DGIM-Studientelegramm Archiv

Einleitung

Studientelegramm meets DGIM

Zum Jahresende 2019 wurde erstmalig eine DGIM-Sonderausgabe des AMBOSS-Studientelegramms versendet. Quartalsweise werden weitere Ausgaben folgen, die in Zusammenarbeit mit dem Studientelegramm-Autoren-Team und der AG Junge Internisten der DGIM (Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin) zusammengestellt werden.

Alle Studienbeiträge werden in diesem fortlaufenden Archiv geführt.

Überversorgung

Überversorgung stellt eine zentrale Herausforderung für die Qualität der Inneren Medizin dar. Sie geht mit Folgen für Patienten einher, belastet die Arzt-Patienten-Beziehung und verknappt die Ressourcen des Gesundheitssystems in unnötiger Weise.

Ist all das, was wir im ärztlichen Alltag durchführen, auch immer gerechtfertigt? An welcher Stelle wäre weniger eigentlich mehr?

Mit den DGIM-Sonderausgaben unter der Federführung eines AutorInnen-Teams der AG Junge Internisten der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) möchten wir diese Fragen in den Blick nehmen und dazu anregen, alltägliche Indikationsstellungen kritisch zu reflektieren.

Herausgestellt werden neueste Arbeiten, für deren Auswahl wir uns an der Definition von Überversorgung (engl. “overuse” und “low-value care”) von Elshaug et al. [1] orientieren:

  • Overuse: Eine Leistung, die nicht dazu beiträgt, die Lebensqualität und -dauer zu erhöhen, mehr Schäden als zu erwartende positive Effekte mit sich bringt oder in die Patienten bei voller Einsicht in die potentiellen Risiken und Nebenwirkungen nicht eingewilligt hätten.
  • Low-value care: Eine Intervention, deren Evidenz nahelegt, dass sie keine oder einen geringen Mehrwert für den Patienten hat, deren Risiken ihre potentiellen Vorteile überwiegen oder – weiter gefasst – deren Zusatzkosten im Vergleich zu ihrem Nutzen unverhältnismäßig sind.

Klug entscheiden

Eine verwandte Initiative, bei der AMBOSS mit der DGIM kooperiert sind die Klug-Entscheiden-Empfehlungen, die ebenfalls in AMBOSS hinterlegt und in vielen Kapiteln referenziert werden.

Anmeldung für das Studientelegramm

Die Beiträge des Studientelegramms sind ebenfalls in Archivkapiteln bei AMBOSS hinterlegt:

Die Anmeldung zum Studientelegramm kann unter dem Link am Kapitelende („Tipps & Links“) erfolgen. Zusätzlich findest Du dort den Link zum AMBOSS-Podcast, der neben den Beiträgen aus dem Studientelegramm Experteninterviews zu wechselnden Themen aus dem Bereich der Medizin bereitstellt.

Wissenschaftliche Schirmherrschaft

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der AG Junge Internisten der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) statt.

Autorenteam: Dr. med. Anahita Fathi, Dr. med. Lukas Fricker, Dr. med. Moritz Hundertmark, Dr. med. Thierry Rolling, Dr. med. Anna Schappert, Dr. med. Thomas Gamstätter (Corresponding Author) – Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (DGIM) – Irenenstr. 1, 65189 Wiesbaden – www.dgim.de, jungeinternisten@dgim.de

Ausgabenverzeichnis

Ausgabe 01 - 22. Januar 2020

Weniger R-CHOP ist mehr beim aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

DGIM-Studientelegramm 1-2020-1/5 - Die Standardtherapie aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome besteht aus einer Immunchemotherapie mit 6 Zyklen R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Predniso(lo)n). Diese Therapie zeigte bei jungen Niedrigrisikopatienten in der MInT-Studie [2] so exzellente Ergebnisse, dass möglicherweise auch weniger aggressive Therapieprotokolle ausreichen könnten.

In der nun durchgeführten open-label, internationalen, prospektiven, randomisierten FLYER-Studie wurde die Nichtunterlegenheit einer Reduktion auf 4 Zyklen R-CHOP plus 2 Zyklen Rituximab gegenüber dem Standard in diesem Kollektiv (Alter 18–60 Jahre, Stadium I–II, normales LDH, ECOG 0–1, kein Bulk) untersucht.

Zwischen Dezember 2005 und Oktober 2016 wurden 592 Patienten rekrutiert. 295 davon wurden der Standardtherapie-Gruppe zugeordnet, 297 der Gruppe mit reduzierter R-CHOP Dauer plus Rituximab.

Nach einem medianen Follow-up von 66 Monaten lag das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren (primärer Endpunkt) in der Gruppe mit 4 Zyklen R-CHOP plus Rituximab bei 96% (95% KI, 94–99%) ‒ 3% besser als nach Standardtherapie (untere Grenze des einseitigen 95%-igen KI der Differenz: 0%), womit eine Nichtunterlegenheit gezeigt ist.

