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Spezifisches Immunsystem

Abstract

Das unspezifische Immunsystem ist bereits bei der Geburt vorhanden und nutzt schnelle, jedoch wenig effektive Abwehrmechanismen, um Pathogene abzutöten. Daher wird gleichzeitig eine spezifische Immunantwort eingeleitet, die jedoch Stunden und Tage benötigt, um volle Effektivität zu erreichen. Im Zentrum dieser spezifischen Antwort stehen die sog. Lymphozyten. Die Lymphozyten nutzen im Gegensatz zum unspezifischen Immunsystem spezielle Rezeptoren (B- und T-Zell-Rezeptoren), um spezifische Antigene der Pathogene zu erkennen und gezielt gegen diese vorzugehen. Während der Entwicklung der Lymphozyten bildet jeder Lymphozyt durch eine Art Zufallsprinzip einen Rezeptor aus, der nur ein ganz spezifisches Antigen bindet.

Wird einem Lymphozyten sein Antigen über die MHC-Rezeptoren der antigenpräsentierenden Zellen präsentiert, so vermehrt sich dieser Lymphozyt (bei Anwesenheit weiterer stimulatorischer Faktoren) in den sekundären lymphatischen Organen, um eine ganze „Armee“ von Lymphozyten zu erzeugen, deren Rezeptoren sich gegen genau dieses eine Antigen richten. Da dies Zeit benötigt, kommt es erst nach einigen Tagen zu einer effektiven spezifischen Immunantwort.

Die Lymphozyten werden in sog. B- und T-Lymphozyten eingeteilt: T-Lymphozyten können einerseits andere Zellen des Immunsystems bei der Elimination von Pathogenen unterstützen (T-Helferzellen) und andererseits direkt virusinfizierte und entartete Zellen abtöten (zytotoxische T-Lymphozyten). B-Lymphozyten produzieren hingegen lösliche Antikörper, die Pathogene entweder direkt neutralisieren können oder Zellen des unspezifischen Immunsystems bei der Neutralisation unterstützen. Sowohl T- als auch B-Lymphozyten können ein immunologisches Gedächtnis ausbilden, um bei wiederkehrenden Infektionen deutlich schneller reagieren zu können.

Antigene

Pathogene müssen zur Bekämpfung vom spezifischen Immunsystem erkannt werden. Hierzu binden Antikörper und Lymphozytenrezeptoren an spezielle Moleküle der Pathogene, die sog. Antigene.

  • Definition: Substanzen, die durch zirkulierende Antikörper oder Lymphozytenrezeptoren gebunden werden und eine spezifische Immunantwort auslösen können
  • Bindungsstellen (= Epitope): Bereiche von Antigenen, die durch Immunzellen bzw. Antikörper erkannt werden

Einteilung

Zelluläre Mechanismen: Lymphozyten

Übersicht der wichtigsten Effektorzellen und ihrer Funktionen

T-Lymphozyten: Übersicht

T-Lymphozyten entstammen dem Knochenmark und reifen im Thymus zu selbsttoleranten, naiven T-Zellen heran. Mithilfe ihres T-Zell-Rezeptors erkennen sie Antigene, die ihnen von antigenpräsentierenden Zellen präsentiert werden. Anhand ihrer Oberflächenproteine werden sie in CD4+- und CD8+-T-Zellen unterteilt.

Steckbrief


Das Oberflächenprotein CD8 der zytotoxischen T-Lymphozyten interagiert mit MHC-I-Rezeptoren, wohingegen CD4 auf den T-Helferzellen mit MHC-II-Rezeptoren interagiert! (Merkhilfe: Das Produkt der jeweiligen Nummern des CD- und des MHC-Rezeptors ergibt immer 8, da 4×2=8 und 8×1=8)

