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Zellzyklus und Tumorentstehung

Abstract

Der Zellzyklus besteht aus einer periodischen Ereignisabfolge zwischen zwei Zellteilungen. Er steuert und koordiniert die Zellreproduktion und besteht aus zwei Phasen: Der Interphase und der M-Phase. In der Interphase bereitet sich die Zelle auf die Zellteilung vor, in der M-Phase findet dann die Teilung des Zellkerns (Mitose) und der Zelle (Cytokinese) statt. Aus einer Mutterzelle werden zwei identische Tochterzellen.

Zellzyklus

  • Definition: Periodische Abfolge von Ereignissen vom Ende einer Zellteilung bis zum Ende der nächsten
  • Einteilung: Lässt sich in zwei Abschnitte einteilen: Interphase und Mitose
    • Interphase: Zelle bereitet sich auf die Teilung vor
      • Ihre Dauer ist sehr variabel
      • Ruhephase (G0-Phase): Zellen, die sich nicht weiter teilen, sondern differenzieren treten in das G0-Stadium ein und durchlaufen nicht weiter den Zellzyklus
    • Mitose (Dauer: ca. eine Stunde)
      • Definition: Prozess der Zellteilung (von der Aufteilung des genetischen Materials bis hin zum Abschnüren des Zellleibs), bei dem zwei identische Tochterzellen entstehen
      • Mitoseindex: Gibt die Zahl der Mitosen innerhalb einer Zellpopulation an (z.B. pro 1000 Zellen bzw. pro Testfläche im Präparat)

Interphase

Die meisten Zellen eines ausgereiften Gewebes befinden sich nicht im Zellzyklus, sondern in einem Ruhezustand (G0-Phase). Sie sind differenziert und erfüllen jeweils spezielle Funktionen. Mitosen sind in ausgereiftem Gewebe selten zu finden!

Entdifferenzierung bösartiger Tumoren
Bösartige Tumoren sind unter anderem dadurch definiert, dass sich die Tumorzellen entdifferenzieren, also wieder zu weniger differenzierten Zellen mit hoher Mitoserate werden. Sieht ein Pathologe im Mikroskop also in einem Gewebeschnitt viele "Mitosefiguren", so kann dies ein Hinweis auf einen bösartigen Prozess sein.

Mitose

Spindelgifte
Die einwandfreie Funktion des Spindelapparats ist Grundvoraussetzung für den Chromosomentransport. Hemmt man diese Vorgänge mit sogenannten Spindelgiften, so arretiert die Mitose an dieser Stelle; die Zellteilung kann nicht abgeschlossen werden. Dies kann man sich klinisch bei der Behandlung von Tumoren zunutze machen, die ja zumeist eine hohe Mitoserate aufweisen. Von Nebenwirkungen sind besonders die Gewebe betroffen, die physiologisch eine hohe Proliferationsrate haben, wie beispielsweise das Knochenmark. Berühmte Vertreter der Spindelgifte sind das Colchicin, das die Polymerisation der Mikrotubuli hemmt, sowie die Vinca-Alkaloide und Taxane.

Regulation des Zellzyklus

Grundprinzip der Regulation des Zellzyklus

  • In der G1-Phase kommt es häufig nach Synthese aller Bestandteile zu einer „terminalen Differenzierung“
  • Bestimmte Wachstumsfaktoren stimulieren die Zelle jedoch dazu, in die S-Phase einzutreten.
    • Ist diese eingeleitet, muss der Zellzyklus bis zum Abschluss der nächsten Mitose durchlaufen werden .
  • An verschiedenen Stellen im Zellzyklus gibt es definierte Kontroll- und Übergangspunkte.
    • Im Falle eines Fehlers in der DNA kann der Zellzyklus an dieser Stelle gestoppt werden, um Reparaturen vorzunehmen. Gelingt dies nicht, wird die Apoptose eingeleitet .
  • An den Kontroll- und Übergangspunkten sitzen die sog. Cyclin-abhängigen Proteinkinasen (Cdks), die von Cyclinen aktiviert werden.
    • Definition: Cdks phosphorylieren spezifische Signalproteine, welche den Übertritt einer Phase des Zellzyklus in die nächste initiieren
    • Aktivierung: Durch Cycline und anschließend weitere Regulation durch reversible Phosphorylierung
    • Inhibition
      • Cdks können von sog. Inhibitorproteinen (Cdk-Inhibitoren) gehemmt werden, wenn Fehler im Erbgut festgestellt werden → Inhibitorproteine werden auch als Tumorsuppressoren bezeichnet, weil ihre Aufgabe darin besteht, ungehemmtes Wachstum von Zellen mit fehlerhaftem Erbgut zu verhindern

Wichtige Kontroll- und Übergangspunkte

Das p53-Protein verhindert, dass Zellen mit Fehlern im Erbgut in die S-Phase des Zellzyklus eintreten. Es gehört damit zu den Tumorsuppressoren!

Entstehung des Retinoblastoms
Bei einer Mutation im Gen des Retinoblastom-Proteins kommt es zu Fehlregulationen des Zellzyklus, was zu einem ungehemmten Wachstum von Tumorzellen der Retina führt, dem sog. Retinoblastom. Es ist bislang nicht geklärt, warum es ausgerechnet zu einem Tumor im Auge kommt, wenn das pRb nicht mehr korrekt funktioniert - denn schließlich ist es ja in allen Körperzellen wichtig für die Regulation des Zellzyklus.

Tumorentstehung (Karzinogenese)

  • Definition: Karzinogenese beschreibt die Entstehung von malignen Tumoren
  • Mehrschritthypothese
    1. Initiation: Schädigung der DNA
    2. Promotion: Defekt wird weitergegeben
    3. Latenz: Zeit zwischen Promotion und Progression
    4. Progression: Die neoplastische Zellreihe proliferiert mit den erworbenen DNA-Schäden, es kommt zur malignen Transformation

DNA-Schädigung

Schlüsselgene der Karzinogenese

Apoptose

Die Proteine der Bcl-2-Familie können gegensätzliche Wirkungen haben; so wirken bspw. Bad und Bax proapoptotisch, wohingegen Bcl-2 und Bcl-xL antiapoptotisch wirken!

Wiederholungsfragen zum Kapitel Zellzyklus und Tumorentstehung

Zellzyklus

Was ist der sog. „Mitoseindex“?

Welche intrazellulären Vorgänge finden während der einzelnen Abschnitte der Interphase statt? Wann werden die Chromosomen verdoppelt?

In welche Abschnitte gliedert sich die Mitose? Beschreibe, was in welcher Phase stattfindet!

Wie wirken Spindelgifte? Nenne ein exemplarisches Beispiel für ein Spindelgift!

Regulation des Zellzyklus

Durch welche zentralen Enzyme wird der Übertritt einer Zelle von einer Phase des Zellzyklus in die nächste gesteuert? Wie werden diese reguliert?

Beschreibe den Wirkmechanismus von p53!

Was versteht man unter dem M-Kontrollpunkt?

Tumorentstehung (Karzinogenese)

Was bezeichnet man als Missense-Mutation?

Welche Genmutation liegt bei einer CML (chronische myeloische Leukämie) häufig vor?

In welche zwei Gruppen kann man die Schlüsselgene der Karzinogenese einteilen?

Welche Wirkung hat die Proteinkinase B (PKB) bei der Tumorentstehung und wie wird sie reguliert?

Wie wirkt das Retinoblastom-Protein in seiner Funktion als Tumorsuppressorgen?

Apoptose

Wie läuft der extrinsische Weg der Apoptose ab?

Wie läuft der intrinsische Weg der Apoptose ab?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.