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Pankreashormone

Abstract

Die Hormone Insulin und Glucagon sind die wichtigsten Regulatoren des Glucosestoffwechsels. Sie haben ihren gemeinsamen Produktionsort in den Pankreasinseln, wirken aber entgegengesetzt: Während z.B. der Blutzuckerspiegel durch Insulinwirkung gesenkt wird, bewirkt Glucagon eine Anhebung. Auch das Hormon Somatostatin wird in den Pankreasinseln produziert. Es übt einen hemmenden Einfluss auf die Ausschüttung von Insulin und Glucagon aus und inhibiert darüber hinaus die Ausschüttung einer Reihe weiterer Hormone.

Insulin

Das in den pankreatischen B-Zellen gebildete Insulin ist ein anaboles Hormon: Es bewirkt den Aufbau von Energiespeichern, indem es den Zucker aus der Nahrung in die Zellen der insulinabhängigen Organe (v.a. Skelettmuskel und Fettgewebe) einschleust und senkt somit auch den Blutzuckerspiegel. Weiterhin besitzt Insulin eine wachstumsstimulierende Wirkung.

Insulinstoffwechsel

Insulinsekretion

Die Vesikel, in denen Insulin gemeinsam mit dem C-Peptid und Zinkionen gespeichert wird, werden bei steigenden Blutglucosespiegeln über Exozytose entleert.

Glucoseaufnahme über GLUT1-Transporter → GlykolyseATP↑ → Schließung von ATP-regulierten K+-Kanälen → Depolarisierung der Zellmembran → Öffnung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle → intrazelluläres Ca2+!

Ein hoher Blutglucosespiegel ist der primäre Sekretionsstimulus für Insulin!

Sulfonylharnstoffe
Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid) können zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt werden. Sie bewirken eine Stimulierung der Insulinsekretion durch Hemmung der ATP-abhängigen Kaliumkanäle der B-Zellen. Dadurch wird die B-Zelle unabhängig von der intrazellulären ATP-Konzentration depolarisiert. Der anschließende Einstrom von Ca2+-Ionen durch die aktivierten spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle führt zur Exocytose der insulinhaltigen Vesikel. Da Sulfonylharnstoffe somit glucoseunabhängig die Insulinsekretion steigern, muss man beachten, dass sie zu ggf. lebensgefährlichen Hypoglykämien führen können.

C-Peptid als diagnostischer Marker
Da aus jedem Insulin-Vorläufermolekül genau ein Insulinmolekül und ein C-Peptid hervorgehen, liegt das C-Peptid in äquimolaren Mengen vor wie Insulin. Es kann also von der Zahl der bestimmten C-Peptid-Moleküle direkt auf die Zahl der von der Bauchspeicheldrüse ausgeschütteten Insulin-Moleküle geschlossen werden. Dies ist zum einen nützlich, um bei Insulinmangel durch Zerstörung der pankreatischen B-Zellen, wie es bei Diabetes mellitus vom Typ 1 der Fall ist, die Restsekretion von Insulin quantifizieren zu können. Zum anderen kann herausgefunden werden, ob eine Unterzuckerung durch einen Insulin-Überschuss verursacht ist. Dies würde man bei einem B-Zell-Tumor des Pankreas (Insulinom) erwarten.

Insulinwirkung

Wirkmechanismus

Insulin vermittelt seine Wirkung über den membranständigen Insulinrezeptor.

  • Struktur des Insulinrezeptors
  • Ablauf der Aktivierung des Insulinrezeptors
    1. Insulin bindet an Insulinrezeptor und bewirkt Konformationsänderung
    2. Dadurch wird die Tyrosinkinasedomäne (β-Untereinheit) aktiviert
    3. Diese phosphoryliert zunächst sich selbst (Autophosphorylierung) und dann eine Reihe von Signaltransduktionsproteinen, insb. Tyrosinreste im Insulinrezeptorsubstrat (IRS)
    4. Dadurch werden intrazelluläre Signaltransduktionswege aktiviert:
      1. Aktivierung des MAPK-Signalweges und
      2. Aktivierung der PI3-KinasePIP3 entsteht in der ZellmembranAktiviert Proteinkinase B (PKB) cAMP

Insulin vermittelt seine metabolische Wirkung über eine Senkung des cAMP-Spiegels!