Differenzierung von Lymphomen
Bei Lymphomen handelt es sich um eine Gruppe maligner Erkrankungen, die mit einer massiven Vermehrung von Zellen der lymphatischen Reihe einhergehen. Aus historischen Gründen wird in der großen Gruppe der Lymphome zwischen sog. Hodgkin-Lymphomen und allen anderen (sog. Non-Hodgkin-Lymphomen) unterschieden. Die Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome wird anhand des zellulären Ursprungs wiederum in B- und T-Zell-Lymphome unterteilt. Hierzu wird das verdächtige Gewebe biopsiert und anschließend mit verschiedenen immunhistochemischen Markern gefärbt. Typisch für ein B-Zell-Lymphom ist bspw. das B-Zell-Oberflächenprotein CD20, wohingegen T-Zell-Lymphome eher T-Zell-typische Oberflächenproteine wie bspw. CD3 tragen.

Reifung der T-Lymphozyten

Die Reifung der T-Lymphozyten erfolgt im Thymus. Von der Thymusrinde in Richtung Thymusmark durchlaufen die T-Lymphozyten mehrere Reifestadien. Die Reifung umfasst v.a. die Ausbildung und Testung eines antigenerkennenden, aber selbsttoleranten T-Zell-Rezeptors sowie die Entwicklung der typischen Oberflächenmoleküle CD4 oder CD8. Die Reifung wird streng kontrolliert, um Autoimmunität zu verhindern, und führt zum Absterben von ca. 98% der unreifen T-Lymphozyten durch Apoptose. Das Ergebnis sind wenige, aber dafür selbsttolerante CD4+-T-Helferzellen und CD8+-zytotoxische T-Zellen.

Reifestadium Beschreibung

Stadium der „doppelten Negativität“ (CD4-/ CD8)

  • Migration: Unreife T-Vorläuferzellen wandern aus dem Knochenmark in den Thymus → Proliferation
    • Ausbildung verschiedener T-Zellmarker
    • Oberflächenproteine CD3, CD4 oder CD8 sowie ein funktionsfähiger T-Zell-Rezeptor fehlen noch

Stadium der „doppelten Positivität“ (CD4+/CD8+)

Stadium der „einfachen Positivität“ (CD4+/CD8- oder CD4-/CD8+)

T-Lymphozyten: Adaptive Immunantwort

Professionelle antigenpräsentierende Zellen (bspw. dendritische Zellen) nehmen Antigene in der Körperperipherie auf, wandern in sekundäre lymphatische Organe und präsentieren sie dort den „naiven“ T-Lymphozyten, um diese zu primen und zur Proliferation anzuregen. CD8+-zytotoxische T-Zellen gehen daraufhin direkt gegen virusinfizierte oder entartete Zellen vor, CD4+-T-Helferzellen unterstützen verschiedene andere Zellen des Immunsystems in ihrer Funktion (bspw. helfen follikuläre TFH-Zellen B-Lymphozyten bei der Differenzierung zu antikörperproduzierenden Plasmazellen).

  1. Zirkulation von T-Zellen: T-Zellen rezirkulieren zwischen dem Blut und den T-Zell-Zonen der sekundären lymphatischen Organe, bis ihnen dort ihr passendes Antigen präsentiert wird
  2. Aufnahme von Antigen durch antigenpräsentierende Zellen
  3. Antigenpräsentation: Dendritische Zellen in den sek. lymphatischen Organen präsentieren den zirkulierenden naiven T-Zellen Antigene via MHC-Rezeptoren
  4. Priming naiver T-Zellen: Treffen MHC/Antigenkomplex und ein passender T-Zell-Rezeptor aufeinander , wird die T-Zelle aktiviert und proliferiert
    • 1. Signal: Interaktion zwischen T-Zell-Rezeptor und MHC/Antigen-Komplex
    • 2. Signal: Interaktion zwischen CD28 der T-Zelle und B7-Molekül der dendritischen Zelle
  5. Proliferation: Damit sich aktivierte T-Zellen massiv vermehren können (sog. klonale Expansion), benötigen sie weitere chemische Signale (bspw. eine autokrine IL-2-Sekretion)
  6. Differenzierung zu T-Effektorzellen: Proliferierende T-Zellen differenzieren sich unter Zytokinstimulation zu verschiedenen CD4+- bzw. CD8+-T-Effektorzellen sowie T-Gedächtniszellen

Da T-Zellen ausschließlich mit Antigenen interagieren können, die über MHC-Rezeptoren präsentiert werden, entfalten sie ihre Wirkung auch nur an körpereigenen Zellen!