Ferner kam es in der Gruppe mit reduzierter Zyklenanzahl der Polychemotherapie zu 294 hämatologischen und 1.036 nicht-hämatologischen Nebenwirkungen gegenüber 426 bzw. 1.280 in der Standardtherapie-Gruppe. 2 Patienten verstarben in der Standardtherapie-Gruppe.

Somit kann bei jungen Niedrigrisikopatienten mit aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom die Zyklushäufigkeit der Polychemotherapie verringert werden. Die Therapie mit nur 4 Zyklen R-CHOP plus 2 Zyklen Rituximab reduzierte die Nebenwirkungen und zeigte keine Unterlegenheit des progressionsfreien Überlebens nach den ersten 3 Jahren.

  • Titel der Studie: Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial [3]
  • Autoren: Poeschel et al.
  • Journal: The Lancet
  • AMBOSS-Inhalte: Non-Hodgkin-Lymphome | Rituximab | ECOG

Indikation zur Antibiotika-Verordnung bei niedergelassenen Ärzten: häufig unangemessen oder nicht dokumentiert

DGIM-Studientelegramm 1-2020-2/5 - Der inadäquate Einsatz von Antibiotika trägt zur zunehmenden Resistenzentwicklung bakterieller Erreger bei und stellt einen unnötigen Verbrauch begrenzter medizinischer Ressourcen dar. Entscheidend für eine qualitativ hochwertige und nachhaltige Antibiotika-Therapie ist eine korrekte Indikationsstellung sowie die Dokumentation, weshalb die Therapie eingeleitet wurde. Gerade im ambulanten Rahmen findet ein großer Teil der Antibiotika-Verordnungen statt (für die USA z.B. bis zu 90% des Verordnungsvolumens).

Eine repräsentative Analyse niedergelassener Ärzte in den USA untersuchte nun basierend auf Daten des National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) die Qualität ärztlicher Antibiotika-Verordnungen. Diese wurden hinsichtlich ihrer Indikationsstellung in 3 Gruppen aufgeteilt:
1. Adäquat (bei Dokumentation einer bakteriellen Infektion)
2. Inadäquat (bei Dokumentation einer Erkrankung ohne Indikation zur antibiotischen Therapie, bspw. obere Atemwegsinfektion)
3. Undokumentiert (bei fehlender Indikationsangabe)

Von hochgerechnet rund 990 Millionen ambulanten Fällen im Jahr 2015 wurde in jedem achten Fall (13,2%; 95% KI, 11,6–13,7%) ein Antibiotikum verordnet. Von diesen rund 130 Millionen Fällen wurde in 57% (95% KI, 52–62%) eine adäquate Indikation zur antibiotischen Therapie dokumentiert. In 25% der Fälle (95% KI, 21–29%) lag eine inadäquate Verordnung vor. In 18% (95% KI, 15–22%) der Fälle fehlte die Dokumentation einer eindeutigen Indikation. Demnach waren also insg. bis zu 43% aller Antibiotika-Verordnungen (ca. 53 Millionen) als potentiell inadäquat einzustufen.

Fachärzte verordneten Antibiotika im Vergleich zu Hausärzten häufiger inadäquat. Erwachsene männliche Patienten erhielten gegenüber minderjährigen männlichen Patienten signifikant häufiger Antibiotika ohne Angabe einer Indikation (adjustierte Odds Ratio 2,3; 95% KI, 1,0–5,3). Für Sulfonamide und für Antibiotika mit primärem Einsatz bei Harnwegsinfektionen (“urinary antiinfectives”) fehlte im Vergleich zu Penicillinen signifikant häufiger die Angabe einer Indikation. Für letztere wurden in 9% der Fälle (entsprechend 0,6% aller Verordnungen ohne Dokumentation einer Indikation) allein unspezifische Symptome wie Dysurie oder Harninkontinenz ausgewiesen. Die Entnahme einer mikrobiologischen Kultur wirkte sich günstig auf das Verordnungsverhalten aus.

Die Autoren diskutieren u.a., dass es sich bei 60% der undokumentierten Indikationen um Folgeverschreibungen gehandelt habe. Ohne überprüfbare Dokumentation der Indikation könnten jedoch auch diese Fortführungen potentiell unangemessen gewesen sein.

Wenngleich die Daten möglicherweise nur mit Einschränkungen auf den deutschen Kontext übertragbar sind, so unterstreichen sie dennoch, dass die sorgfältige Dokumentation der Indikation eine entscheidende, aber unzureichend beachtete Säule für eine rationale Antibiotika-Therapie darstellt.

Spontanpneumothorax: konservatives Vorgehen der Thoraxdrainage nicht unterlegen

DGIM-Studientelegramm 1-2020-3/5 - Beim primären Spontanpneumothorax (PSP) empfiehlt die deutsche S3-Leitlinie von 2018 [5], die Behandlungsstrategie gemäß der Anamnese, der klinischen Symptomatik und des Ausmaßes des Pneumothorax festzulegen. Therapiestandard beim großen PSP ist das interventionelle Vorgehen mit Anlage einer Thoraxdrainage (TD) bzw. Nadelaspiration.

