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Signaltransduktion

Abstract

Die Zellen des Körpers erfüllen zahlreiche Funktionen unter unterschiedlichen Bedingungen und sind in vielerlei Hinsicht voneinander abhängig. Daher ist es unabdingbar, dass sie miteinander kommunizieren. Eine Möglichkeit der Zellkommunikation ist die Übertragung von Signalen mit sog. extrazellulären Botenstoffen, zu denen bspw. die Hormone zählen. Erreicht ein solcher Signalstoff seine Zielzelle, muss das Signal von extrazellulär nach intrazellulär übertragen werden und dort die jeweiligen Reaktionen auslösen. Diesen Vorgang nennt man „Signaltransduktion“.

Grundlegende Begriffe

  • Stimulus: Auslöser für das Signal
  • Signalmolekül: Chemischer Botenstoff; wird auch als „Ligand“ oder „First Messenger“ bezeichnet
    • Aktiviert spezifisch „seine“ Rezeptoren
    • Beispiele: Proteine, Steroide, kleine organische Moleküle wie bspw. NO
  • Rezeptor
  • Signalkaskade: Verkettung einzelner Signalschritte
    • Second Messenger: Kleine Moleküle (wie cGMP, IP3, Ca2+-Ionen), die im Rahmen der Signaltransduktion für die intrazelluläre Weiterleitung eines von extrazellulär empfangenen Reizes dienen.

Rezeptoren

Um seine Wirkung zu entfalten, muss ein extrazellulärer Botenstoff an einen Rezeptor binden. Lipophile Botenstoffe können die Zellmembran passieren und an intrazelluläre Rezeptoren binden. Hydrophilen Botenstoffen gelingt dies aufgrund der lipophilen Eigenschaften der Zellmembran nicht. Sie wirken meist über integrale Membranrezeptoren, die das Signal des extrazellulären Botenstoffs in ein intrazelluläres Signal übersetzen.

Übersicht über die Rezeptortypen

Rezeptortypen Beispiele für Liganden
Intrazelluläre Rezeptoren Glucocorticoide
Membranrezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Katecholamine
Rezeptor-Tyrosinkinasen

Insulin

Rezeptoren mit assoziierten Kinasen

Wachstumshormon
Rezeptor-Serin-/Threoninkinasen TGFβ (Cytokin)

Andere enzymgekoppelte Rezeptoren

ANP
Liganden-regulierte Ionenkanäle Acetylcholin

Intrazelluläre Rezeptoren

Membranrezeptoren

Hydrophile Hormone entfalten ihre Wirkung überwiegend über Rezeptoren, die in der Zellmembran vorliegen. Es gibt drei Typen von Membranrezeptoren: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, enzymgekoppelte Rezeptoren und Liganden-aktivierte Ionenkanäle.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bilden die größte Familie der Membranrezeptoren. Das Prinzip des G-Protein-gekoppelten Rezeptors basiert auf drei Teilen: Rezeptor, G-Protein und Effektormolekül. Bei Aktivierung des Rezeptors wird das G-Protein aktiviert, welches wiederum das Effektormolekül aktiviert.

  • Beispiele für Liganden
  • Rezeptoraufbau
    • Rezeptor mit 7 Transmembranhelices
    • Bindungsstellen für Liganden befinden sich an den extrazellulären Stellen bzw. zwischen den Helices
    • Bindungsstelle für das G-Protein befindet sich intrazellulär
  • Aufbau des G-Proteins
    • Heterotrimeres Protein mit drei Untereinheiten
      • α-Untereinheit
        • Bindet im inaktiven Zustand GDP, im aktiven Zustand GTP
        • Besitzt eine GTPase-Aktivität: Hydrolysiert GTP zu GDP und Phosphat und beendet damit ihre eigene Aktivität
      • β-Untereinheit: Liegt in stabilem Komplex mit der γ-Untereinheit vor
      • γ-Untereinheit: Verankert Komplex mit der β-Untereinheit über einen Lipidanker in der Zellmembran
  • Prinzip der Aktivierung
    1. Bindung eines extrazellulären Liganden führt zur Konformationsänderung des Rezeptors
    2. Rezeptor aktiviert das intrazellulär gebundene G-Protein mittels Austausch von GDP durch GTP in der α-Untereinheit
    3. Drei Untereinheiten des G-Proteins dissoziieren in a) einen Komplex bestehend aus der β- und γ-Untereinheit und b) die α-Untereinheit
  • Membranständige Effektormoleküle

Gs-Proteine stimulieren die Adenylatcyclase, Gi-Proteine inhibieren sie!

