS-Twitterkanal | AMBOSS-Instagramkanal | AMBOSS Blog
  • Titel der Studie: Twitter promotion is associated with higher citation rates of cardiovascular articles: the ESC Journals Randomized Study [147]
  • Autorenschaft: Ladeiras-Lopes et al.
  • Journal: European Heart Journal

Die letzte Wiese – SGLT2-Inhibition auch nach akutem Myokardinfarkt?

Studientelegramm 219-2022-3/3 - Bereits mehrfach berichteten wir über die überzeugenden (Zwischen‑)Ergebnisse aus den Zulassungsstudien der SGLT2-Inhibitoren Dapagliflozin (Forxiga®) und Empagliflozin (Jardiance®) zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (siehe auch: Studientelegramm 211-2022-2/3) sowie der Herzinsuffizienz mit reduzierter (siehe auch: Studientelegramm 147-2020-1/3) oder erhaltener (siehe auch: Studientelegramm 218-2022-3/3) Pumpfunktion.

Die aktuell laufenden Studien DAPA-MI [148] und EMPACT-MI [149] sollen nun die Frage klären, ob diese beiden Substanzen auch dann sicher und effektiv die kardiovaskuläre Sterblichkeit und das Risiko einer Krankenhausaufnahme reduzieren können, wenn ihre Gabe innerhalb weniger Tage nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen wird. Das vorliegende Review zeigt lesenswert auf, warum die Effekte einer SGLT2-Inhibition auch für dieses Risikokollektiv einen Paradigmenwechsel bedeuten könnten. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse wird 2023 erwartet.

“To go please!” – Mobile Interventionsteams bei ischämischem Schlaganfall

Studientelegramm 218-2022-1/3 - Schlaganfälle entstehen überwiegend ischämisch infolge einer akuten zerebralen Durchblutungsstörung im arteriellen Stromgebiet. Therapeutisch steht bei einem Verschluss einiger hirnversorgender Gefäße neben der systemischen Thrombolyse auch die mechanische Thrombektomie (MT) zur Verfügung. Letztere wird allerdings oft nur in großen Zentren angeboten. Der Weg dorthin nimmt für Betroffene aus ländlichen Teilen Deutschlands häufig viel Zeit in Anspruch – ein rares Gut bei einem Schlaganfall.

Eine kürzlich erschienene bayerische Studie evaluierte nun, ob es einen Vorteil darstellt, ein Interventionsteam zu Betroffenen fliegen zu lassen, anstatt diese in ein entsprechendes Zentrum zu verlegen. Zwischen Februar 2018 und Oktober 2019 wurden in Südostbayern insg. 157 Personen mit akutem ischämischen Schlaganfall untersucht. Das Therapiekonzept wurde dabei jeweils wöchentlich gewechselt.

Während 83% der durch das fliegende Interventionsteam Behandelten tatsächlich eine MT erhielten, lag der Anteil in der Kontrollgruppe nur bei 67%. Als primärer Endpunkt wurde die mittlere Zeit zwischen Entscheidung zur MT und Behandlungsbeginn definiert. In der Interventionsgruppe lag diese bei 58 (51–71) Minuten. Bei Verlegungen in ein Zentrum lag sie bei 148 Minuten (124–177; Differenz: 90 Minuten; 95% KI: 75–103; p <0,001). Kein signifikanter Unterschied bestand hingegen hinsichtlich des funktionellen neurologischen Outcomes nach 3 Monaten (sekundärer Endpunkt, erfasst durch die modified Rankin Scale).

Diese Ergebnisse zeigen, dass in einem ländlichen Lebensraum durch spezialisierte mobile Interventionsteams wertvolle Zeit eingespart werden konnte. Sie bekräftigen somit Überlegungen, entsprechende Teams fest zu etablieren. Hinsichtlich langfristiger neurologischer Outcomes werden allerdings weitere Studien benötigt.

  • AMBOSS-Inhalte: AMBOSS-Flowchart: Notfallmanagement bei Schlaganfall | Interventionelle Therapie des Schlaganfalls (mechanische Thrombektomie) | mRS (modified Rankin Scale)
  • Titel der Studie: Association Between Use of a Flying Intervention Team vs Patient Interhospital Transfer and Time to Endovascular Thrombectomy Among Patients With Acute Ischemic Stroke in Nonurban Germany [151]
  • Autorenschaft: Hubert et al.
  • Journal: JAMA Network

KALM down – EMA lässt neues Medikament gegen urämischen Pruritus zu

Studientelegramm 218-2022-2/3 - Über die Hälfte aller dialysepflichtigen Personen entwickelt einen häufig sehr belastenden Pruritus. Intensives Jucken ist hierbei mit einer schlechten Schlafqualität, Depressionen, größerer Infektionsgefahr und erhöhtem Sterberisiko assoziiert. Die Wirksamkeit bislang verschriebener Standardtherapien (z.B. Antihistaminika) ist häufig nicht ausreichend wirksam, sodass für dieses Kollektiv Betroffener neue Behandlungsoptionen benötigt werden.

In diesem Zusammenhang wurde in den letzten Jahren der peripher wirksame κ-Opioid-Rezeptor-Agonist Difelikefalin (Kapruvia®) in den Phase-III-Studien KALM-1 [152] und KALM-2 [153] untersucht. In beiden Studien konnten die primären Endpunkte erreicht werden (um 3 Punkte reduzierte Angabe auf der Worst Itch Numerical Rating Scale nach 12 Wochen). Außerdem zeigte sich eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität. Typische Nebenwirkungen waren Diarrhöen, Schwindel und Erbrechen.

Nun hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Difelikefalin zugelassen, das voraussichtlich ab Herbst verfügbar ist. Der (vermutlich recht hohe) Preis wird vom Hersteller noch nicht genannt.

  • AMBOSS-Inhalte: Urämie | Pruritus | Studientelegramme zur Dialyse
  • Link zur Produktinformation der EMA: Difelikefalin (Kapruvia®) [154]

Jetzt wird geliefert: Nächste Studie zu SGLT2-Inhibitoren bei HFpEF

Studientelegramm 218-2022-3/3 - In den letzten Jahren konnten kardioprotektive Effekte der SGLT2-Inhibitoren Empa- und Dapagliflozin bei Personen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) nachgewiesen werden (EMPEROR-Reduced [155] und DAPA-HF [156]). Im Vorjahr wurde im Rahmen einer Phase-III-Studie gezeigt, dass Empagliflozin als erstes Pharmakon auch einen überzeugenden Benefit bei Personen mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) bietet (siehe: Studientelegramm 185-2021-1/4). Auf Grundlage dieser Daten erhielt Empagliflozin kürzlich von der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine Zulassungserweiterung auch für die Therapie der HFpEF.