Nun liegt erstmalig eine prospektive, multizentrische Nicht-Unterlegenheitsstudie (randomisierte kontrollierte Studie, durchgeführt an 39 Kliniken in Australien und Neuseeland) zum direkten Vergleich zwischen TD-Anlage und einem primär beobachtenden Vorgehen beim PSP vor.

Eingeschlossen wurden 316 Patienten im Alter von 14–50 Jahren mit erstmalig aufgetretenem großem und einseitigem PSP (>6 cm nach der Collins-Formel im Röntgen-Thorax, entsprechend >32% des Hemithoraxvolumens; Grenzwert für die Definition großer Pneumothoraxe gemäß der dt. S3-Leitlinie ≥4 cm, entsprechend 20%). 154 Patienten wurden interventionell mittels kleinlumiger Punktionsdrainage in Seldinger-Technik (≤12 French, Wasserschloss ohne Sog) behandelt. 162 Patienten wurden der Beobachtungsgruppe zugeteilt und bei unauffälligem klinischem und radiologischem Verlauf nach 4 Stunden zur Verlaufsbeobachtung entlassen.

Der primäre Endpunkt der vollständigen radiologischen Rückbildung mit vollständiger Lungen-Reexpansion nach 8 Wochen wurde bei 98,5% der Patienten in der interventionell behandelten Gruppe gegenüber 94,4% in der Beobachtungsgruppe erzielt (p = 0,02 für Nicht-Unterlegenheit des konservativen Vorgehens).

Es fand sich zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied in der Zeit bis zur vollständigen Rückbildung der Symptome. In der interventionell behandelten Gruppe kam es häufiger zu einem Wiederauftreten des ipsilateralen Pneumothorax binnen der ersten 12 Monate (absolutes Risiko +8,0%; 95% KI, 0,5–15,4). 15,4% der Patienten in der Beobachtungsgruppe konvertierten z.B. aufgrund intolerabler Symptome zweizeitig zu einem interventionellen Vorgehen. Bei 41 Patienten in der Interventions- und 13 Patienten in der Beobachtungsgruppe kam es zu unerwünschten Ereignissen (relatives Risiko 3,32; 95% KI, 1,85–5,95), die in beiden Gruppen mehrheitlich durch Drainageanlagen verursacht waren.

Diese Studie hinterfragt das Vorgehen, beim großen einseitigen primären Spontanpneumothorax stets eine Thoraxdrainage anzulegen. Eine konservativ-beobachtende Therapiestrategie konnte 85% der Patienten die TD ersparen und ging dabei mit weniger Nebenwirkungen, kürzerer Krankenhausverweildauer und geringerer Rezidivrate einher.

Akute untere GI-Blutung: Frühe gegenüber elektiver Koloskopie im klinischen Outcome nicht überlegen

DGIM-Studientelegramm 1-2020-4/5 - Um die Frage des optimalen Zeitpunktes einer endoskopischen Untersuchung bei unterer gastrointestinaler Blutung (uGIB) zu klären, wurden in einer japanischen multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie Patienten mit akuter uGIB entweder einer frühen (<24 Stunden) oder einer elektiven Koloskopie (binnen 24‒96 Stunden) unterzogen.

Untersucht wurden 159 ambulante Patienten im Alter von ≥20 Jahren, die innerhalb von 24 Stunden nach ihrer Vorstellung eine mäßige bis schwere Hämatochezie oder Meläna aufwiesen. Zu den wichtigsten Einschlusskriterien zählten ≥3 Episoden einer Hämatochezie innerhalb von 8 Stunden sowie hämorrhagischer Schock bzw. Transfusionsbedarf.

Die endoskopische Identifizierung von (akuten) Blutungsstigmata (“stigmata of recent hemorrhage”, SRH) stellte den primären Endpunkt dar. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine erneute Blutung innerhalb von 30 Tagen.

SRH wurden bei 21,5% der Patienten in der Gruppe der frühen Koloskopie bzw. bei 21,3% in der Gruppe der elektiven Koloskopie identifiziert (Differenz 0,3; 95% KI, -12,5‒13,0; p = 0,967) und fanden sich nur selten nach mehr als 36 Stunden. In beiden Gruppen wurde bei jeweils 15 Patienten (∼19%) eine endoskopische Blutstillung durchgeführt. Sowohl der Erfolg der endoskopischen Therapie als auch die Notwendigkeit zusätzlicher endoskopischer Untersuchungen, einer radiologischen Intervention oder einer Operation waren ebenso wie die Krankenhausverweildauer in beiden Studienarmen ähnlich.

Erneute Blutungen innerhalb von 30 Tagen wurden bei 15,3% der Patienten nach früher Koloskopie und 6,7% nach elektiver Koloskopie beobachtet (Differenz 8,6; 95% KI, -1,4‒18,7). Nach erfolgreicher endoskopischer Therapie traten diese bei 14,3% (2/14) in der Früh- und bei 16,7% (2/12) in der Elektivgruppe auf.