Wirkung an den Zielorganen

Insulin wirkt an den Zielorganen anabol: Es stimuliert Stoffwechselwege, die die Energiespeicher auffüllen, und hemmt Stoffwechselwege, die Energiespeicher abbauen. Dabei unterscheidet man eine schnelle Insulinwirkung von einer langsamen.

Schnelle Wirkungen

Die schnellen Insulinwirkungen werden durch die Aktivierung bereits in den Zellen vorhandener Proteine vermittelt.

Therapie bei Hyperkaliämie
Insulin hat die Eigenschaft, indirekt und Glucose-unabhängig die Na+/K+-ATPase zu stimulieren, wodurch vermehrt Kalium in die Zellen aufgenommen wird. Dies kann man sich therapeutisch bei Hyperkaliämien (zu hohe Kaliumkonzentration im Blut) zunutze machen, denn diese können zu lebensbedrohlichen Herz-Rhythmus-Störungen führen: Die Gabe von Insulin sorgt für eine Umverteilung des (extrazellulär) erhöhten Kaliums nach intrazellulär – so normalisieren sich bestenfalls die Kaliumwerte im Blut. Im Umkehrschluss kann eine Gabe von zu viel Insulin jedoch auch eine Hypokaliämie verursachen!

Die Verabreichung von zu viel Insulin kann eine Hypokaliämie verursachen!

Die Normwerte für die Nüchternblutglucosekonzentration liegen beim Erwachsenen zwischen ca. 50–70 und 100 mg/dL (3,9–5,6 mmol/L). Der Grenzwert für die Hypoglykämie von 50 bzw. 70 mg/dL orientiert sich an Nicht-Diabetikern und ist in der Literatur uneinheitlich; oberhalb von 100 mg/dL spricht man von einer Hyperglykämie.

Langsame Wirkungen

Die langsamen Wirkungen des Insulins werden auf Transkriptionsebene vermittelt, also über die Induktion bzw. Repression von Genprodukten (bspw. die Schlüsselenzyme einiger Stoffwechselwege).

Diabetes mellitus
Diabetes mellitus ist eine metabolische Erkrankung, deren Kennzeichen eine Erhöhung der Glucosekonzentration im Blut (Hyperglycämie) ist. Die beiden wichtigsten Formen dieser Erkrankung sind Diabetes mellitus Typ 1 und 2. Da Glucose in der Folge auch vermehrt ausgeschieden wird, kommt es zu einer erhöhten Wasserausscheidung (Polyurie) und darüber zu vermehrtem Durst und Trinken (Polydipsie).
Bei Diabetes mellitus vom Typ 1 werden durch eine autoimmune Reaktion die insulinproduzierenden B-Zellen des Pankreas zerstört. Da überhaupt kein Insulin mehr produziert wird, müssen Betroffene lebenslang Insulin ersetzen. Typisch für diese Unterform ist ein Gewichtsverlust, der einerseits durch den erhöhten Wasserverlust und andererseits durch den kompensatorischen Abbau von Fettdepots sowie Muskelproteinen zustande kommt. Durch die gesteigerte Lipolyse kommt es zu einer verstärkten Bildung von Ketonkörpern, die zu einer metabolischen Azidose führen können. Insbesondere in Kombination mit dem Volumenverlust kann es bei den Patienten zum lebensgefährlichen ketoazidotischen Koma kommen.
Der häufigere Diabetes mellitus Typ 2 hat sowohl eine starke genetische Komponente als auch eine wesentliche Assoziation zur Überernährung in den Wohlstandsgesellschaften. Eine gestörte Wirkung des Insulins an den Körperzellen (Insulinresistenz) und eine (zunächst kompensatorisch erhöhte und im Verlauf) verminderte Insulinsekretion der B-Zellen führen hier zur Hyperglycämie. Dieser Diabetestyp bleibt fatalerweise häufig über viele Jahre klinisch unerkannt, führt aber bereits zu schwerwiegenden Organschädigungen insb. von Herz (koronare Herzerkrankung), Kreislauf, Nieren (diabetische Nephropathie), Augen (diabetische Retinopathie ) sowie Nervensystem (diabetische Neuropathie mit diabetischem Fußsyndrom ). Dabei geht einem Diabetes mellitus Typ 2 i.d.R. aggravierend eine "metabolische Karriere" voraus, die das Risiko für Herz- und Kreislauferkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) im Besonderen erhöht. Neben diesen ist auch die Niereninsuffizienz verantwortlich für die eingeschränkte Lebenserwartung bei allen Diabeteserkrankten. Theoretisch wären bei Typ-2-Diabetikern eine Gewichtsnormalisierung, körperliche Aktivität und eine ausgewogene Ernährung ausreichend, um eine Manifestation und das Voranschreiten der Erkrankung zu verhindern. Leider gelingt dies nur äußerst selten, sodass zur Blutzuckerkontrolle (neben diätetischen Anweisungen) zunächst orale Antidiabetika und bei Sekundärversagen Insulininjektionen erforderlich werden.

