Zytostatika (Chemotherapeutika)

Unter den Oberbegriff Zytostatika fallen zunehmend mehr heterogene Pharmaka. Sie alle haben das Ziel gemein, direkt oder indirekt zur Reduktion von schnell proliferierenden Zellen (meist im Rahmen von Malignomen) beizutragen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden multiple Nebenwirkungen in Kauf genommen. Während sich im Rahmen der Zytostatika-Therapie häufig klassische Befunde wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Neutropenie mit erhöhter Infektanfälligkeit oder eine Beeinflussung von schnell-teilenden Zellen (Haarausfall, Mukositis) zeigen, sind nach Abschluss der Behandlung vorwiegend Zweitneoplasien (z.B. AML) gefürchtet. Die moderne Zytostatika-Therapie wird zwar wegen angemessener Begleitmedikation immer verträglicher, aufgrund möglicher Langzeitkomplikationen ist jedoch eine strenge Indikationsstellung notwendig.

Die einzelnen Bestandteile der Tabelle finden sich ebenfalls in den entsprechenden Abschnitten dieses Kapitels

Zytostatikagruppe	Untergruppen	Pharmaka	Wirkmechanismus	Indikation	Nebenwirkungen
Alkylantien	Oxazaphosphorine	Cyclophosphamid	Alkylierung von DNA/RNA → Vernetzung und Strangbrüche → DNA-Synthese gestört	Leukämien Multiples Myelom	Hämorrhagische Zystitis: Prophylaktische Gabe von Mesna (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium) und Flüssigkeit Myelosuppression
		Ifosfamid		Gynäkologische Tumoren Bronchialkarzinom
	N-Lost-Derivate	Chlorambucil Melphalan		Multiples Myelom CLL, CML	Selten Lungenfibrose
	Alkylsulfonate	Busulfan
	Hydrazine	Temozolomid Dacarbazin Procarbazin		Glioblastom	Emetogen Myelotoxisch
	Platin-haltige Substanzen	Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin	Cross-Links zwischen beiden DNA-Strängen → DNA-Replikation↓	Urothelkarzinom Lungenkarzinom Ovarialkarzinom	Emetogen Nephrotoxisch Ototoxisch Neurotoxisch (zentrale und periphere Neuropathien)
Topoisomerase-Hemmstoffe	Anthrazykline	Doxorubicin Daunorubicin Idarubicin Epirubicin	Interkalierung in die DNA → Hemmung der Topoisomerase II → DNA-Replikation↓	Akute Leukämien Ovarialkarzinom	Kardiotoxizität
	Topoisomerase-I-Hemmer	Irinotecan Topotecan	Hemmung der Topoisomerase I → DNA-Replikation↓	Ovarialkarzinom Kolorektales Karzinom	U.a. myelotoxisch (dosislimitierend bei Topotecan)
	Topoisomerase-II-Hemmer	Etoposid	Hemmung der Topoisomerase II → Definitive Doppelstrangbrüche der DNA → DNA-Replikation↓	Bronchialkarzinom Ovarialkarzinom Hodenkarzinom Lymphome	Myelotoxizität
Mitosehemmstoffe (Spindelgifte)	Vinca-Alkaloide	Vincristin Vinblastin	Bindung und Zerstörung von Tubulin der Mikrotubuli → Stillstand der Mitose in der Metaphase	Lymphome Wilms-Tumor	Neurotoxizität (vor allem Vincristin führt zur (peripheren) Neuropathie)
	Taxane	Docetaxel Paclitaxel	Mikrotubuli-Stabilisierung → Spindelapparat↓ → Stillstand der Mitose in der Metaphase	Mammakarzinom Ovarialkarzinom Prostatakarzinom Magenkarzinom	Myelotoxizität Lungenfibrose Periphere Neuropathie
Antimetabolite	Folsäure-Antagonisten	Methotrexat	Hemmung der Dihydrofolatreduktase u.a. durch Verdrängung der Dihydrofolsäure → Bildung von Purinnukleotiden↓	Immunsuppression Osteosarkom	Myelotoxizität Hepatotoxizität Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Enteritis) Gegenmaßnahme: Folsäure-Rescue
		Pemetrexed		Pleuramesotheliom Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
	Pyrimidin-Antagonisten	Cytarabin 5-FU (5-Fluorouracil) Gemcitabin Capecitabin	U.a. Einbau einer falschen Base → DNA-Replikation↓	Mammakarzinom Urothelkarzinom Kolorektales Karzinom Pankreaskarzinom	Wirkungsverstärkung durch Folinsäure Myelotoxizität
	Purin-Antagonisten	Azathioprin 6-Mercaptopurin	U.a. Einbau einer falschen Base → DNA-Replikation↓	Immunsuppression Akute Leukämien	Wechselwirkung mit Allopurinol Nutzung als Immunsuppressivum
		Fludarabin		CLL	Myelotoxizität
	Ribonukleotidreduktase-Hemmer	Hydroxyurea (Hydroxycarbamid)	Hemmung der Ribonukleotidreduktase → DNA-Replikation↓ → Massive Zytoreduktion	CML Essentielle Thrombozythämie Polycythämia vera	Myelotoxizität Hyperurikämie
Andere	Antibiotika	Bleomycin Actinomycin D	Interkalierung und Alkylierung der DNA → Behinderung des Ableseprozesses → RNA-Synthese↓	Hodenkarzinom Wilms-Tumor	Lungenfibrose (Bleomycin)
		Mitomycin		Palliative Chemotherapie verschiedener Tumoren Intravesikal nach transurethraler Resektion eines Harnblasenkarzinoms	Nephrotoxizität Interstitielle Pneumonie
	Enzyme	L-Asparaginase	Spaltung der Aminosäure L-Asparagin, die z.B. für ALL-Zellpopulationen essentiell ist	Akute Leukämien	Häufig allergische Reaktionen