Die Häufigkeit der koloskopieassoziierten, unerwünschten Ereignisse war insg. gering mit Ausnahme von Blutungsverstärkungen während der Koloskopievorbereitung bei 39,2% der Patienten in der Früh- vs. 27,5% in der Elektivgruppe.

Die Autoren postulieren, dass eine frühe Koloskopie bei Patienten mit akuter uGIB die Rate der SRH-Identifizierung im Vergleich zur elektiven Koloskopie nicht verbessert. Darüber hinaus unterschied sich die 30-Tage-Re-Blutungsrate nicht zwischen den beiden Gruppen. Die Autoren stellen somit die in Leitlinien und früheren Studien aufgestellte Empfehlung infrage, eine frühe Koloskopie durchzuführen, um die diagnostische Aussagekraft zu erhöhen.

Zu beachten ist jedoch, dass Patienten mit akuter uGIB und hämorrhagischem Schock in der Studie unterrepräsentiert waren bzw. bei Nicht-Ansprechen auf Bluttransfusionen von der Studie ausgeschlossen wurden. Zudem empfiehlt die deutsche S2k-Leitlinie bei Hämatochezie (und/oder peranalem Abgang von Blutkoageln) mit hämorrhagischem Schock zunächst eine Gastroskopie, da bei diesen Patienten auch eine obere gastrointestinale Blutung vorliegen kann.

Potentiell schädliche Medikamente für ältere Patienten: zu häufig und zu lang eingesetzt

DGIM-Studientelegramm 1-2020-5/5 - Zahlreiche Arzneimittel bergen besondere Risiken und Nebenwirkungen für Patienten im höheren Lebensalter. Zur Orientierung über solche “potentiell inadäquaten Medikamente” (PIM) existieren Hilfestellungen wie die besonders im amerikanischen Raum verbreiteten Beers-Kriterien oder die hierzulande verwendeten PRISCUS- und FORTA-Listen (“Fit fOR The Aged”).
Ein französisches Studienteam beschäftigte sich nun mit der Frage, wie häufig PIM dauerhaft (>1 Jahr) bei älteren Patienten eingesetzt werden. Hierzu werteten die Untersucher in einer retrospektiven Kohortenstudie Daten einer nationalen Datenbank für chronische Erkrankungen aus (Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System (QICDSS).
Für den Zeitraum April 2014 bis März 2015 wurden alle >65-jährigen Patienten, denen in diesem Zeitraum ein PIM gemäß der 2015er Beers-Kriterien verordnet wurde, dahingehend untersucht, ob ihnen das betreffende Arzneimittel länger als ein Jahr verschrieben wurde.
Die Gesamtzahl der Neu-Verordnungen von PIM war mit 7% (75.844 von 1.057.024 Patienten) häufig. Hiervon waren 25% Dauermedikationen (19.051 der 75.844 Fälle; 95% KI, 24,8–25,4), während die Verordnung bei 50% der Patienten nur über einen kurzen Zeitraum (≤69 Tage) erfolgte.
Antipsychotika, lang wirkende Sulfonylharnstoffe, Antiarrhythmika und Protonenpumpeninhibitoren wurden am häufigsten langfristig verordnet. Risikofaktoren für den persistierenden Gebrauch von PIM waren ein hohes Alter, männliches Geschlecht, Komorbidität mehrerer chronischer Erkrankungen (insb. Demenz, Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen) sowie die Einnahme mehrerer Medikamente.
Auch wenn die Daten aus Quebec sich nicht uneingeschränkt auf Deutschland übertragen lassen, zeigt die Studie eindrücklich zwei Dinge: 1. Das Verschreiben von PIM bei älteren Patienten ist kein Einzelphänomen. 2. Einmal verschriebene PIM mutieren oft zur Dauermedikation. Daher sollte eine neue Verordnung eines Arzneimittels sowie die Fortführung bereits verschriebener Medikamente bei Patienten im höheren Lebensalter besonders kritisch überprüft werden.

Recherche-Statistik

  • Gescreente Journals: 26
  • Suchtreffer: 827 Artikel, additive Handsuche: 9 Artikel, gesamt: 836
  • Duplikate: 35
  • Titel/Abstract-Screening: 751 Ausschlüsse, 55 Einschlüsse
  • Davon 8 Artikel abschließend eingeschlossen (Konsens 100%)

Ausgabe 01 - 14. Dezember 2019

Überversorgung in der Medizin: Ein aktueller Überblick

DGIM-Studientelegramm 1-2019-1/8 - Überversorgung spielt sich auf zahlreichen Ebenen der Medizin ab. Seit 2015 bietet das "Update on Medical Overuse" der Autoren um Morgan und Dhruva eine systematisierte Übersicht. Nun liegt das Update für 2019 vor.
Aus 1.499 relevanten, im Jahr 2018 erschienenen Publikationen wählten die Autoren die 10 wichtigsten Studien und Reviews aus. Die eingeschlossenen Arbeiten adressierten dabei unterschiedliche Facetten des Themas Überversorgung: overdiagnosis (übermäßiges Screening), overtesting (übermäßige Labordiagnostik), overtreatment (Übertherapie), services to question (zu hinterfragende Maßnahmen) und methods to reduce overuse (Ansätze zur Reduktion von Überversorgung).