Pertussis
Eine Infektion mit dem Bakterium Bordetella pertussis verursacht Keuchhusten, eine stadienhaft verlaufende Erkankung, die mit starken, stakkatoartigen Hustenanfällen und nachfolgend langem stridorösen Einatmen sowie ggf. Erbrechen einhergeht. Das vom Bakterium produzierte Pertussis-Toxin ist ein wichtiger Virulenzfaktor. Es wirkt auf das umgebende Gewebe des Wirtes, indem es einen ADP-Ribosylrest von NAD auf ein inhibitorisches Gi-Protein überträgt und so dessen Aktivität hemmt. Dies führt zu einer übermäßigen Aktivierung der nun enthemmten Adenylatcyclase und verursacht dadurch einen intrazellulären cAMP-Anstieg, was die Zelle des Wirts schädigt. So kann der Erreger ggf. der Phagozytose durch Immunzellen entgehen.

Rezeptor-Tyrosinkinasen

  • Beispiele für Liganden: Insulin , Wachstumsfaktoren (z.B. EGF, IGF)
  • Rezeptoraufbau:
    1. Liganden-bindende Extrazellulärregion
    2. Einzelne Transmembrandomäne
    3. Zytoplasmatischer Teil mit Tyrosinkinaseaktivität
  • Prinzip der Aktivierung
    1. Bindung des extrazellulären Liganden führt zur Dimerisierung zweier Rezeptoren
    2. Zwei Tyrosinkinasedomänen liegen jetzt benachbart und phosphorylieren sich gegenseitig an Tyrosylresten (sog. „Autophosphorylierung“)
    3. Steigerung der Kinaseaktivität durch die Autophosphorylierung
    4. Eine Vielzahl unterschiedlicher Signaltransduktionsmoleküle mit SH2-Domänen bindet an phosphorylierte Tyrosylreste und wird dadurch aktiviert → Aktivierung diverser Effektormoleküle unterschiedlicher Signalwege
  • Beispiele für Effektormoleküle

Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen

Es gibt Rezeptortyrosinkinasen, die u.a. durch Insulin aktiviert werden, und Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen, die z.B. durch Prolactin aktiviert werden!

Rezeptor-Serin-/Threonin-Kinasen

  • Beispiele für Liganden: TGFβ (Transforming Growth Factor β)
  • Rezeptorstruktur: Zwei Untereinheiten (Namens: Typ-I- und Typ-II-Rezeptor) mit je Serin-/Threoninkinaseaktivität
  • Prinzip der Aktivierung
    1. Ligandenbindung
    2. Oligomerisierung des Rezeptors
    3. Typ-II-Rezeptor aktiviert Typ-I-Rezeptor
    4. Typ-I-Rezeptor phosphoryliert sog. Smad-Proteine
    5. Smad-Proteine fungieren als Transkriptionsfaktoren für Zielgene

Liganden-regulierte Ionenkanäle

Neben den Membranrezeptoren spielen Liganden-regulierte Kanäle eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion. Da es sich bei den Liganden jedoch weitestgehend um Neurotransmitter handelt, erfolgt hier nur ein kurzer Überblick.

Intrazelluläre Signaltransduktion

Bei der Signaltransduktion werden extrazelluläre in intrazelluläre Signale umgesetzt. Dies geschieht über sog. „second Messenger“. Nach Aktivierung des Rezeptors steigt ihre Konzentration im Zytoplasma und reguliert dort z.B. Enzyme des Zellstoffwechsels. Besondere Relevanz haben die second Messenger cAMP und IP3/DAG. Bei den verschiedenen Schritten des Signalwegs kann das Signal im Sinne einer Signalamplifikation vielfach verstärkt werden.

cAMP (Zyklisches Adenosinmonophosphat) und Proteinkinase A

cGMP

Bei der Bildung von cGMP müssen die Wege der löslichen und der membranständigen Guanylatcyclase unterschieden werden:

  • NO (Stickstoffmonoxid) und die lösliche Guanylatcyclase
    • NO-Synthese: Aus L-Arginin in zwei NADPH-abhängigen Reaktionen, katalysiert durch die sog. endotheliale NO-Synthase (= eNOS) in den Endothelzellen der Blutgefäße
    • Stimulation der eNOS
      • Physikalische Einflüsse wie bspw. die Wandschubspannung von Arterien
      • Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration in den Endothelzellen
    • NO-Struktur
      • Flüchtiges Gas: Halblebenszeit 2–30 Sekunden
      • Kann frei durch die Membran diffundieren, d.h. es wirkt sowohl als intra- als auch als extrazelluläres Signalmolekül
    • NO-Wirkung: Aktivierung der löslichen (zytosolischen) Guanylatcyclase
  • Membranständige Guanylatcyclase
    • Aktivierung: Durch Bindung extrazellulärer Liganden z.B. ANP
  • Wirkung beider Guanylatcyclasen: Synthese von cGMP aus GTP
  • Beispiele für cGMP-Wirkungen
    • Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase G in glatten Muskelzellen → Hemmung des Ca2+-Ausstroms aus dem sarkoplasmatischen Retikulum → Intrazelluläre Ca2+-Konzentration ↓ → Relaxation glatter GefäßmuskulaturVasodilatation
    • cGMP-abhängige Ionenkanäle in Photorezeptorzellen der Retina → Aufrechterhaltung des unstimulierten Zustands → Dunkelsignal
  • cGMP-Abbau: Durch eine Phosphodiesterase zu GMP (Guanosinmonophosphat)

NO stimuliert die lösliche Guanylatcyclase!