Glucagon

Das in den pankreatischen A-Zellen gebildete Glucagon ist der Gegenspieler von Insulin. Es fungiert als kataboles Hormon, da es den Abbau von Energiespeichern des menschlichen Körpers fördert und den Blutzucker hebt. Indem Glucagon eine ausreichende Glucosefreisetzung aus der Leber bewirkt, sorgt es für einen stabilen Blutzuckerspiegel.

Glucagonstoffwechsel

  • Struktur: Peptidhormon aus 29 Aminosäuren
  • Synthese
  • Speicherung: In sekretorischen Vesikeln (= Granula)
  • Sekretion: Exozytose bei Abnahme des Blutglucosespiegels
    • Sekretionsstimulierende Faktoren: Geringe Blutglucosespiegel, hohe Aminosäurekonzentrationen (insbesondere Arginin) im Blut
    • Sekretionsinhibierende Faktoren: Insulin, Somatostatin
  • Transport im Blut: Frei löslich im Blut
  • Abbau

Der primäre Stimulus für die Glucagonsekretion ist ein geringer Blutglucosespiegel!

Wirkung

Glucagon vermittelt seine katabole Wirkung in erster Linie über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Leberzellen. Seine Hauptwirkung ist die Erhöhung des Blutzuckerspiegels.

Somatostatin

Somatostatin ist der Gegenspieler des Wachstumshormons. Es spielt in der negativen Rückkopplung verschiedener Hormonachsen eine wichtige Rolle, hemmt also die Ausschüttung verschiedener anderer Hormone und ist gewissermaßen ein "Universal-Stoppschild". Im Gegensatz zu Insulin und Glucagon wird es nicht nur in den Langerhans-Inseln des Pankreas produziert, sondern auch in bestimmten Zellen von Magen und Darm sowie im Hypothalamus.

Somatostatin wirkt nur hemmend auf die Hormonproduktion vieler endokriner Zellen und Organe!

Somatostatinanaloga
Viele Zellen haben auf ihrer Oberfläche Somatostatinrezeptoren. Dies bietet einen Angriffspunkt zur Behandlung von Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems mit Medikamenten, deren Wirkstoff wie Somatostatin aufgebaut ist – den sog. Somatostatinanaloga. Diese Medikamentengruppe kann ebenso eingesetzt werden zur Therapie der sog. Akromegalie, bei der es durch einen Somatotropinüberschuss zu einem übermäßigen Wachstum der vom Rumpf entfernten Körperteile (= Akren) kommt.“

Wirkung an den Zielzellen

Wiederholungsfragen zum Kapitel Pankreashormone

Insulin

Über welche Vorstufen und wo in der Zelle verläuft die Biosynthese von Insulin?

Nenne die einzelnen Schritte, die in den B-Zellen des Pankreas zur Insulinsekretion führen.

Was ist der wichtigste Stimulus für die Insulinsekretion und wie wird diese reguliert?

Zu welcher Art von Rezeptoren gehört der Insulinrezeptor?

Beschreibe die von der Insulinbindung an seinen Rezeptor ausgelöste Signalkaskade.

Welche Wirkung hat Insulin auf den Kohlenhydratstoffwechsel?

Welche Wirkung hat Insulin auf den Fettstoffwechsel?

Welche Wirkung hat Insulin auf den Kaliumhaushalt?

Welche Nüchternblutglucosekonzentrationen werden als Hypoglykämie, welche als Hyperglykämie bezeichnet?

Warum können orale Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe mitunter zu schweren Hypoglykämien führen?

Welches Enzym ist dafür verantwortlich, dass in die B-Zellen des Pankreas aufgenommene Glucose in der Zelle bleibt?

Glucagon

Beschreibe die von der Glucagonbindung an seinen Rezeptor ausgelöste Signalkaskade.

Somatostatin

Wo wird Somatostatin synthetisiert?

Welche Wirkung hat Somatostatin auf das Pankreas und welche auf den Magen?