Einige Highlights des Updates:

  • Die randomisiert kontrollierte Studie (RCT) von Huang et al. [9], die zeigte, dass eine engmaschige Bestimmung von Procalcitonin im Rahmen unterer Atemwegsinfektionen nicht zu einer Verbesserung des antibiotischen Verschreibungsverhaltens und des klinischen Verlaufs führt (siehe auch: Studientelegramm 40-2018-1/3).
  • Das systematische Review von Feller et al. [10], das zeigte, dass die Therapie einer subklinischen Hypothyreose mit Levothyroxin nicht mit positiven Endpunkten wie einer Verbesserung der Lebensqualität oder der kognitiven Funktion einhergeht.
  • Die Multicenter-RCT von Krag et al. [11], die zeigte, dass eine routinemäßige Stressulkusprophylaxe mit PPI bei Intensivpatienten nicht zu einer Verbesserung der Rate an Gastrointestinalblutungen führte (siehe auch: Studientelegramm 50-2018-3/3).

Keine Evidenz für die Gabe von Antipsychotika zur Therapie oder Prävention des Delirs

DGIM-Studientelegramm 1-2019-2/8 - Das delirante Syndrom ist eine häufige Komplikation in der Inneren Medizin, insb. bei intensivstationären Patienten. Es geht mit vorübergehenden und langanhaltenden Folgen sowie einer erhöhten Mortalität einher.

Ob beim deliranten Syndrom häufig eingesetzte Antipsychotika wie Haloperidol, Risperidon oder Quetiapin patientenrelevante Endpunkte verbessern, hat nun ein systematisches Review im Auftrag der US-amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) und der American Geriatrics Society (AGS) untersucht.

Über die betrachtete Evidenz von insg. 16 randomisierten kontrollierten Studien (RCT) und 10 Beobachtungsstudien zeigte sich in den als wesentlich (“critical”) definierten Endpunkten Mortalität, Delirdauer und Krankenhausverweildauer keine Überlegenheit einer Antipsychotika-Therapie gegenüber einer Placebo-Gabe. Durch den Einsatz von Antipsychotika trat eine potentiell gefährliche QT-Zeit-Verlängerung häufiger auf, insb. in der Gruppe der atypischen Antipsychotika.

In einer ergänzenden Meta-Analyse (14 RCTs) ergab sich auch für die Delirprävention keine Evidenz für den routinemäßigen Einsatz von Antipsychotika. Ausgenommen hiervon ist die Gruppe postoperativer Patienten, die möglicherweise von der Gabe atypischer Antipsychotika profitieren könnte.

Die Ergebnisse stehen damit in Einklang mit den Empfehlungen aktueller Leitlinien, die sich gegen den routinemäßigen Einsatz von Antipsychotika zur Behandlung des deliranten Syndroms aussprechen.

  • Titel des 1. Reviews: Antipsychotics for Treating Delirium in Hospitalized Adults: A Systematic Review [13]
  • Autoren: Nikooie et al.
  • Journal: Annals of Internal Medicine

Kein Vorteil einer L-Thyroxin-Therapie bei älteren Patienten mit latenter Hypothyreose

DGIM-Studientelegramm 1-2019-3/8 - Die Auswertung von Versorgungsdaten aus Deutschland weist darauf hin, dass Levothyroxin häufig zur Behandlung einer latenten (=subklinischen) Hypothyreose eingesetzt wird. Mittlerweile konnte jedoch mit hoher Evidenz gezeigt werden, dass die Behandlung einer latenten Hypothyreose mit Levothyroxin für viele Patienten keinen klinischen Nutzen erbringt und die langfristige Einnahme möglicherweise mit Nebenwirkungen einhergeht. Patienten jenseits des 80. Lebensjahres waren in den entsprechenden Studien jedoch unterrepräsentiert.

Mooijaart et al. untersuchten nun in einer kombinierten Datenanalyse der beiden randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien TRUST [15] und IEMO [16] bei insg. 251 Patienten ≥80 Jahre, ob die Therapie einer latenten Hypothyreose mit Levothyroxin zu einer Verbesserung der Lebensqualität führt. Eine latente Hypothyreose lag definitionsgemäß vor, wenn an mind. 2 Zeitpunkten im Abstand von 3–36 Monaten TSH-Spiegel von 4,6‒19,9 mIU/L bei gleichzeitig normwertigen fT4-Spiegeln gemessen worden waren.