Zytostatikagruppe	Untergruppen	Pharmaka	Wirkmechanismus
Alkylantien	Oxazaphosphorine	Cyclophosphamid Ifosfamid	Alkylierung von DNA/RNA → Vernetzung und Strangbrüche → DNA-Synthese gestört
	N-Lost-Derivate	Chlorambucil Melphalan
	Alkylsulfonate	Busulfan
	Hydrazine	Temozolomid Dacarbazin Procarbazin
	Platin-haltige Substanzen	Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin	Cross-Links zwischen beiden DNA-Strängen → DNA-Replikation↓
Topoisomerase-Hemmstoffe	Anthrazykline	Doxorubicin Daunorubicin Idarubicin Epirubicin	Interkalierung in die DNA → Hemmung der Topoisomerase II → DNA-Replikation↓
	Topoisomerase-I-Hemmer	Irinotecan Topotecan	Hemmung der Topoisomerase I → DNA-Replikation↓
	Topoisomerase-II-Hemmer	Etoposid	Hemmung der Topoisomerase II → Definitive Doppelstrangbrüche der DNA → DNA-Replikation↓
Mitosehemmstoffe (Spindelgifte)	Vinca-Alkaloide	Vincristin Vinblastin	Bindung und Zerstörung von Tubulin der Mikrotubuli → Stillstand der Mitose in der Metaphase
	Taxane	Docetaxel Paclitaxel	Mikrotubuli-Stabilisierung → Spindelapparat↓ → Stillstand der Mitose in der Metaphase
Antimetabolite	Folsäure-Antagonisten	Methotrexat Pemetrexed	Hemmung der Dihydrofolatreduktase u.a. durch Verdrängung der Dihydrofolsäure → Bildung von Purinnukleotiden↓
	Pyrimidin-Antagonisten	Cytarabin 5-FU (5-Fluorouracil) Gemcitabin Capecitabin	U.a. Einbau einer falschen Base → DNA-Replikation↓
	Purin-Antagonisten	Azathioprin 6-Mercaptopurin Fludarabin	U.a. Einbau einer falschen Base → DNA-Replikation↓
	Ribonukleotidreduktase-Hemmer	Hydroxyurea (Hydroxycarbamid)	Hemmung der Ribonukleotidreduktase → DNA-Replikation↓ → Massive Zytoreduktion
Andere	Antibiotika	Bleomycin Actinomycin D Mitomycin	Interkalierung und Alkylierung der DNA → Behinderung des Ableseprozesses → RNA-Synthese↓
	Enzyme	L-Asparaginase	Spaltung der Aminosäure L-Asparagin, die z.B. für ALL-Zellpopulationen essentiell ist

