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Cholesterin (Cholesterol)

Abstract

Cholesterin ist ein polyzyklischer Alkohol aus der Gruppe der Steroide, welche wiederum den Isoprenlipiden zugehörig sind. Cholesterin spielt im Organismus eine wichtige Rolle als Membranbestandteil, es ist in allen Zellmembranen in die Lipiddoppelschicht eingelagert und erhöht dessen Fluidität und Stabilität. Des Weiteren dient es als Synthesevorstufe für die Steroidhormone und Gallensäuren.

Im Verdauungstrakt wird Cholesterin wie alle Lipide nach Micellenbildung resorbiert. Auch an anderen Stellen des Körpers muss Cholesterin aufgrund seiner Apolarität für Transportvorgänge „verpackt“ werden: Im Blut dienen die Lipoproteine als Transportvehikel, in der Galle die Gallensäuren oder wiederum Micellen.

Cholesterin wird nicht nur über die Nahrung aufgenommen, sondern auch körpereigen synthetisiert. Als Ausgangsstoff dient Acetyl-CoA, welches im Stoffwechsel genügend anfällt. Das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese ist die HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym ist auch klinisch von großer Bedeutung, da es der Angriffspunkt für Medikamente ist, die die Plasmakonzentration des Cholesterins senken sollen (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, auch als Statine bezeichnet).

Chemische Struktur der Isoprenlipide

Der Grundbaustein der Isoprenlipide ist das Isopren (2-Methyl-D-1,3-Butadien) . Durch Kondensation mehrerer Isopreneinheiten entstehen die Isoprenlipide, wie z.B. Terpene und Steroide.

  • Terpene: Kettenförmige Moleküle, die durch die Polymerisierung von mindestens zwei Isoprenmolekülen entstehen
  • Steroide: Entstehen durch Zyklisierung des Triterpens Squalen
    • Das bedeutendste Steroid ist das Cholesterin

Verdauung, Resorption, Transport und Ausscheidung

Verdauung und Resorption des Cholesterins

Cholesterin liegt in der Nahrung meist mit Fettsäuren verestert vor. Diese Cholesterinester müssen aufgespalten und nach Micellenbildung resorbiert werden.

Cholesterin kann nur in unveresterter Form und in Anwesenheit von Gallensäuren resorbiert werden!

Cholestase
Ein Mangel an Gallensäuren im Darmlumen kann zu Resorptionsstörungen der Lipide führen. Häufig ist dieser Mangel durch einen verminderten Gallefluss (Cholestase) bedingt. Dieser kann beispielsweise durch Gallensteine oder einen Tumor der Gallenwege verursacht sein!

Transport und Ausscheidung des Cholesterins

Da Cholesterin apolar ist, muss es für seinen Transport innerhalb des Körpers in eine wasserlösliche Form gebracht werden. Je nach Transportweg gibt es dafür unterschiedliche Mechanismen:

Cholelithiasis
Die Zusammensetzung der Micellen in der Galle darf nur in sehr engen Grenzen schwanken. Verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten des Cholesterins, kommt es zur Ausfällung von Cholesterinkristallen. Dies ist ein möglicher Entstehungsmechanismus von Gallensteinen (Cholelithiasis).

Cholesterinbiosynthese

  • Definition: Körpereigene Synthese von Cholesterin aus einfachen Ausgangsstoffen
  • Ablauf: Die Synthese verläuft in zwei Schritten
    1. Mevalonatweg: Aus Acetyl-CoA wird aktives Isopren gebildet
    2. Cholesterinbiosynthese: Das aktive Isopren wird zu Cholesterin umgewandelt
  • Bedeutung: Etwa ein Drittel des täglichen Cholesterinbedarfs erhält der Organismus aus der Nahrung , die restlichen zwei Drittel synthetisiert er selbst
  • Ort: Grundsätzlich sind alle Zellen zur Cholesterinbiosynthese befähigt, vor allem findet sie aber in der Leber, im Gehirn und im Darm statt.