Mit großer Spannung wurde daher die DELIVER-Studie [113] erwartet, die das Konkurrenzpräparat Dapagliflozin bei HFpEF untersuchte. Vor wenigen Tagen hat nun der Sponsor von DELIVER und Hersteller von Dapagliflozin, AstraZeneca, in einer Pressemitteilung darüber informiert, dass Dapagliflozin den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz signifikant reduzierte.

Die detaillierten Studienergebnisse werden voraussichtlich in der zweiten Jahreshälfte auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) oder der American Heart Association (AHA) vorgestellt.

Neues zur Minimal-Change-Glomerulonephritis

Studientelegramm 217-2022-1/3 - Die Minimal-Change-Glomerulonephritis (Minimal Change Disease, MCD) ist insb. bei Kindern eine der häufigsten Ursachen für ein nephrotisches Syndrom. Dieses geht mit Ödemen, einer Hypalbuminämie (<35 g/L), Proteinurie (>3,5 g/24 h) und Hyperlipidämie einher. Erfolgt bei MCD eine Nierenbiopsie, kann lichtmikroskopisch eine Abflachung der Podozytenfortsätze gesehen werden. Therapeutisch werden Steroide oder andere Immunsuppressiva verabreicht, nach deren Absetzen es jedoch häufig zu Rezidiven kommt. Die Pathogenese und damit potenziell zielgerichtete Therapieansätze sind bislang jedoch weitestgehend unklar.

Vor wenigen Monaten wurden nun als potenzielle Ursache zirkulierende Antikörper gegen Nephrin beschrieben – ein von Podozyten gebildetes Protein der Schlitzmembran, das entscheidend an der glomerulären Filtration beteiligt ist. Nun liegt eine weitere Publikation [158] mit Bestätigung dieses Befundes vor: Bei einer Person, bei der nach Nierentransplantation das Rezidiv einer Glomerulonephritis auftrat, ließen sich im Plasma Anti-Nephrin-Antikörper nachweisen. Eine weitere Person ohne Rezidiv hingegen hatte diese Antikörper nicht.

Die Pathophysiologie der Minimal Change Disease wurde auch bei MARKUS@HOMe [159] zusammenfassend vorgestellt.

ELDERCARE: Antikoagulation bei alten Menschen mit Vorhofflimmern

Studientelegramm 217-2022-2/3 - Bei Personen mit Vorhofflimmern und erhöhtem Risiko nach CHA2DS2-VASc-Score ist eine orale Antikoagulation zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse empfohlen. Bei sehr alten Menschen insb. mit chronischer Nierenerkrankung wird die Indikation infolge befürchteter Blutungsereignisse jedoch oft zurückhaltend gestellt. Diesbezüglich haben wir bereits vor 2 Jahren die japanische Studie ELDERCARE vorgestellt (siehe: Studientelegramm 138-2020-4/4), in der über 80-jährige Personen mit hohem Risiko auf low-dose Edoxaban (Lixiana®, 15 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert wurden. Sie zeigte eine sehr deutliche Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien. Zudem nahm die Blutungsgefahr nicht signifikant zu, sodass insg. ein Benefit von low-dose Edoxaban für dieses Kollektiv gezeigt werden konnte.

Nun wurde eine Re-Analyse veröffentlicht, die überzeugend aufzeigt, dass selbst über 90-jährige Personen mit Vorhofflimmern einen höheren Benefit aufweisen (weniger Schlaganfälle und systemische Embolien) als Nachteile (Blutungen) erleiden. Beachtet werden muss, dass die Teilnehmenden der Studie aus Japan stammen und somit ein niedrigeres Körpergewicht aufwiesen als Senioren in Europa oder Nordamerika. Zudem ist low-dose Edoxaban (15 mg einmal täglich) im Gegensatz zur vollen (60 mg) und reduzierten Dosis (30 mg, z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion oder geringem Körpergewicht) in Deutschland nicht zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen.

LAA-KIDNEY: Vorhofohrverschluss bei dialysepflichtiger CKD

Studientelegramm 217-2022-3/3 - Bestehen gleichzeitig Vorhofflimmern (VHF) und eine dialysepflichtige chronische Nierenerkrankung (CKD), sind sowohl das Blutungs- als auch das Schlaganfallrisiko deutlich erhöht. Die Entscheidung bzgl. einer Antikoagulation wird in diesen Fällen kontrovers diskutiert. Studien, die bei dieser Indikation die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK) mit der von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verglichen, lieferten bisher keine Evidenz für die Überlegenheit einer Wirkstoffklasse. Die VALKYRIE-Studie (im März auch bei MARKUS@HOMe [25] diskutiert) konnte zwar andeuten, dass DOAK gegenüber VKA seltener zu schweren Blutungsereignissen führen, das Studiendesign war allerdings nicht auf eine signifikante Aussage zu dieser Fragestellung ausgelegt (siehe auch: Studientelegramm 111-2020-2/3).

Eine Studiengruppe aus Lübeck hat nun die LAA-KIDNEY-Studie initiiert, um den Benefit eines perkutanen, kathetergestützten Verschlusses des linken Vorhofohres (LAA) mit kurzzeitiger dualer Plättchenhemmung als Alternative zur dauerhaften Antikoagulation bei VHF und dialysepflichtiger CKD zu untersuchen. Diese war bislang häufig ein Ausschlusskriterium für Studien zum LAA-Verschluss. Betroffene, die nicht für einen Verschluss randomisiert werden, können je nach Einschätzung der behandelnden Ärztinnen und Ärzte entweder DOAKs, VKA oder keine Antikoagulation erhalten. In die Studie sollen 430 Personen eingeschlossen werden, um sowohl Evidenz zum LAA-Verschluss bei dialysepflichtiger CKD zu liefern, als auch weitere Daten zur Wirkstoffwahl bei Antikoagulation zu gewinnen.

Die Studie wird von Prof. Ingo Eitel geleitet, der ihr Design bereits im Dezember bei MARKUS@HOMe [162] vorgestellt hat.

Herzinsuffizienz: A Team Approach

Studientelegramm 216-2022-1/3 - Die komplexe Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) soll nach einem Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie [164] (DGK) in sog. Herzinsuffizienz-Netzwerken erfolgen. In diesem Verbund spezialisierter Krankenhäuser und ambulanter Versorgungszentren soll u.a. zertifiziertes und speziell geschultes Assistenzpersonal eingesetzt werden. So kann die komplexe Behandlung Betroffener begleitet werden, die nach aktuellen Leitlinienempfehlungen der European Society of Cardiology [165] (ESC) schon möglichst frühzeitig eine medikamentöse Vierfachtherapie (ACE-Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, Betablocker, SGLT2-Inhibitor und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist) erhalten sollten.