T-Lymphozyten: Subtypen

CD4+-Effektorzellen (= T-Helferzellen)

Naive CD4+-T-Helferzellen werden durch Präsentation des passenden Antigens geprimt und differenzieren sich in Abhängigkeit der auf sie einwirkenden Zytokine zu funktionell verschiedenen Subtypen: TH1-, TH2-, TH17-, TfH- und Treg-Zellen. Da die Zytokine somit das „Schicksal“ der naiven CD4+-T-Helferzellen bestimmen, nennt man sie auch „fate-specifying cytokines“. Da T-Helferzellen je nach Subtyp auch selbst verschiedene Zytokine produzieren, können sie die Entwicklung weiterer naiver CD4+-T-Zellen beeinflussen .

TH1-Zellen

CD4+-Zellen als Zielzellen von HIV
Bei einer Infektion mit dem HI-Virus (= Humanes Immundefizienz-Virus) kommt es zu einem Befall aller CD4+-Körperzellen. Dabei werden vor allem die CD4+-T-Helferzellen und die CD4+-monozytären Zellen (bspw. Makrophagen, dendritische Zellen) befallen und im Verlauf zerstört. Durch einen massiven Abfall der betroffenen Immunzellen kommt es im Verlauf zu einer Immunschwäche mit der Gefahr schwerer opportunistischer Infektionen, bspw. durch Mykobakterien wie Mycobacterium tuberculosis, die durch eine gesunde TH1-Antwort ansonsten bekämpft werden würden.

TH2-Zellen

TH17-Zellen

TFH-Zellen (follikuläre T-Zellen)

Treg-Zellen (regulatorische T-Zellen)

CD8+-Effektorzellen (= zytotoxische T-Lymphozyten)

Die mithilfe von dendritischen Zellen geprimten und somit aktivierten CD8+-zytotoxischen T-Zellen patrouillieren im Körper und suchen körpereigene Zellen nach dem passenden Antigen ab. Wird auf diese Weise eine körpereigene virusinfizierte oder entartete Zelle erkannt, wird die Apoptose dieser Zelle eingeleitet – sie werden daher als zytotoxische T-Zellen bezeichnet.

B-Lymphozyten: Übersicht

Steckbrief

B-Lymphozyten können im Gegensatz zu T-Lymphozyten Antigene auch ohne Präsentation binden!

Reifung der B-Lymphozyten

Unreife B-Lymphozyten entstehen im Knochenmark aus lymphoiden Stammzellen. Sie besitzen bereits einen unreifen B-Zell-Rezeptor, der mittels positiver und negativer Selektion auf Autoreaktivität getestet wird. B-Zellen, die diesen Test bestehen, verlassen das Knochenmark, wandern in sekundäre lymphatische Organe ein und differenzieren sich dort zu reifen naiven B-Zellen. Diese zirkulieren zwischen Blut und sekundären lymphatischen Organen bis sie auf das passende Antigen treffen, sich zu Plasmazellen entwickeln und die Antikörperproduktion aufnehmen.

Ort Reifestadien Merkmal

Lymphoide Stammzelle bis zum unreifen B-Lymphozyten

Knochenmark Lymphoide Stammzelle
  • Ausbildung eines unreifen B-Zell-Rezeptors (IgM) im Verlauf der Reifestadien durch „zufällige“ Resortierung der Gensegmente, die für die Anteile des B-Zell-Rezeptors codieren
Pro-B-Zelle
Prä-B-Zelle
Unreife B-Zelle

Negative und positive Selektion

Unreife B-Zelle

Reifung zu naiven B-Lymphozyten

Sekundäre lymphatische Organe (insb. Milz) Reife naive B-Zelle
  • Weitere Reifung und Rezirkulation der B-Zelle zwischen Blut und sekundären Lymphorganen, bis sie auf das passende Antigen trifft

Reife B-Lymphozyten exprimieren IgM und IgD als B-Zell-Rezeptoren auf ihrer Zellmembran!