Allgemeine Nebenwirkungen

Zytostatika schädigen vor allem schnell wachsendes Gewebe

• Magen- und Darmschleimhaut: Mukositis, Ösophagitis, Enteritis mit Durchfall
• Hämatopoese (Myelosuppression)
  • Granulozytopenie und Lymphozytopenie
  • Thrombozytopenie
  • Anämie
• Haarfollikel: Haarausfall
• Zentral induziertes Erbrechen
• Gonadenschädigung (bei Kinderwunsch: Prophylaktische Kryokonservierung von Eizellen/Ovarialgewebe oder Spermien)

Spezifische Nebenwirkungen und Charakteristika ausgewählter Zytostatika

Zytostatikagruppe	Pharmaka	Charakteristika und spez. Nebenwirkungen
Alkylantien	Cyclophosphamid Ifosfamid	Hämorrhagische Zystitis und Urothelkarzinom Prophylaktisch: Gabe von Mesna (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium) und Flüssigkeit sowie intermittierende statt kontinuierliche Gabe des Cyclophosphamids [1] Myelosuppression
	Busulfan Chlorambucil Melphalan	Selten Lungenfibrose
	Temozolomid Dacarbazin Procarbazin	Emetogen Myelotoxisch
	Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin	Emetogen Nephrotoxisch Ototoxisch Neurotoxisch (zentrale und periphere Neuropathien)
Anthrazykline	Doxorubicin Daunorubicin Idarubicin Epirubicin	Kardiotoxizität
Topoisomerase-I-Hemmer	Irinotecan Topotecan	U.a. myelotoxisch (dosislimitierend bei Topotecan)
Topoisomerase-II-Hemmer	Etoposid	Myelotoxisch
Mitosehemmstoffe (Spindelgifte)	Vincristin Vinblastin	Neurotoxisch (vor allem Vincristin führt zur (peripheren) Neuropathie)
	Docetaxel Paclitaxel	Myelosuppression Lungenfibrose Periphere Neuropathie
Antimetabolite	Methotrexat	Myelotoxisch Hepatotoxisch Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Enteritis) Gegenmaßnahme: Folsäure-Rescue
	Cytarabin 5-FU Gemcitabin Capecitabin	Wirkungsverstärkung durch Folinsäure, Myelosuppression
	Azathioprin 6-Mercaptopurin	Wechselwirkung mit Allopurinol Nutzung als Immunsuppressivum
	Hydroxyurea (Hydroxycarbamid)	Myelosuppression Hyperurikämie
Andere	Bleomycin Actinomycin D	Lungenfibrose (Bleomycin)
	L-Asparaginase	Häufig allergische Reaktionen

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Generelle Indikationen

• Neoadjuvante Zytostatikatherapie: Präoperativ zur Reduktion der Tumormasse
• Adjuvante Zytostatikatherapie: Postoperativ zur Senkung des Rezidivrisikos und/oder Verbesserung der Prognose
• Palliative Zytostatikatherapie: Fehlende Kurabilität – Einsatz aus unterschiedlichen Gründen (Verlängerung der Lebenszeit, Minderung der tumorbedingten Symptomatik, usw.)
• Konditionierung: High-Dose-Zytostatikatherapie (manchmal in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung) zur Ausschaltung des eigenen Knochenmarks vor Knochenmark- oder Stammzelltransplantation