In die polnische AMULET-Studie wurden 605 Personen mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <50% eingeschlossen und entweder für eine telemedizinisch unterstützte Versorgung durch speziell geschultes Assistenzpersonal (n = 300) oder eine Standardbehandlung (n = 305) randomisiert. In der Interventionsgruppe erfolgten über den Zeitraum eines Jahres 7 vorab terminierte Visiten durch das Assistenzpersonal, um Symptome, den Gewichtsverlauf sowie Ödeme zu evaluieren und nicht-invasive kardiale Impedanzmessungen durchzuführen. Die Befunde sowie die resultierenden ärztlichen Behandlungsempfehlungen wurden telemedizinisch übermittelt.

Das Erreichen des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulär bedingter Tod oder ungeplante Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) konnte durch die telemedizinische Betreuung um 31% reduziert werden (51 vs. 73 Fälle; HR 0,69; 95% KI: 0,48–0,99; p = 0,044). Die Risikoreduktion war insb. durch eine niedrigere Zahl an Krankenhausaufnahmen verursacht, hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich kein signifikanter Unterschied.

Damit liefert die AMULET-Studie weitere Evidenz für die Notwendigkeit einer intensiven Betreuung von Menschen mit Herzinsuffizienz, wie sie im Rahmen spezialisierter Herzinsuffizienz-Netzwerke möglich ist.

Herzinsuffizienz: Digitale Lösungen zur Therapieunterstützung

Studientelegramm 216-2022-2/3 - Ob mithilfe der Digitalisierung bspw. in der Herzinsuffizienztherapie eine verbesserte Leitlinienadhärenz erreicht werden kann, wurde in der US-amerikanischen PROMPT-HF-Studie untersucht. An dieser nahmen 100 ambulante Versorgungszentren sowie insg. 1.310 Personen mit Herzinsuffizienz (HFrEF, mittlere Ejektionsfraktion 32%) teil, die mit weniger als den in den Leitlinien empfohlenen vier Medikamentenklassen therapiert wurden. Die behandelnden Ärztinnen und Ärzte erhielten über die elektronische Gesundheitsakte randomisiert entweder eine individualisierte Warnung bei möglicher Intensivierung der Herzinsuffizienz-Medikation (zusätzliche Substanz oder Dosissteigerung eines Wirkstoffes) oder führten die Behandlung ohne digitale Erinnerungen durch. Als primärer Endpunkt war eine Steigerung in der Anzahl der verordneten Medikamentenklassen nach 30 Tagen definiert.

Durch die digital gesendeten Warnungen konnte der primäre Endpunkt 41% häufiger erreicht werden (26% vs. 19%; 95% KI: 1,03–1,93; p = 0,03). Die Zahl der Personen, bei denen eine Warnung ausgelöst werden musste, damit eine Therapieintensivierung erfolgte, betrug 14 (Number needed to alert).

PROMPT-HF zeigt den Nutzen einer einfachen und kostengünstigen Intervention, um eine größere Leitlinienadhärenz in der ambulanten Versorgung zu erreichen. Voraussetzung ist jedoch, dass flächendeckend IT-Systeme zur Verfügung stehen, die die entsprechenden Informationen liefern können.

Die Studie wurde von AstraZeneca unterstützt.

  • AMBOSS-Links: Apps im Gesundheitswesen | Wearables | Number needed to treat (NNT)
  • Titel der Studie: Electronic Alerts to Improve Heart Failure Therapy in Outpatient Practice: A Cluster Randomized Trial (PROMPT-HF) [167]
  • Autorenschaft: Ghazi et al.
  • Journal: Journal of the American College of Cardiology

ASS in der Primärprophylaxe: Neue Empfehlungen

Studientelegramm 216-2022-3/3 - Acetylsalicylsäure (ASS) spielt eine wichtige Rolle in der Sekundärprophylaxe atherosklerotischer Erkrankungen. Häufig wird es allerdings auch zur Primärprävention insb. kardiovaskulärer Erkrankungen verordnet, obwohl das Nutzen-Risiko-Verhältnis deutlich schlechter ist als etwa bei einer Statintherapie.

Die United States Preventive Services Task Force (USPSTF) hat nun neue Empfehlungen [168] zum Einsatz von ASS in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen veröffentlicht, die im Vergleich zu älteren Empfehlungen einen deutlich restriktiveren Einsatz von ASS in der Primärprophylaxe anraten. Das vorliegende Editorial fasst die verschiedenen neuen Empfehlungen sehr lesenswert zusammen. Insbesondere bei Menschen ≥60 Jahren soll nun auf eine Primärprophylaxe mit ASS bewusst verzichtet werden.

PACMAN: Nächstes Level der LDL-Cholesterinsenkung nach Myokardinfarkt

Studientelegramm 215-2022-1/2 - Mutmaßlich als Hommage an die Spielfigur Pac-Man, die sich bereits seit den 80er-Jahren durch ein Labyrinth voller Punkte frisst, wurde kürzlich eine Studie mit dem Titel PACMAN-AMI veröffentlicht. In dieser Studie zur LDL-Cholesterinsenkung geht es jedoch eher um niedrige als um hohe Punktzahlen und gefressen werden sollen bestenfalls atherosklerotische Plaques.

Es wurden 300 Personen eingeschlossen, die im Rahmen eines STEMI (53%) oder NSTEMI eine dringende perkutane Koronarintervention des Infarktgefäßes erhalten hatten. Anschließend wurde zusätzlich zur hochdosierten Statingabe (20 mg Rosuvastatin täglich) für insg. ein Jahr entweder der PCSK9-Inhibitor Alirocumab (150 mg s.c. alle 2 Wochen) oder ein Placebo verabreicht. Jeweils zu Studienbeginn und -ende erfolgte eine aufwändige Bildgebung der Koronararterien, die nicht als Infarktgefäß behandelt wurden (intravaskulärer Ultraschall [IVUS], Nahinfrarotspektroskopie [NIRS] und optische Kohärenztomografie [OCT]).

Die zusätzliche Gabe des PCSK9-Inhibitors führte zu einem stärkeren Rückgang der Plaques in den Koronararterien (Reduktion des Atherom-Volumens und der maximalen Lipidkernlast, Kräftigung der fibrösen Kappe). Außerdem zeigten sich deutlich niedrigere LDL-Cholesterinspiegel in der Interventionsgruppe (23,6 mg/dL vs. 74,4 mg/dL; p <0,001). Relevante Nebenwirkungen traten nicht auf.