B-Lymphozyten: Adaptive Immunantwort

Reife, naive B-Zellen zirkulieren zwischen dem Blut und den sekundären lymphatischen Organen, bis sie auf ihr passendes Antigen treffen, es aufnehmen und den durch das gleiche Antigen aktivierten T-Zellen präsentieren. Zusammen bilden sie in den sekundären lymphatischen Organen sog. Keimzentren, deren Ziel es ist, durch somatische Hypermutation und Affinitätsreifung B-Zellen mit hochaffinen B-Zell-Rezeptoren zu produzieren. Diese vervielfältigen sich, verlassen die sekundären lymphatischen Organe und beginnen als Plasmazellen mit der Produktion von hochaffinen Antikörpern.

Antigenkontakt

  1. Zirkulation von B-Zellen: B-Zellen rezirkulieren zwischen dem Blut und den sekundären lymphatischen Organen, bis sie auf ihr passendes Antigen treffen
  2. Aufnahme eines Antigens: Entweder durch antigenpräsentierende Zellen (und anschließender Präsentation mittels MHC-II-Rezeptor) oder B-Zellen selbst
  3. Antigenaufnahme, Prozessierung und Präsentation durch B-Zellen: Erkannte Antigene werden von der B-Zelle aufgenommen, prozessiert und anschließend über ihren eigenen MHC-II-Rezeptor präsentiert
  4. Migration an den Rand des Primärfollikels: Um mit einer zum Antigen passenden aktivierten T-Zelle zu interagieren, wandert die B-Zelle aus dem Zentrum an den Rand des Primärfollikels, wo der Primärfollikel (und sein Rand) an die T-Zell-Zonen grenzt
  5. Interaktion mit passender TFH-Zelle
    • B-Zellen präsentieren ihr prozessiertes Antigen via MHC-II-Rezeptor am Rand zur T-Zell-Zone, bis dieses von dem passenden T-Zell-Rezeptor einer follikulären TFH-Zelle gebunden wird
    • Aktivierung der B-Zelle durch Interaktion mit co-stimulatorischen Molekülen (bspw. CD40) der passenden T-Zelle
  6. Teilung der B-Zell-Population: Ein Teil der aktivierten B-Zellen bildet einen sog. Primärfokus, ein anderer Teil migriert ins Zentrum der Primärfollikel und bildet ein sog. Keimzentrum
    • Bildung eines Primärfokus: Durch gegenseitige Stimulation proliferieren die passenden B- und T-Zellen und bilden auf diese Weise den Primärfokus ; in der Folge entstehen IgM-produzierende Plasmablasten, die jedoch nach einiger Zeit zugrunde gehen
    • Bildung eines Keimzentrums: B-Zellen, die mit ihrer passenden T-Zelle in das Zentrum des Primärfollikels wandern, proliferieren dort stark und bilden ein sog. Keimzentrum

Bildung eines Keimzentrums

Übersicht der Keimzentrumsreaktion

  1. Mutation und Reifung: Erzeugung hochaffiner Antikörper durch schrittweise Mutation und Selektion der B-Zellen (siehe auch: Genetische Grundlagen der Vielfältigkeit von B-Zell-Rezeptoren und Antikörpern)
  2. Differenzierung: Überlebende reife B-Zellen differenzieren sich entweder zu antikörperproduzierenden Plasmazellen oder B-Gedächtniszellen
  3. Emigration: Plasmazellen verlassen die sekundären lymphatischen Organe über den Lymphstrom und lassen sich dort nieder, wo sie gebraucht werden

Selten kann der B-Lymphozyt nach Internalisierung seines Antigens (insb. bei Polysacchariden) direkt in einen aktivierten Zustand übergehen (T-Zell-unabhängige Aktivierung der B-Lymphozyten) und IgM produzieren!