Zwischen der Levothyroxin- und der Placebo-Gruppe konnte kein statistisch signifikanter Unterschied für den kombinierten primären Endpunkt "schilddrüsenbezogene Lebensqualität", der die Bereiche hypothyreosebezogene körperliche Symptome und Müdigkeit umfasst, festgestellt werden. Ermittelt wurde die schilddrüsenbezogene Lebensqualität dabei anhand des ThyPRO-(Thyroid-related Quality of Life Patient-reported Outcome‑)Fragebogens. Für die weiteren Endpunkte Lebensqualität, Handgriffstärke, Alltagsaktivitäten und kognitive Funktion fand sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Unter Levothyroxin nahmen Hüftumfang (adjustierter Unterschied 1,52 cm; 95% KI, 0,09‒2,95) und BMI (adjustierter Unterschied 0,38; 95% KI, 0,08‒0,68) geringfügig, aber statistisch signifikant zu.

Nebenwirkungen traten unter Levothyroxin gegenüber Placebo nicht gehäuft auf. Interessanterweise entwickelte kein Patient der beiden Gruppen im Studienverlauf von 12 Monaten eine manifeste Hypothyreose.

Die Studienergebnisse bekräftigen damit im Wesentlichen eine aktuelle klinische Praxisleitlinie des British Medical Journals, die eine starke Empfehlung gegen den Einsatz von Levothyroxin bei Patienten mit latenter Hypothyreose ausspricht. [17]

Therapie des hepatorenalen Syndroms bei dekompensierter Leberzirrhose: Keine Evidenz für Albumin/Terlipressin?

DGIM-Studientelegramm 1-2019-4/8 - Die Kombinationsbehandlung aus Albumin und einem Vasokonstriktor (vorzugsweise Terlipressin) ist gemäß aktueller Leitlinien die Therapie der 1. Wahl beim hepatorenalen Syndrom (HRS) Typ I. Nun liegt erstmals eine Netzwerk-Meta-Analyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien mit insg. 1.263 Patienten zu 12 unterschiedlichen Therapiestrategien beim HRS vor.
Die Autoren fanden keine Evidenz, die einen Vorteil für eine der untersuchten Therapiestrategien bzgl. Gesamtmortalität, schwerwiegender Nebenwirkungen, Lebertransplantationsrate oder erneuter Dekompensationsfälle beim HRS belegen würde. Für keine Therapiestrategie liegen Daten zur Lebensqualität der behandelten Patienten vor. Eine Bewertung der Wirksamkeit der unterschiedlichen Interventionen gegenüber Placebo war mangels verfügbarer Daten nicht möglich. Ferner schlossen die betrachteten Studien teilweise auch Patienten mit HRS Typ II ein.
In Bezug auf eine Rückbildung des HRS zeigten die Daten für die Kombination von Albumin/Terlipressin und Albumin/Noradrenalin gegenüber einer Monotherapie mit Albumin eine Überlegenheit (Albumin vs. Albumin/Terlipressin HR 0,28; 95% KI, 0,14‒0,53 bzw. Albumin vs. Albumin/Noradrenalin HR 0,33; 95% KI, 0,14‒0,69). Die Kombination von Albumin/Noradrenalin ging gegenüber Albumin/Terlipressin mit weniger Nebenwirkungen (Rate Ratio 0,51; 95% KI, 0,28‒0,87) und geringeren Kosten pro Patient (-1.066 US-Dollar; 95% KI, -1.093 ‒ -1.039) einher.
Für alle bis auf 2 Studien wurde jedoch ein hohes Verzerrungsrisiko (“high risk of bias”) festgestellt und das Vertrauen in die Aussagekraft der Daten (“certainty of evidence”) über alle untersuchten Endpunkte (einschließlich der Rückbildung des HRS) als gering bis sehr gering eingestuft.
Den Autoren zufolge bestehen daher erhebliche Zweifel, ob die berichteten Ergebnisse tatsächlich die klinische Effektivität der verfügbaren Therapien abbilden.

  • Titel des Reviews: Treatment for hepatorenal syndrome in people with decompensated liver cirrhosis: a network meta-analysis [19]
  • Autoren: Best et al.
  • Journal: Cochrane Database of Systematic Reviews
  • AMBOSS-Links: Hepatorenales Syndrom | Dekompensierte Leberzirrhose | Bias

Routinemäßiger Clip-Verschluss nach endoskopischer Resektion größerer Kolonpolypen möglicherweise ineffektiv zur Prophylaxe von Nachblutungen

DGIM-Studientelegramm 1-2019-5/8 - Nachblutungen sind eine häufige Komplikation nach endoskopischer Resektion großer Kolonpolypen. In der deutschen S2k-Leitlinie der DGVS [20] wird im Einzelfall ein prophylaktisches Hämostaseverfahren nach Polypektomie je nach individueller Risikokonstellation empfohlen. Ob ein routinemäßiger Verschluss der Abtragungsstellen durch endoskopisch platzierte Clips das Risiko für eine Postpolypektomieblutung (PPB) effektiv senken kann, ist allerdings nicht abschließend geklärt.