Die Ergebnisse sind vergleichbar mit denen der HUYGENS-Studie (siehe: Studientelegramm 185-2021-4/4), die in einem ähnlichen Design eine Plaquestabilisierung nach Myokardinfarkt durch den PCSK9-Inhibitor Evolocumab nachweisen konnte. Damit ist von einem Klasseneffekt dieser Medikamente für die Stabilisierung atherosklerotischer Plaques nach akutem Myokardinfarkt auszugehen. Weitere Studien zur Untersuchung klinischer Endpunkte sind notwendig.

PACMAN-AMI wurde von Sanofi – dem herstellenden Unternehmen von Alirocumab – unterstützt.

Angina pectoris ohne KHK - Calciumantagonisten bei mikrovaskulärer Dysfunktion und Vasospasmen

Studientelegramm 215-2022-2/2 - Angina pectoris wird meist durch eine koronare Herzkrankheit ausgelöst. In einigen Fällen hingegen zeigt sich koronarangiografisch keine makrovaskuläre Obstruktion der Herzkranzarterien (“angina and non-obstructive coronary artery disease”, [ANOCA]). Ursächlich sind dann häufig mikrovaskuläre Veränderungen und/oder eine vasomotorische Dysfunktion. Betroffene haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, eine eingeschränkte Prognose und oft einen hohen individuellen Leidensdruck. Bei epikardialer oder mikrovaskulärer vasomotorischer Dysfunktion empfiehlt die European Society of Cardiology (ESC) in ihrer aktuellen Leitlinie zum chronischen Koronarsyndrom [171] eine Behandlung mit Calciumantagonisten – trotz weitgehend fehlender Evidenz.

In der nun publizierten EDIT-CMD-Studie wurde bei Personen mit ANOCA eine Therapie mit dem Calciumantagonisten Diltiazem untersucht. Eingeschlossen wurden 85 Personen mit pathologischem Acetylcholin-Provokationstest und/oder mikrovaskulärer Dysfunktion in der intrakoronaren Flussmessung (mikrovaskulärer Widerstandsindex ≥25; koronare Flussreserve <2,0). Die Teilnehmenden erhielten entweder Diltiazem (je nach Verträglichkeit bis zu 360 mg/d) oder Placebo für insg. 6 Wochen, anschließend erfolgte eine erneute invasive Diagnostik. Als primärer Endpunkt wurde die Normalisierung eines pathologischen Parameters der invasiven Messung definiert. Sekundäre Endpunkte bezogen sich u.a. auf die Symptomatik sowie die Lebensqualität.

Follow-up-Messungen erfolgten in 73 Fällen und zeigten keinen signifikanten Benefit einer Therapie mit Diltiazem auf den primären Endpunkt (21% vs. 29%; p = 0,46). Jedoch ließen sich bei Betroffenen, bei denen in der ersten Untersuchung epikardiale Vasospasmen nachweisbar waren, in der zweiten Untersuchung häufiger nur noch mikrovaskuläre oder gar keine Vasospasmen mehr auslösen (47% vs. 6%; p = 0,006). Hinsichtlich der Symptomatik und Lebensqualität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.

Eine Evidenz für die (bisher empfohlene) Therapie mit Calciumantagonisten steht damit weiter aus. Andere Studien hingegen suggerieren, dass die Gabe von Statinen die endotheliale und mikrovaskuläre Funktion verbessern sowie Symptome lindern kann.

CHAP - frühzeitige Therapie der arteriellen Hypertonie bei Schwangeren vorteilhaft!

Studientelegramm 214-2022-1/3 - Die chronische Hypertonie betrifft ca. 2% aller Schwangerschaften und ist mit einem höheren Risiko für perinatale Komplikationen bei Mutter und Kind verbunden. Nutzen und Sicherheit der Behandlung einer nur leichten chronischen Hypertonie während der Schwangerschaft sind bislang ebenso unklar wie der optimale Zielblutdruck und die Auswahl geeigneter Antihypertensiva (siehe auch: Studientelegramm 201-2022-3/3).

Die nun publizierte CHAP-Studie (Chronic Hypertension and Pregnancy) vergleicht zu dieser Frage randomisiert bei Schwangeren eine frühe Therapie mit Zielblutdruckwerten <140/90 mmHg bei milder chronischer Hypertonie mit einem späteren Therapiebeginn bei Blutdruckwerten von ≥160 mmHg systolisch bzw. ≥105 mmHg diastolisch (Studieneinschluss vor der 23. Schwangerschaftswoche). Der kombinierte primäre Endpunkt umfasst eine schwere Präeklampsie, die vorzeitige Geburt vor der 35. Schwangerschaftswoche, eine vorzeitige Plazentalösung oder den fetalen bzw. neonatalen Tod. Der Endpunkt trat seltener bei früher antihypertensiver Therapie als in der Kontrollgruppe auf (30,2% vs. 37,0%; korrigiertes relatives Risiko von 0,82 [95% KI: 0,7– 0,92]; p <0,001). Bezüglich des Erreichens des gewählten Sicherheitsendpunktes (Geburtsgewicht unterhalb des 10. Perzentils) zeigte sich kein signifikanter Unterschied (11,2% vs. 10,4%; korrigiertes relatives Risiko von 1,04 [95% KI: 0,82–1,31]; p = 0,76).

Somit beantwortet CHAP eine wichtige und klinisch häufig gestellte Frage: Less blood pressure is more!

DIAMOND-Studie zu Patiromer - alles andere als brillant

Studientelegramm 214-2022-2/3 - Mehrere häufig verwendete kardio- und nephroprotektive Medikamente (z.B. RAAS-Inhibitoren) können zu Hyperkaliämien führen, sodass therapeutisch angestrebte Dosierungen nicht erreicht werden. Seit Langem wurden in diesem Zusammenhang die Ergebnisse der DIAMOND-Studie zur Untersuchung des Kaliumbinders Patiromer (Veltassa®) erwartet, die nun auf dem diesjährigen Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) vorgestellt wurden:

Eigentlich wollte DIAMOND untersuchen, ob die Einnahme des Kaliumbinders bei herzinsuffizienten Menschen mit erhöhtem Risiko für Hyperkaliämien durch die Senkung des Serumkaliums einen intensiveren Einsatz von RAAS-Inhibitoren ermöglicht. Durch deren vermehrte Anwendung und höhere Dosierung sollten kardiale Ereignisse verhindert werden (primärer Endpunkt). Unter Vorgabe der COVID-19-Pandemie hat der Sponsor der Studie und Hersteller von Patiromer Vifor Pharma das Studiendesign allerdings zu einer Biomarkerstudie verändert (siehe auch: Studientelegramm 182-2021-3/3). Als neuer primärer Endpunkt wurde der Unterschied im Serumkalium untersucht — für einen Kaliumsenker eine “self-fulfilling hypothesis”. Während der Präsentation auf dem ACC-Kongress wurde diese (moderate) Kaliumsenkung in den Vordergrund gestellt. Lediglich in einer Fußnote der Präsentation wird sehr kurz erwähnt, dass es unter Patiromer nicht zu einer Reduktion kardialer Ereignisse gekommen ist, sondern dass diese Ereignisse sogar tendenziell angestiegen sind.