NO (Stickstoffmonoxid)
NO ist ein körpereigener Neurotransmitter, der nur eine geringe Stabilität (wenige Sekunden) hat und vom Körper daher nicht gespeichert wird, sondern in Folge von Stimulation synthetisiert wird. NO wirkt vor allem an der Herz- und Skelettmuskulatur gefäßerweiternd und spielt damit eine wichtige Rolle bei der lokalen Durchblutungsreaktion. Diese Wirkung macht man sich in der akuten symptomatischen Behandlung der Angina pectoris zunutze: Die sog. Nitrate sind eine Gruppe medikamentöser Wirkstoffe, die die Bildung und Freisetzung von NO stimulieren. Durch Relaxation der glatten Muskulatur in den Gefäßwänden wird eine Erweiterung der Koronararterien bewirkt. Systemisch resultiert durch periphere Vasodilatation eine Senkung der kardialen Vorlast.

Phosphodiesterase-Hemmer
Die second Messenger cAMP und cGMP werden durch verschiedene Phosphodiesterasen (PDE) zu AMP und GMP abgebaut und inaktiviert. In der glatten Muskulatur geht eine Abnahme der cAMP- bzw. cGMP-Konzentration mit einer Kontraktion einher, was z.B. in der Lunge zu einer Bronchokonstriktion führt. Der medikamentöse Einsatz von PDE-Hemmern kann dem Abbau der second Messenger vorbeugen: Durch die Inhibition der lungenspezifischen PDE-IV erhöht sich die Konzentration von cAMP, es kommt zu einer Relaxation der Bronchialmuskulatur. Ein weiterer bekannter PDE-Hemmer ist Sildenafil (Viagra®), der durch die Hemmung der PDE-V den cGMP-Spiegel in den Gefäßen von Penis und Schwellkörper erhöht, dadurch den Gefäßwiderstand senkt und die Erektion verstärkt.

IP3 und DAG

Gq-Proteine aktivieren die Phospholipase C, die aus PIP2 die Second Messenger IP3 und DAG spaltet. Diese aktivieren wiederum die Proteinkinase C!

Ca2+ als Second Messenger

Ca2+ vermittelt die Wirkung anderer second Messenger, wie z.B. bei IP3 und DAG über die Proteinkinase C. Es fungiert aber auch selbst als second Messenger, wirkt also direkt, d.h. ohne Aktivierung eines anderen Signalmoleküls!

Wiederholungsfragen zum Kapitel Signaltransduktion

Rezeptoren

Mit welchem Rezeptortyp interagiert die all-trans-Retinsäure (Vitamin-A-Säure)? Beschreibe dessen generelle Wirkweise!

Welche Funktionen haben die drei Untereinheiten des G-Proteins jeweils?

An was für einen Rezeptortyp binden Katecholamine (Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin)? Nenne weitere typische Liganden dieses Rezeptortyps!

Was versteht man unter Rezeptor-Tyrosinkinasen und wie funktionieren sie?

Was sind klassische Liganden der Rezeptor-Tyrosinkinasen?

Beschreibe die Funktion des Ras-Proteins! Was geschieht bei einer Mutation des Ras-Gens?

Welche Signalkaskade wird neben dem Proteinkinase-B-(PKB)-Signalweg durch die Aktivierung des Ras-Proteins über den Insulinrezeptor in Gang gesetzt?

Intrazelluläre Signaltransduktion

Was ist cAMP, wie wird es synthetisiert und wieder abgebaut?

Wie wird Stickstoffmonoxid synthetisiert und wodurch wird die Synthese stimuliert?

Was ist das Besondere am Signalmolekül Stickstoffmonoxid (NO) und wie wirkt es in glatten Gefäßmuskelzellen?

Was bewirkt eine Bindung von ANP (Atriopeptin) an seinen Rezeptor (Rezeptor für natriuretische Peptide vom Typ A (NPR-A)) auf dem Gefäßendothel?

Beschreibe die Wirkung von Phosphodiesterase-Hemmern auf die glatte Muskulatur der Gefäße und Bronchien!

Was sind IP3 und DAG und wie werden sie gebildet?

Welche Aufgaben haben IP3 und DAG? .

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.