Spezielle Indikationen

Zytostatikagruppe	Pharmaka	Indikation (Auswahl)
Alkylantien	Cyclophosphamid	Leukämien Multiples Myelom
	Busulfan Chlorambucil Melphalan	Multiples Myelom CLL, CML
	Temozolomid	Glioblastom
	Dacarbazin	Malignes Melanom
	Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin	Urothelkarzinom Lungenkarzinom Ovarialkarzinom
Topoisomerase-Hemmstoffe	Doxorubicin Daunorubicin Idarubicin Epirubicin	Akute Leukämien Ovarialkarzinom Mammakarzinom
	Irinotecan Topotecan	Ovarialkarzinom Kolorektales Karzinom
	Etoposid	Bronchialkarzinom Ovarialkarzinom Hodenkarzinom Lymphome
Mitosehemmstoffe (Spindelgifte)	Vincristin Vinblastin	Lymphome Wilms-Tumor
	Docetaxel Paclitaxel	Mammakarzinom Ovarialkarzinom Prostatakarzinom Magenkarzinom
Antimetabolite	Methotrexat	Immunsuppression Osteosarkom
	Cytarabin 5-FU Gemcitabin Capecitabin	Mammakarzinom Urothelkarzinom Kolorektales Karzinom Pankreaskarzinom
	Azathioprin 6-Mercaptopurin	Immunsuppression Akute Leukämien
	Hydroxyurea	CML Essentielle Thrombozythämie Polycythämia vera
Andere	Bleomycin Actinomycin D	Hodenkarzinom Wilms-Tumor
	L-Asparaginase	Akute Leukämien

Orale Anwendung möglich

Der oralen Anwendung von Zytostatika kommt vor allem in Palliativsituationen eine besondere Bedeutung zu: Durch die orale Einnahme kann langfristig ein ambulantes und kurzstationäres Behandlungskonzept umgesetzt werden.

• Auswahl wichtiger Wirkstoffe
  • Alkylantien: Busulfan, Chlorambucil, Melphalan, Cyclophosphamid, Temozolomid
  • Anthrazykline: Idarubicin
  • Pyrimidin-Antagonist: Capecitabin
  • Topoisomerase-Hemmer: Etoposid
  • Antimetabolite: Methotrexat, 6-Mercaptopurin, Hydroxyurea

Mögliche supportive Therapie unter Radiochemotherapie

• Antiemetische Therapie: z.B. Ondansetron, Granisetron
• Prophylaxe einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie: Cotrimoxazol
• Prophylaxe von Schleimhautmykosen: Antimykotikagabe
• Prophylaxe von Hyperurikämie und Tumorlysesyndrom
  • Flüssigkeitsgabe
  • Harnalkalisierung
  • Allopurinol oder Rasburicase
• Antibakterielle Prophylaxe: Bspw. mit Levofloxacin
• Förderung der Leukozytenproliferation bei Neutropenie: G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor)
  • Indikation: Zytostatika-Regime mit hohem Risiko der febrilen Neutropenie

Eine antiemetische Behandlung unter Einschluss von NK1-Rezeptor-Antagonisten, welche für hoch emetogene Chemotherapie einschließlich Carboplatin vorgesehen ist, soll unterlassen werden bei Patienten, welche eine Chemotherapie mit niedrigem oder moderatem Risiko für Übelkeit und Erbrechen erhalten (DGIM - Klug entscheiden in der Hämatologie und medizinischen Onkologie).

Auf die Anwendung von G-CSF im Kontext einer Chemotherapie-induzierten Neutropenie soll in Situationen ohne belegten klinischen Nutzen verzichtet werden. Dies gilt insb. bei manifester Neutropenie (außer bei Infekt mit zusätzlichen Risikofaktoren) und prophylaktisch bei niedrigem Risiko einer febrilen Neutropenie (<20%) (DGIM - Klug entscheiden in der Hämatologie und medizinischen Onkologie).

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Cyclophosphamid

Cisplatin (Video frei verfügbar)

Doxorubicin

Etoposid

Taxane

Methotrexat

Azathioprin

L-Asparaginase