So ist DIAMOND ein weiteres Beispiel für eine intransparente Darstellung einer industriegesponserten Studie. Die erhoffte Evidenz für einen breiteren Einsatz von Patiromer bleibt also leider aus.

ROCKIES-Studie: Stolperstein für HIF-Stabilisatoren

Studientelegramm 214-2022-3/3 - Wir haben bereits wiederholt über die komplexe Studienlage zu HIF-Stabilisatoren (HIF = Hypoxie-induzierter Faktor) bei renaler Anämie berichtet, die ermöglichen sollen, den therapeutischen Einsatz von Erythropoetin (EPO) und Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) zu reduzieren (siehe auch: Studientelegramm 208-2022-3/3). HIF-Stabilisatoren sollen eine orale anstelle einer parenteralen Behandlung ermöglichen und außerdem die typischen Nebenwirkungen von EPO und ESA umgehen – insb. die potenzielle Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse.

Nun wurde die Phase-III-Studie ROCKIES veröffentlicht, die bei 2.133 Menschen mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung die Therapie mit dem HIF-Stabilisator Roxadustat mit einer Gabe von EPO verglich. Wie schon in anderen Phase-III-Studien zuvor war eine Therapie mit Roxadustat hinsichtlich des Benefits (gesteigerter Hämoglobin-Wert) der EPO-Gabe nicht unterlegen. Kardiovaskuläre Ereignisse traten in den Studiengruppen etwa gleich häufig auf, allerdings war das Studiendesign von ROCKIES nicht darauf ausgelegt, suffiziente statistische Daten zur kardiovaskulären Sicherheit zu liefern. Stattdessen ergaben sich erneut Sicherheitsbedenken: Eine Thrombosierung des arteriovenösen Dialyse-Shunts trat vergleichsweise häufiger unter Roxadustat-Therapie auf (7,4% vs. 5,4%).

Zusammenfassend erscheint die Notwendigkeit für eine Einführung der HIF-Stabilisatoren bestenfalls fragwürdig.

Myth-busting: Kein kardiovaskulärer Benefit durch Alkohol

Studientelegramm 213-2022-1/3 - Während epidemiologische Observationsstudien in der Vergangenheit einen kardiovaskulären Benefit eines moderaten Alkoholkonsums suggeriert haben (siehe auch: Studientelegramm 23-2018-1/3), zeigen aktuellere Analysen eine Assoziation mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Eine jüngst erschienene Studie analysierte hierzu nun die epidemiologischen und genetischen Daten von 371.463 Personen aus der UK Biobank, einer großen Langzeitstudie zur Untersuchung genetischer Veranlagung und Umweltexposition auf die Entwicklung von Krankheiten. Die erfassten Personen waren durchschnittlich 57 Jahre alt und tranken 9,2 alkoholische Standardgetränke/Woche. Bei etwa einem Drittel der Studiengruppe war bereits eine arterielle Hypertonie bekannt.

Zunächst fiel der bereits bekannte scheinbare kardiovaskuläre Vorteil eines geringen bis moderaten Alkoholkonsums auf; allerdings wiesen diese Menschen insgesamt sogar einen gesünderen Lebensstil auf als jene, die komplett alkoholabstinent lebten. Anschließend wurden Genomsequenzen identifiziert, die – unabhängig vom Lebensstil – für Alkoholkonsum prädestinieren. Eine genetische Prädisposition zu einem um eine Standardabweichung erhöhten Alkoholkonsum war hierbei mit einem 1,3-fach höheren Risiko für eine arterielle Hypertonie (95% KI: 1,2–1,4; p<0,001) und einem 1,4-fach höheren Risiko für eine koronare Herzerkrankung (95% KI: 1,1–1,8; p=0,006) assoziiert. Bei genetischer Prädisposition für einen geringen Alkoholkonsum war das Risiko für arterielle Hypertonie und koronare Herzerkrankung nur minimal erhöht, während es bei einem ausgeprägteren Konsum exponentiell anstieg.

Die Autorinnen und Autoren schlussfolgern, dass auch geringe Mengen Alkohol nicht gegen kardiovaskuläre Erkrankungen schützen und Menschen mit einem sehr ausgeprägten Konsum deutlich mehr von einer Reduktion der Alkoholmenge profitieren als andere.

Vorschau auf den ACC-Kongress

Studientelegramm 213-2022-2/3 - Beim Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC), der am heutigen Samstag in Washington, D.C. beginnt, werden in den Late-Breaking Clinical Trial Sessions zahlreiche Präsentationen zu spannenden und möglicherweise praxisverändernden Studienergebnissen erwartet. So wird bspw. die von uns bereits wiederholt besprochene DIAMOND-Studie [177] vorgestellt. Sie wollte eigentlich den prognostischen Benefit des oralen Kaliumbinders Patiromer bei Personen mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter Ejektionsfraktion untersuchen. Wie bereits mitgeteilt, wurde die Studie aufgrund der COVID-19-Pandemie leider verkleinert und konzentrierte sich statt auf klinische Endpunkte nun primär auf das Ausmaß der Kaliumsenkung unter einer Therapie mit RAAS-Inhibitoren (siehe auch: Studientelegramm 182-2021-3/3).

Ein weiterer Höhepunkt des Kongresses wird die Präsentation der SODIUM-HF-Studie [178] sein, die den Benefit einer restriktiven Natriumaufnahme bei Personen mit Herzinsuffizienz untersuchte.


Ebenfalls präsentiert werden die Ergebnisse der CHAP-Studie (Chronic Hypertension and Pregnancy). [179] Sie untersuchte die Benefits einer medikamentösen Therapie bei bereits milder chronischer arterieller Hypertonie während der Schwangerschaft im Vergleich zur sonst üblichen Behandlung erst bei höheren Werten (siehe auch: Studientelegramm 123-2020-3/3).

Im Anschluss an den ACC-Kongress werden wir einige der spannendsten Studien am Freitag, den 8.4.2022, auf MARKUS@HOMe [61] besprechen.