Reaktionsschritte des Mevalonatwegs

Reaktion Ort Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
1. Polymerisierung zweier Moleküle Acetyl-CoA
  • Acetoacetyl-CoA
2. Anfügen eines weiteren Moleküls Acetyl-CoA
3. Reduktion von HMG-CoA
4. Phosphorylierung von Mevalonat
5. Phosphorylierung von 5-Phosphomevalonat
  • ATPADP + Pi
  • CO2-Freisetzung
  • Zwischenprodukt: 3-Phospho-5-Pyrophosphomevalonat
7. Isomerisierung von IPP
  • IPP
  • Dieser Schritt ist reversibel und läuft in beide Richtungen ab

Die Endprodukte des Mevalonatwegs – IPP und DMAPP – liegen im Gleichgewichtsgemisch vor und werden auch als "aktives Isopren" bezeichnet!

Reaktionsschritte der Cholesterinbiosynthese

Reaktion Ort Substrat Enzym Produkt
1. Verknüpfung von IPP und DMAPP
  • IPP und
  • DMAPP
  • GPP-Synthase
2. Anfügen eines weiteren IPP
  • GPP
  • IPP
  • FPP-Synthase
3. Verknüpfen zweier Moleküle FPP
  • 2 Moleküle FPP
4. Squalen reagiert zu Epoxysqualen
5. Zyklisierung des Epoxysqualen
6.-13. Umwandlung von Lanosterin zu Cholesterin
  • Verschiedene
  • Cholesterin

Calciferol ist das einzige Vitamin, das in der Leber aus Cholesterin synthetisiert werden kann! Typische Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese sind Mevalonat und Squalen!

Regulation der Cholesterinbiosynthese

Die Cholesterinbiosynthese findet bedarfsorientiert und in Abhängigkeit vom Angebot aus der Nahrung statt. Die Regulation erfolgt über die Transkription von beteiligten Enzymen und über die allosterische Aktivierung des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase.

Sinkt der Cholesterinanteil in der Membran des ER, wird die Transkription der Gene für den LDL-Rezeptor und für Proteine der Cholesterinbiosynthese hochreguliert!

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)
Die Erhöhung des Blutcholesterins kann schwere gesundheitliche Konsequenzen haben. Denn Cholesterin spielt auch eine wichtige Rolle im Rahmen der Pathogenese der Atherosklerose. Folgeerkrankungen davon können bspw. die koronare Herzkrankheit, die periphere arterielle Verschlusskrankheit oder auch der Schlaganfall sein. Eine Behandlung sollte daher frühstmöglich beginnen. Therapeutisch setzt man (neben Lifestyle- und Ernährungsumstellungen) an der HMG-CoA-Reduktase an. Über die sogenannten Statine (weisen eine dem Mevalonat ähnliche Struktur auf) kann die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase fast vollständig gehemmt werden.

Wiederholungsfragen zum Kapitel Cholesterin

Verdauung, Resorption, Transport und Ausscheidung

Wie wird Cholesterin im Blut transportiert?

Wie werden aus Chylomikronen Chylomikronen-Remnants?

Cholesterinbiosynthese

Welche Bedeutung hat der sog. Mevalonatweg? Was ist sein Ausgangs- und Endprodukt?

Welcher Schritt des Mevalonatweges wird durch die HMG-CoA-Reduktase katalysiert? Welche Bedeutung hat dieser Schritt für die Cholesterinbiosynthese?

Welches Vitamin kann aus Cholesterin gebildet werden und in welchem Organ findet die Synthese statt?

Welches Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese entsteht durch die Verknüpfung zweier Moleküle Farnesylpyrophosphat (FPP)?

Regulation der Cholesterinbiosynthese

Über welche zwei Mechanismen findet eine Regulation der Cholesterinbiosynthese statt?

Was sind „sterol-regulatory-element-binding proteins“ (SREBP) und welche Rolle spielen sie in der Regulation der Cholesterinbiosynthese?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.