Immunologisches Gedächtnis

Die erste Infektion mit einem Pathogen löst eine primäre Immunantwort aus, bei der sich sog. Gedächtniszellen bilden. Wird der Körper erneut von diesem Pathogen angegriffen, können die Gedächtniszellen schneller und effektiver als naive Lymphozyten reagieren und erzeugen die sog. sekundäre Immunantwort. Mit jeder erneuten Infektion werden neue Gedächtniszellen gebildet, die schneller, effektiver und spezifischer gegen die nächste Infektion vorgehen können.

Obwohl Gedächtniszellen schneller und effektiver sind als naive Lymphozyten, benötigen sie dennoch Kontakt zum passenden Antigen um reaktiviert zu werden!

Humorale Mechanismen: Die Immunglobuline

Genau wie Pathogene können die von reifen Plasmazellen produzierten löslichen Antikörper (= sezernierte Immunglobuline) in nahezu alle Bereiche des Körpers vordringen. Sie binden an spezifische Antigene (bspw. auf der Oberfläche von Pathogenen) und sind in der Lage, diese entweder direkt zu neutralisieren oder das unspezifische Immunsystem bei der Neutralisierung zu unterstützen.

Steckbrief

  • Definition: Proteine, die von Plasmazellen produziert werden, in den Körperflüssigkeiten und Sekreten gelöst sind und spezifische Antigene binden, um verschiedene Funktionen bei der Abwehr von Pathogenen zu übernehmen
  • Allgemeine Funktionen: Abwehr von Pathogenen durch
  • Grundlegender Aufbau: Y-förmiges Protein, bestehend aus zwei leichten Ketten (L-Ketten von engl. light chains) und zwei schwere Ketten (H-Ketten von engl. heavy chains), die über eine flexible sog. Hinge-Region miteinander verbunden sind und aus konstanten und variablen Domänen bestehen

Monoklonale Antikörper
Alle Antikörper, die einer einzelnen B-Zelle (oder ihrer Zellklone) entstammen und sich gegen das gleiche Antigen richten, werden als „monoklonal“ bezeichnet. Vermehrt sich nur ein einzelner entarteter B-Zell-Klon massiv wie bspw. im Rahmen des sog. multiplen Myeloms, so reichern sich unzählige Antikörper im Blut an, die diagnostisch genutzt werden können. Monoklonale Antikörper werde auch im Labor angewendet, bspw. um ein bestimmtes Antigen mittels Immunhistologie oder Western-Blot-Verfahren nachzuweisen. Außerdem können monoklonale Antikörper auch therapeutisch eingesetzt werden, um ein ganz bestimmtes Antigen zu beeinflussen wie bspw. im Rahmen der Tumortherapie (Rituximab gegen CD20 bei der chronischen lymphatischen Leukämie oder der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib bei der chronischen myeloischen Leukämie).

Immunglobulinklassen

Beim Menschen unterscheidet man anhand von Struktur, Vorkommen, Bedeutung und klinischer Relevanz fünf relevante Antikörperklassen .

IgA

IgD

  • Struktur: Monomer
  • Bedeutung: Die Bedeutung und klinische Relevanz von IgD ist Gegenstand aktueller Forschung

IgE

  • Struktur: Monomer
  • Vorkommen: Insb. an Mastzellen gebunden, die unter der Haut und den Schleimhäuten (auch entlang von Gefäßen) liegen
  • Bedeutung: Abwehr von Parasiten
  • Klinische Relevanz: Allergische Reaktionen, kann daher bei Patienten mit Krankheiten aus dem atopischen Formenkreis erhöht sein