AMBOSS-Inhalte: Studientelegramme zu Herzinsuffizienz | Fallstricke bei der ACE-Hemmer-Therapie | Antihypertensive Therapie bei hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Link zur Kongresswebsite: [180]

Finerenon – Übertragung auf das “Real Life”

Studientelegramm 213-2022-3/3 - Wir haben zuletzt über Finerenon (Kerendia®) berichtet, einen nicht-steroidalen Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, der bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung kardiovaskuläre sowie renal protektive Effekte hat (siehe: Studientelegramm 211-2022-1/3). Finerenon wurde zuletzt von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) auf Basis der FIGARO-DKD- und FIDELIO-DKD-Studien für diese Indikation zugelassen.

In einem nun erschienenen Letter wurde auf Grundlage von US-amerikanischen Daten der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES, 2009–2018) berechnet, wie viele Personen bei Übertragung der Einschlusskriterien beider Studien auf die US-Bevölkerung hätten eingeschlossen werden können. Hieraus soll abgeleitet werden, wie groß die potenzielle studienkonforme Patientengruppe ist. Die Auswertung ergab, dass 2.232.031 Personen mind. ein Einschlusskriterium erfüllten und damit für eine Verschreibung des Medikaments infrage kommen. Es zeigte sich zudem, dass bei den rekrutierten Teilnehmenden der Studie der Anteil einer fortgeschrittenen, chronischen Nierenerkrankung höher war (Albuminurie höher, GFR niedriger) als bei den potenziell rekrutierten Personen der Gesamtbevölkerung. Dies könnte ein Indikator sein, dass der Benefit von Finerenon bei diesen Hochrisikopersonen im Studienprogramm möglicherweise größer ist als im “Real Life”.

“Continuing the waiting game”: Intervention bei asymptomatischer hochgradiger Aortenklappenstenose

Studientelegramm 212-2022-1/3 - In Europa ist die Aortenklappenstenose das häufigste behandlungsbedürftige Herzklappenvitium. Eine symptomatische hochgradige Aortenklappenstenose bedarf infolge der schlechten Prognose eines raschen kardiochirurgischen oder perkutanen Aortenklappenersatzes. Umstritten ist, ob und wann auch Personen mit hochgradiger Aortenklappenstenose ohne Symptomatik (Dyspnoe, Angina pectoris, Schwindel, Synkope) bei einem Klappenersatz profitieren könnten.

Die im letzten Jahr aktualisierte ESC-Leitlinie (European Society of Cardiology) empfiehlt bei fehlender Symptomatik eine individuelle Abwägung insb. bei Faktoren, die eine zeitnahe Entwicklung von Beschwerden suggerieren (bspw. eingeschränkte LV-Funktion ohne andere Ursache, Blutdruckabfall bei Belastung, sehr hochgradige Stenose, starke NT-proBNP-Erhöhung oder ausgeprägte Kalzifikation).[182] Zuletzt wurde die an RECOVERY anknüpfende AVATAR-Studie veröffentlicht, die bereits eine frühere Intervention bei asymptomatischen Personen mit hochgradiger Stenose nahelegt (siehe: Studientelegramm 196-2021-3/3).

Nun wurden in einem lesenswerten Artikel die Ergebnisse der kleinen Studien kritisch beleuchtet. Die Autoren raten davon ab, auf Basis der Daten beider Studien mit insg. geringer Personenzahl (n = 302) eine großzügigere Indikation zum Aortenklappenersatz bei fehlender Symptomatik zu stellen. Sie weisen zudem auf größere Studien hin, die in den nächsten Jahren mehr Evidenz erbringen sollen. Die Autoren schließen: “We should continue to play the waiting game.”

Neues aus EMPEROR-Preserved: Weniger Hyperkaliämien unter Empagliflozin

Studientelegramm 212-2022-2/3 - Der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (Jardiance®) ist bisher u.a. zur Behandlung Erwachsener mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zugelassen. Aufgrund der Ergebnisse von EMPEROR-Preserved (siehe auch: Studientelegramm 185-2021-1/4) hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im Januar 2022 eine Zulassungserweiterung auch für Erwachsene mit Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) empfohlen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung für Empagliflozin bereits entsprechend erweitert. Die Entscheidung der EMA wird kurzfristig erwartet.

Nun wurden weitere Daten der Zulassungsstudie (EMPEROR-Preserved) veröffentlicht, die den Einfluss von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) auf die Studienergebnisse darstellen sollen: Diese legen nahe, dass die gleichzeitige Einnahme von MRA den prognostischen Benefit einer Empagliflozingabe bei HFpEF nicht eindeutig beeinflusst. Zudem zeigt sich, dass die zusätzliche Gabe von MRA (erwartungsgemäß) häufiger zu Hyperkaliämien führt, die Gefahr der Hyperkaliämien unter Empagliflozin jedoch niedriger war als unter Placebo. Die zugrunde liegende Pathophysiologie diskutieren wir bei MARKUS@HOMe.[184]

Bluthochdruck-Therapie: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko durch Betablocker

Studientelegramm 212-2022-3/3 - Bereits 2015 zeigte die erste Auswertung der SPRINT-Studie (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) den Vorteil einer strengeren Blutdruckeinstellung gegenüber höheren Zielwerten (siehe auch: Studientelegramm 172-2021-2/3). Die Behandlung der arteriellen Hypertonie erfolgt häufig durch die Gabe verschiedener kombinierter Wirkstoffe – in einigen Fällen ist eine intensive Therapie mit vier oder mehr Medikamenten notwendig.

Kürzlich wurde eine sekundäre Analyse der Daten veröffentlicht, die den Einfluss verschiedener Wirkstoffe auf den primären Endpunkt (kardiovaskuläres Ereignis) untersuchte. 9.252 Personen wurden in die Analyse eingeschlossen. Nach Korrektur verschiedener statistischer Parameter ließ sich nach Einnahme von Thiaziddiuretika und RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker) für ≥1 Jahr ein signifikant niedrigeres Risiko für das Erreichen des primären Endpunktes nachweisen als bei Verabreichung <1 Jahr (Hazard Ratio 0,78; 95% KI: 0,64–0,94). Im Gegensatz dazu führte die Gabe von Betablockern für ≥1 Jahr deutlich häufiger zu kardiovaskulären Ereignissen (Hazard Ratio 1,35; 95% KI: 1,13–1,62). Die Dauer einer Therapie mit Calciumantagonisten hatte keine Auswirkung auf das Erreichen des primären Endpunkts.