Feagins et al. führten nun eine randomisierte kontrollierte Multicenter-Studie (RCT) an insg. 1.098 Patienten mit elektiver Koloskopie und Resektion mind. eines großen Polypen (≥1 cm) durch, die das prophylaktische Clipping mit einem Vorgehen ohne Clip-Platzierung verglich.

Die Zuteilung zu den Behandlungsarmen erfolgte hierbei interessanterweise erst unmittelbar nach Polypektomie. Hierdurch sollte eine Voreingenommenheit des behandelnden Arztes minimiert werden.

Für den primären Endpunkt einer verzögerten PPB innerhalb von 30 Tagen nach Polypektomie zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe. Die Ergebnisse blieben auch nach Kontrolle möglicher Confounder wie Antikoagulantiengebrauch, Polypenlokalisation (proximal vs. distal), Polypengröße (≥2 cm), Polypenmorphologie (gestielt vs. sessil) sowie Resektionstechnik konstant.

Im Kontrast hierzu steht die ebenfalls aktuell in Gastroenterology publizierte RCT von Pohl et al., die an 919 Patienten mit Polypen ≥2 cm das Clipping mit einem Vorgehen ohne Clip-Platzierung verglich. Hierbei konnte die Gesamtrate an PPB durch das Clipping von 7,1% auf 3,5% gesenkt werden. Dieser Effekt zeigte sich jedoch hauptsächlich bei rechtskolonischer Lokalisation des Polypen. Weiterhin wurde nicht auf ein Confounding durch die Einnahme von Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern getestet, die von den Patienten der Kontrollgruppe häufiger eingenommen wurden. Ein kompletter Verschluss der Resektionsstelle per Clip war nur in rund 2/3 der Fälle möglich. Die mittlere Anzahl verbrauchter Clips pro Polyp betrug 4 (IQR 3–6).

  • Titel der 1. Studie: Efficacy of Prophylactic Hemoclips in Prevention of Delayed Post-Polypectomy Bleeding in Patients With Large Colonic Polyps [21]
  • Autoren: Feagins et al.
  • Journal: Gastroenterology

Intensivierung der antihypertensiven Therapie während des Krankenhausaufenthalts: Nebenwirkungen statt Benefits

DGIM-Studientelegramm 1-2019-6/8 - Im Rahmen eines stationären Aufenthalts wird häufig eine Intensivierung der antihypertensiven Therapie vorgenommen. Oft geschieht dies ohne Rücksprache mit dem Hausarzt und ohne Rücksicht darauf, ob die Blutdruckeinstellung des Patienten im ambulanten Rahmen adäquat war. Gehen solche stationär veranlassten Therapieanpassungen oder Neueinstellungen mit verbesserten klinischen Endpunkten einher?

Diese Frage untersuchte nun eine retrospektive US-amerikanische Kohortenstudie an 4.056 älteren Hypertonie-Patienten (“propensity-matched cohort”), die aufgrund häufiger nicht-kardialer Erkrankungen ohne primäre Indikation zur Intensivierung der antihypertensiven Therapie stationär aufgenommen worden waren.

Hierbei zeigten Patienten mit stationär intensivierter antihypertensiver Therapie eine erhöhte Rate von Wiederaufnahmen binnen 30 Tagen (21,4% vs. 17,7%; HR 1,23; 95% KI, 1,07–1,42; NNH [Number-needed-to-harm] 27). Außerdem kam es vermehrt zu schweren Nebenwirkungen wie Sturz mit Verletzungsfolge, Hypotension, Elektrolytverschiebung und akutem Nierenversagen (4,5% vs. 3,1%; HR 1,41; 95% KI, 1,06–1,88; NNH 63).

Innerhalb eines Jahres nach Entlassung fand sich zwischen den Gruppen mit bzw. ohne Therapieanpassung jedoch weder ein Unterschied in der Rate kardiovaskulärer Ereignisse (13,8% vs. 11,9%; HR 1,18; 95% KI, 0,99–1,40) noch im systolischen Blutdruck (Durchschnittlich 134,7 mmHg vs. 134,4 mmHg; Difference-in-Differences Estimate 0,6 mmHg; 95% KI, -2,4–3,7 mmHg).

Mehr als die Hälfte der untersuchten Patienten, die eine Anpassung der antihypertensiven Therapie erhielten, hatte zuvor eine gute ambulante Blutdruckeinstellung gezeigt. Gerade für diese Patientengruppe stellte sich das Risiko für schwere Nebenwirkungen bzw. eine stationäre Wiederaufnahme am größten dar.

Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass die Behandlung der arteriellen Hypertonie besser erst im Intervall und nach Stabilisierung der Akutsituation im hausärztlichen Rahmen erfolgen sollte. So können unnötige Multimedikation, Incompliance, Missverständnisse zwischen behandelnden Ärzten und hiermit assoziierte Folgen vermieden werden.

Vitamin D zur Verbesserung klinischer Endpunkte: Differenzierte Indikationsstellung nötig!