IgG

IgM

Impfung
Um den Organismus vor schweren Erkrankungen zu schützen, kann ihm ein Antigenmix in abgeschwächter lebender oder abgetöteter Form präsentiert werden (sog. Aktivimpfung), bspw. inaktive Oberflächenproteine des Hepatitis-B-Virus. Damit wird das Immunsystem zur Antikörperproduktion angeregt, um im Falle einer „echten“ Infektion bereits Antikörper parat zu haben und diese schnell nachproduzieren zu können, bevor es zu einer gefährlichen Infektion kommt. In selteneren Fällen, bspw. wenn eine Infektion schon stattgefunden hat, können die passenden Antikörper direkt injiziert werden (sog. Passivimpfung). Es handelt sich streng genommen jedoch nicht um eine Impfung, da der Körper selbst keine Antikörper produziert oder Gedächtniszellen ausbildet. Somit erfolgt keine langfristige Immunisierung.

Genetische Grundlagen der Vielfältigkeit von B-Zell-Rezeptoren und Antikörpern

Da ein einzelner Lymphozyt nur ein ganz spezifisches Antigen erkennen kann, produziert das Immunsystem eine extreme Vielfalt verschiedener Lymphozyten, um möglichst alle Antigene erkennen und bekämpfen zu können. Diese Vielfalt betrifft v.a. die antigenbindenden, variablen Regionen (V-Domänen) von Antikörpern bzw. B-Zell-Rezeptoren und T-Zell-Rezeptoren und entsteht durch verschiedene Mechanismen: Einerseits gibt es mehrere genetische Bausteine (V, D & J), die für die variablen Anteile der schweren und leichten Ketten von Antikörpern und B-Zell-Rezeptoren codieren und im Rahmen der B-Zell-Reifung unterschiedlich kombiniert werden (sog. somatische Rekombination) . Andererseits werden die reifen Antikörpergene weiter modifiziert (sog. somatische Hypermutation).

  • Aufbau der Immunglobuline und ihrer korrespondierenden Genabschnitte
    • Immunglobuline: Sowohl schwere als auch leichte Ketten haben variable Regionen (V-Domänen) zur Antigenerkennung und konstante Regionen (C-Domänen), die die Antikörperklasse bestimmen
    • Genetische Bausteine der variablen Regionen: Variable Segmente (V) + Verbindungssegmente (J) + bei schweren Ketten noch sog. Diversity-Segmente (D)
    • Genetische Bausteine der konstanten Regionen: Konstante Segmente (C)
  • Erzeugung der Vielfalt: Kombination der verschiedenen genetischen Bausteine während der Entstehung der B-Zelle + Kombination verschiedener variabler Regionen von leichten und schweren Ketten + somatische Hypermutationen in leichten und schweren Ketten im Rahmen einer Immunantwort
    1. Kombination der Gensegmente: VDJ-Rekombination (= somatische Rekombination)
      • Unterschiedliche Anordnung der verschiedenen variablen Segmente (V) und Diversity-Segmente (D) zur Erzeugung der variablen Region einer leichten oder schweren Kette
      • Unterschiedliche Anordnung der Verbindungssegmente (J) zwischen V- und D-Segmenten
    2. Kombination der variablen Regionen von leichten und schweren Ketten
    3. Somatische Hypermutation: Resortierung der variablen Bereiche der leichten und schweren Kette sowie zufällige Punktmutationen
  • Klassenwechsel von Antikörpern (= Isotypen-Switch) : Junge B-Zellen produzieren zuerst immer IgM, verändern im Verlauf einer Immunantwort jedoch die produzierte Antikörperklasse (bspw. zu IgG), indem die konstante Region des Antikörpers verändert wird

Bei der Entstehung der antigenerkennenden variablen Bereiche von T-Zell-Rezeptoren läuft ein grundlegend ähnlicher Prozess ab, der sich jedoch im Detail leicht unterscheidet!

Die Antigenbindungsstelle wird über die variable V-Region aus den VDJ-Segmenten, die Antikörperklasse über das konstante C-Segment codiert!

Beim Isotypenswitch ändert sich die Antikörperklasse, nicht jedoch die Spezifität für ein bestimmtes