Während Betablocker zurecht eine wichtige Rolle in der Behandlung der Herzinsuffizienz sowie tachykarder Herzrhythmusstörungen spielen, sind zur Blutdruckeinstellung andere Substanzen deutlich besser geeignet. Entsprechend der aktuellen ESC-Leitlinien sollten bevorzugt RAAS-Inhibitoren, Thiaziddiuretika, Calciumantagonisten und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden.[186]

Renaissance der Nephrologie I – Finerenon in Europa zugelassen

Studientelegramm 211-2022-1/3 - Wir haben in den letzten Jahren wiederholt über den nicht-steroidalen Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten Finerenon berichtet (siehe: Studientelegramm 198-2021-2/3) für den sich in den FIGARO-DKD- und FIDELIO-DKD-Studien nephroprotektive und kardiovaskulär günstige Effekte nachweisen ließen. In der FINEARTS-HF-Studie wird aktuell außerdem die Wirkung einer Finerenon-Gabe bei Herzinsuffizienz mit maximal gering reduzierter systolischer Funktion (LVEF ≥40%) untersucht. [188]

Vor wenigen Tagen wurde Finerenon (Kerendia®) in der Europäischen Union zur Therapie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) Erwachsener mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen. Beachtet werden sollte dabei allerdings, dass FIGARO-DKD und FIDELIO-DKD nur Personen mit Diabetes mellitus und Albuminurie eingeschlossen hatten, deren Serumkalium max. 4,8 mmol/L betrug.

Im Herbst werden neue Leitlinien der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Menschen mit CKD erwartet. Im bereits zugänglichen Public Draft wird bei nicht-dialysepflichtiger CKD der Einsatz von Finerenon nach der Etablierung von ACE-Hemmern (oder AT1-Rezeptor-Blockern) und SGLT2-Inhibitoren empfohlen.

Renaissance der Nephrologie II – EMPA strikes back

Studientelegramm 211-2022-2/3 - Seit Veröffentlichung der Studienergebnisse von DAPA-CKD (siehe: Studientelegramm 139-2020-2/3) und CREDENCE (siehe: Studientelegramm 111-2020-1/3) spielen SGLT2-Inhibitoren eine wichtige Rolle in der Progressionshemmung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei Menschen mit oder ohne Diabetes mellitus. In diese beiden Studien waren allerdings nur Personen eingeschlossen worden, die bereits eine relevante Albuminurie aufwiesen. Im Rahmen der EMPA-KIDNEY-Studie werden Betroffene aktuell auch unabhängig vom Vorliegen einer Albuminurie sowie mit niedrigeren glomerulären Filtrationsraten (GFR) als in DAPA-CKD und CREDENCE mit Empagliflozin behandelt. Boehringer Ingelheim teilte als Sponsor der Studie und Hersteller von Empagliflozin am 16.03.2022 mit, dass EMPA-KIDNEY früher als geplant beendet werden kann, weil bereits in einer Zwischenanalyse die zuvor definierten Kriterien der Wirksamkeit erfüllt wurden. Die Präsentation der endgültigen Studienergebnisse wird im Rahmen der “Kidney Week” der American Society of Nephrology im November 2022 erwartet.

Renaissance in der Nephrologie III — Blutdruck <120 mmHg für alle?!

Studientelegramm 211-2022-3/3 - Im Vorjahr wurden die neuen Leitlinien der globalen KDIGO-Initiative zur Behandlung der Hypertonie bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) unter Co-Erstautorenschaft des Nephrologen Prof. Dr. Johannes Mann publiziert, die ambitionierte Zielwerte von <120 mmHg bei standardisierter Messung für nicht-dialysepflichtige Personen postulierten (siehe: Studientelegramm 159-2021-2/3). Dieser Zielblutdruck der KDIGO für die CKD ist deutlich niedriger als jener, den kardiologische Fachgesellschaften wie American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) und European Society of Cardiology (ESC) anstreben.

Vor einiger Zeit haben mit Prof. Indranil Dasgupta und Dr. Carmine Zoccali zwei renommierte europäische Blutdruckexperten in einem Positionspapier die KDIGO-Zielwerte als überambitioniert und potenziell gefährlich kritisiert.

Bei MARKUS@Home kamen nun mit Prof. Johannes Mann und Prof. Indranil Dasgupta zwei Kontrahenten zu einem englischsprachigen Streitgespräch über den intensivierten Zielblutdruck bei CKD zusammen. [191] Eine deutschsprachige Vorstellung der KDIGO-Leitlinien hat Prof. Mann bereits im Dezember 2021 präsentiert. [162]

Noch Moderna: mRNA-Impfstoff gegen HIV

Studientelegramm 210-2022-1/3 - Die Entwicklung der mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 bietet das Potenzial neuer Impfstrategien auch gegen andere Viren.

Nun kündigte Moderna in Kooperation mit der IAVI (International AIDS Vaccine Initiative) eine Phase-I-Studie mit einem mRNA-Impfstoff gegen HIV an. In die Studie werden zunächst 56 Freiwillige ohne HIV-Infektion eingeschlossen. Die verwendeten Antigene induzieren spezifische B-Zell-Antworten mit Entwicklung von neutralisierenden HIV-Antikörpern (“broadly neutralizing antibodies”, bnAbs). In vorherigen Studien wurden diese Antigene bereits in proteinbasierten Impfstoffen untersucht, die bei 97% der Teilnehmenden eine B-Zell-Antwort induzierten.

Weltweit werden derzeit über 20 weitere Studien zu Impfstoffen gegen HIV durchgeführt. Die Ankündigung von Moderna verstärkt die drängende Hoffnung auf ein Mittel zur Bekämpfung der globalen HIV-Pandemie mit mittlerweile bereits ca. 40 Millionen Toten.

Chronische Nierenerkrankung: Überleben nach Dialyse vs. Nierentransplantation

Studientelegramm 210-2022-2/3 - Die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung liegt bei ca. 10% in der deutschen Bevölkerung. Das hat zur Folge, dass ca. 80.000 Personen hierzulande dialysepflichtig sind. In diesen Fällen sollte die bestmögliche Nierenersatztherapie mittels fortgeführter Dialyse und/oder Nierentransplantation individuell diskutiert werden.

Ein kürzlich veröffentlichtes systematisches Review inkl. Metaanalyse untersuchte das Langzeitüberleben von Personen mit fortgeführter Dialyse gegenüber Menschen mit Nierentransplantat.

Die Suche ergab 48 Beobachtungs- und keine randomisiert-kontrollierten Studien unter Einschluss von ca. 1,2 Mio. Personendaten. Die Mehrzahl der Studien zeigte einen Überlebensvorteil für Personen nach einer Nierentransplantation (44 von 48 Studien). Elf Studien verwiesen ergänzend auf Bedingungen, unter denen sich die Prognosen der beiden Therapiemöglichkeiten nicht unterschieden. Die Metaanalyse (Einschluss von 18 Studien) ergab ebenfalls einen Überlebensvorteil zugunsten der Nierentransplantation (Hazard Ratio 0,45; 95% KI 0,39–0,54, p <0,001).

