• Klinik

Immunsuppressiva

Abstract

Immunsuppressiva senken auf unterschiedliche Arten die Immunabwehr des Körpers. Zur Immunsuppression kommen verschiedene Substanzen zum Einsatz, die mit uneinheitlichen Wirkmechanismen Einfluss auf die zelluläre und humorale Immunantwort nehmen. Einsatzgebiet sind vorwiegend Organtransplantationen, Autoimmunerkrankungen sowie die zytostatische Therapie. Eine erhöhte Infektanfälligkeit ist allen Immunsuppressiva als Nebenwirkung gemein.

Übersicht

Wirkmechanismus zelluläre Immunantwort humorale Immunantwort
Ciclosporin A Bindung an Cyclophilin → Hemmung von Calcineurin → IL-2-Produktion↓ → Aktivierung der T-Lymphozyten
Tacrolimus Bindung an FKBP 12 → Hemmung von Calcineurin → IL-2-Produktion↓ → Aktivierung der T-Lymphozyten
Sirolimus (Rapamycin) Bindung an FKBP 12 → Hemmung von mTOR-Kinase → Hemmung des IL-2-vermittelten Zellzyklus → Hemmung der Proliferation der T-Lymphozyten
Mycophenolat-Mofetil Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase → selektive Proliferationshemmung von Lymphozyten
Glucocorticoide Hemmung des intrazellulären NF-κB → multiple Entzündungs- und Immunmediatoren werden gehemmt
Zytostatika Azathioprin (6-Mercaptopurin ) Purin-Analogon (Antimetabolit) → u.a. Einbau einer falschen BaseDNA-Replikation (✓)
Methotrexat

Folsäure-Antagonist (Antimetabolit) → Purin- und Pyrimidin- und dadurch DNA-Synthese↓

Cyclophosphamid Alkylans: Alkylierung von DNA/RNA → Vernetzung und Strangbrüche → DNA-Synthese gestört (✓)
Biologicals Spezifische Bindung an relevante Strukturen in der Immunkaskade (✓) (✓)

Wirkung

Ciclosporin A
Tacrolimus (FK506)
  • Bindung an FKBP-12 → Hemmung von Calcineurin → IL-2-Produktion↓ → Aktivierung der T-Lymphozyten
Glucocorticoide
  • Akute Wirkung (Minuten) → nicht gänzlich geklärt, membranstabilisierender Effekt wird angenommen
  • Langfristige Wirkung (Stunden und Folgezeit) → Direkter Einfluss auf Genexpression
Azathioprin
  • Azathioprin ist ein Prodrug → hepatische Metabolisierung zu 6-Mercaptopurin Einbau in die DNA als „falsches“ Nukleosid, dies führt u.a. zu einer Hemmung der Synthese von Purinnukleotiden
    • Zytostatischer Effekt in höherer Dosierung durch Hemmung der Zellproliferation
    • Immunsuppressiver Effekt in niedriger Dosierung mit deutlicher Hemmung der Proliferation von Lymphozyten
Methotrexat
  • Methotrexat (Folsäureantagonist)Kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase und Verdrängung der Dihydrofolsäure → Minderung der Tetrahydrofolsäure-Konzentrationen (Substrat für die Purinnukleotidsynthese) → DNA-Synthese↓
  • Subkutane Applikation möglich

Biologicals

  • Rekombinant hergestellte Proteine, die gezielt in immunologische Prozesse eingreifen
  • Einsatz bei Autoimmunerkrankungen und Malignomen
    • Zwar teilw. aufwendig und kostspielig, stellt aber in einigen Fällen eine deutliche Steigerung des Behandlungserfolges dar
Antikörper Typ Target Anwendung

Infliximab

chimär TNF-α-Hemmung

CAVE: Nebenwirkungen und Kontraindikationen einer Anti-TNF-α-Therapie

Adalimumab

human
Etanercept Fusionsprotein
Rituximab chimär

CD20

Alemtuzumab humanisiert CD52
Natalizumab humanisiert α4-Integrin
Omalizumab humanisiert IgE
Muromonab-CD3 Maus-AK CD3 von T-Lymphozyten
Basiliximab chimär α-Kette (CD25-Antigen) des IL-2-Rezeptors von T-Lymphozyten
  • Prophylaxe von Nierenabstoßung nach Transplantation (in Kombination mit anderen Immunsuppressiva)

Daclizumab

humanisiert α-Kette (CD25-Antigen) des IL-2-Rezeptors von T-Lymphozyten
  • Keine Zulassung mehr (Marktrücknahme für die Indikation Multiple Sklerose im März 2018)
Trastuzumab humanisiert HER2/neu
Bevacizumab humanisiert VEGF

Cetuximab

chimär EGFR
  • Metastasiertes Kolonkarzinom (ohne KRAS-Mutation) [1]
  • Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

Die Namensgebung besitzt eine gewisse Systematik und teilt die Medikamente in die folgenden vier Abschnitte: 1. Präfix (variabel), 2. Wirkbereich (bspw. -ci(r)- für Blutkreislauf, oder -li(m)- für Immunsystem), 3. Organismus, aus dem der Antikörper stammt (bspw. -u- für human, oder -xi- für chimär) und 4. Endung -mab (steht für „monoclonal antibody“)!

Nebenwirkung

Eine immunsuppressive Therapie geht ihrem Wirkprinzip entsprechend mit dem Risiko einer erhöhten Infektanfälligkeit einher!

Bei allen Patienten unter immunsuppressiver Therapie soll regelmäßig der Impfstatus geprüft und Impfungen gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) aufgefrischt werden. (DGIM - Klug entscheiden in der Rheumatologie)

Ciclosporin A

Tacrolimus

Glucocorticoide (siehe dort)

Azathioprin/6-Mercaptopurin

  • Myelosuppressiv
    • Verstärkung durch Interaktion mit Allopurinol
    • Es gibt Patienten mit genetischem Polymorphismus (verminderte Thiopurin-Methyltransferase), bei denen es zu einem langsameren Abbau und damit zur Überdosierung von Azathioprin kommen kann. Da vor der Therapie eine Testung ohne weiteres möglich ist, wird empfohlen, diese vor einer geplanten hohen Dosierung vorzunehmen.
  • Pankreatitis, Hepatitis
  • Deutlich erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs

Methotrexat

  • Myelosuppression
  • Mukositis (v.a. Stomatitis, Enteritis), Infektanfälligkeit
  • Hepatotoxizität, Nephrotoxizität
  • Lungenfibrose
  • Haarausfall

Rescue-Therapie“ („Leucovorin®------------Rescue“)

Als Immunsuppressiva eingesetzte Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid)

→ Siehe: Spezifische Nebenwirkungen und Charakteristika ausgewählter Zytostatika

Biologicals

Zum Ausschluss einer latenten Tuberkulose bzw. um die Aktivierung zu vermeiden, muss vor Einsatz ein Quantiferon-Test (früher Tuberkulintest) durchgeführt werden!

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Indikation

Interaktion

Azathioprin

  • Allopurinol: Hemmung der Xanthinoxidase , was zu einer erhöhten Knochenmarkstoxizität des Azathioprins führt
    • Vermeiden einer gleichzeitigen Gabe
    • Bei notwendiger Komedikation: Senkung der Azathioprin-Dosis auf etwa 25% der Normaldosierung

Allopurinol bewirkt eine toxische Kumulation von Azathioprin! Die benötigte Wirkstoffmenge reduziert sich auf ca. 1/4 der Dosis und muss unbedingt angepasst werden!

Meditricks

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Azathioprin

Methotrexat

Ciclosporin