DGIM-Studientelegramm 1-2019-7/8 - In Beobachtungsstudien ist ein erniedrigter Vitamin-D-Spiegel mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Doch lässt dies umgekehrt auch darauf schließen, dass eine Therapie mit Vitamin D klinische Endpunkte verbessern kann?

Zur Untersuchung des Effekts einer Vitamin-D-Gabe auf das Überleben liegt nun eine neue Meta-Analyse vor, die Daten zu 75.454 Patienten aus 52 randomisiert-kontrollierten Studien einschließt – inkl. der aktuellen VITAL-Studie, die wir bereits im Studientelegramm 53-2018-3/3 diskutiert haben.

Die Meta-Analyse betrachtete neben dem primären Endpunkt der Gesamtmortalität auch sekundäre Endpunkte wie die kardiovaskuläre oder krebsbedingte Mortalität und berücksichtigte dabei ein mögliches Confounding durch eine begleitende Calcium-Supplementation.

Die Autoren fanden keinen statistisch signifikanten Effekt einer Vitamin-D-Therapie auf die Gesamtmortalität. Damit widerlegten sie die Ergebnisse zweier mittlerweile als veraltet anzusehender systematischer Reviews. [24][25] Sie gaben jedoch zu bedenken, dass sich der gemessene Effekt einer Vitamin-D-Therapie mit einem längeren Follow-up (>3 Jahre) verändern könnte. Auch hatten mehr als die Hälfte der beobachteten Patienten einen oberhalb der unteren Norm liegenden Baseline-Spiegel für 25-OH-Vitamin D (>50 nmol/L, entsprechend >20 ng/mL). Für den sekundären Endpunkt der krebsbedingten Mortalität fanden die Autoren eine Reduktion von 16% unter Therapie mit Vitamin D3.

Anstelle einer ungezielten Vitamin-D-Gabe, die zumeist wohl eine Übertherapie darstellt und mit dem Risiko für Nebenwirkungen wie Hyperkalzämie und Hyperkalzurie einhergeht, sollten sich zukünftig eher differenziertere Indikationen (z.B. im onkologischen Kontext) entwickeln.

Für die nächsten Jahre werden nun die Ergebnisse der noch laufenden Studien D-Health [26], VIDAL [27] und DO-HEALTH [28] erwartet.

Herzinsuffizienztherapie bei Frauen: Maximaler Benefit schon bei niedrigerer Dosierung

DGIM-Studientelegramm 8-2019-8/8 - Beim Einsatz von ACE-Hemmern, Sartanen und Betablockern zur Behandlung einer Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) empfehlen Leitlinien eine geschlechtsunabhängige Zieldosis. Jedoch ist bekannt, dass bei diesen Wirkstoffen in Abhängigkeit vom biologischen Geschlecht große pharmakokinetische Unterschiede bestehen. Diese können dazu führen, dass die Gabe der gleichen Wirkstoffmenge bei Frauen in bis zu 2,5-fach höheren Plasmaspiegeln resultieren als bei Männern. Ist es an der Zeit, über geschlechtsspezifische Arzneimitteldosierungen nachzudenken?

Hierzu wurden in einer Post-hoc-Analyse der prospektiven BIOSTAT-CHF-Studie Daten aus 11 europäischen Ländern ausgewertet. Betrachtet wurden Patienten mit einer EF <40%, die nicht innerhalb der ersten 3 Monate nach Studieneinschluss verstorben waren. Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Gesamtmortalität und Krankenhausaufnahme aufgrund einer kardialen Dekompensation. Das mediane Follow-up betrug 21 Monate (Interquartilsabstand 15–27).

Die eingeschlossenen Probanden (1.308 Männer vs. 402 Frauen) zeigten Unterschiede im durchschnittlichen Alter (70 vs. 74 Jahre), Körpergewicht (85 vs. 72 kg) und der Körpergröße (174 vs. 162 cm). Ein Unterschied im Body-Mass-Index (BMI) bestand nicht. Die in Leitlinien empfohlene Dosierung der Arzneimittel wurde in beiden Gruppen zu einem ähnlichen Prozentsatz erreicht (ACE-Hemmer oder Sartane: 23 vs. 25%; Betablocker: 13 vs. 14%).

Männer profitierten bei empfohlener Dosis am meisten. Frauen erreichten hingegen bereits bei 50% der empfohlenen Dosierung eine maximale Risikoreduktion hinsichtlich Tod oder Hospitalisierung aufgrund einer kardialen Dekompensation, ohne dass eine weitere Steigerung einen zusätzlichen Effekt zeigte. Dieser geschlechtsspezifische Zusammenhang blieb auch nach Korrektur bezüglich Alter und Körperoberfläche bestehen.

Die Ergebnisse spiegeln im Wesentlichen die der ASIAN-HF-Studie [30] wider. Diese große prospektive Beobachtungsstudie untersuchte 5.276 Patienten (3.539 Männer und 961 Frauen) aus 11 verschiedenen asiatischen Regionen mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz und LVEF <40%. Die finalen Ergebnisse werden im Februar 2020 erwartet.