Quintessenz: Für Personen mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung ist die Nierentransplantation der fortgesetzten Dialyse mit Blick auf das Gesamtüberleben überlegen. Nichtsdestotrotz gilt es auch die Risiken einer Transplantation und der notwendigen immunsuppressiven Therapie sowie die sehr begrenzte Verfügbarkeit von Spenderorganen zu bedenken. Eine visionäre Möglichkeit, diesen Engpass zu umgehen, bieten Xenotransplantationen (siehe auch: Studientelegramm 204-2022-1/3).

Screening auf Vorhofflimmern reloaded: VITAL-AF

Studientelegramm 210-2022-3/3 - Wir berichteten kürzlich über die Studien STROKESTOP und LOOP (siehe: Studientelegramm 206-2022-1/3), die den Benefit von Screening-Maßnahmen auf Vorhofflimmern (VHF) untersuchten. STROKESTOP wurde auch bei MARKUS @ HOMe vorgestellt. [195]

Anknüpfend daran wurden nun die Ergebnisse der VITAL-AF-Studie publiziert: Die Studienpopulation bestand aus 30.715 Personen ≥65 Jahre ohne zuvor bestehendes VHF. Bei den Teilnehmenden wurde im Rahmen hausärztlicher Vorstellungen während der Erfassung der Vitalparameter entweder ein 1-Kanal-EKG abgeleitet (n = 15.393) oder eine herkömmliche Messung der Vitalwerte durchgeführt (n = 15.322). Nach einem Jahr konnte kein signifikanter Unterschied in der Rate neu diagnostizierten Vorhofflimmerns festgestellt werden (primärer Endpunkt, 1,72% vs. 1,59%). In beiden Gruppen wurde gleich häufig eine neue orale Antikoagulation aufgrund neu diagnostizierten Vorhofflimmerns begonnen.

Zusammenfassend zeigt die VITAL-AF-Studie keine Vorteile für ein Screening unselektierter ≥65-Jähriger mit einem 1-Kanal-EKG im Rahmen hausärztlicher Vorstellungen.

Gegen den Krieg in der Ukraine - offener Brief der russischen Wissenschaft

Studientelegramm 209-2022-1/3 - Über die großen wissenschaftlichen Gesellschaften erreicht uns ein mittlerweile tausendfach unterzeichneter Brief russischer Wissenschaftlerinnen, Wissenschaftler und wissenschaftlich Medienschaffender zur russischen Invasion in die Ukraine. Die Übersetzung im Wortlaut:

“Wir, russische Wissenschaftler und Wissenschaftsjournalisten, protestieren nachdrücklich gegen die von den Streitkräften unseres Landes eingeleitete Militäraktion in der Ukraine. Dieser fatale Schritt führt zu enormen Verlusten an Menschenleben und untergräbt die Grundlagen des etablierten Systems der internationalen Sicherheit. Die Verantwortung für die Entfesselung eines neuen Krieges in Europa liegt allein bei Russland. Es gibt keine vernünftige Rechtfertigung für diesen Krieg. Versuche, die Lage im Donbass als Vorwand für eine Militäroperation zu nutzen, sind nicht glaubwürdig. Es ist klar, dass die Ukraine keine Bedrohung für die Sicherheit unseres Landes darstellt. Ein Krieg gegen sie ist unfair und offen gesagt sinnlos. Die Ukraine war und ist ein Land, das uns nahe steht. Viele von uns haben Verwandte, Freunde und Kollegen in der Ukraine. Unsere Väter, Großväter und Urgroßväter haben gemeinsam gegen den Nationalsozialismus gekämpft. Die Entfesselung des Krieges für die geopolitischen Ambitionen der russischen Führung, getrieben von zweifelhaften geschichtspolitischen Phantasien, ist ein zynischer Verrat an ihrer Erinnerung. Wir respektieren die ukrainische Staatlichkeit, die sich auf wirklich funktionierende demokratische Institutionen stützt. Wir haben Verständnis für die europäische Entscheidung unserer Nachbarn. Wir sind überzeugt, dass alle Probleme in den Beziehungen zwischen unseren Ländern friedlich gelöst werden können. Durch die Entfesselung des Krieges hat sich Russland selbst zur internationalen Isolation, zur Position eines Pariastaates verurteilt. Das bedeutet, dass wir Wissenschaftler nicht mehr in der Lage sein werden, unsere Arbeit richtig zu machen: Wissenschaftliche Forschung ist ohne eine umfassende Zusammenarbeit mit Kollegen aus anderen Ländern nicht denkbar. Die Isolierung Russlands von der Welt bedeutet eine weitere kulturelle und technologische Degradierung unseres Landes, die keine positiven Perspektiven bietet. Ein Krieg mit der Ukraine ist ein Schritt ins Leere. Wir sind uns bitter bewusst, dass unser Land, das entscheidend zum Sieg über den Nationalsozialismus beigetragen hat, nun zum Anstifter eines neuen Krieges auf dem europäischen Kontinent geworden ist. Wir fordern die sofortige Einstellung aller Militäraktionen gegen die Ukraine. Wir fordern die Achtung der Souveränität und territorialen Integrität des ukrainischen Staates. Wir fordern Frieden für unsere Länder. Lassen Sie uns Wissenschaft betreiben, nicht Krieg!”

  • AMBOSS-Inhalt: Versorgung von Geflüchteten
  • Titel des Briefes: Offener Brief russischer Wissenschaftler*innen angesichts des Krieges [197]
  • Autorenschaft: Stern et al.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Proteinbasierter Subunit-Impfstoff NVX-CoV2373 (Nuvaxovid®)

Studientelegramm 209-2022-2/3 - Seit dem 20. Dezember 2021 ist in der EU der COVID-19-Impfstoff Nuvaxovid® (NVX-CoV2373) des US-Pharmaunternehmens Novavax für die Grundimmunisierung zugelassen. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt den Impfstoff allen Personen ≥18 Jahren für die Grundimmunisierung sowie in Einzelfällen bei Kontraindikationen gegenüber mRNA-Impfstoffen auch für die Boosterimpfung bzw. die Impfung von Schwangeren und Stillenden. Nuvaxovid® ist als proteinbasierter Subunit-Impfstoff ein Totimpfstoff und besteht aus rekombinantem Spike-Protein, angelagert an Virus-like-Particles (Nanopartikel, die das Virus imitieren), und einem