• Klinik
  • Arzt

Neuroendokrine Neoplasien

Abstract

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, deren Zellen sich aus dem Neuroektoderm ableiten. In etwa der Hälfte der Fälle sind die Zellen funktionell aktiv, d.h. sie sezernieren Hormone oder hormonartige Botenstoffe. NEN können grundsätzlich im gesamten Körper auftreten, sie kommen jedoch hauptsächlich im gastroenteropankreatischen (GEP) System vor. Die genaue Ätiologie ist nicht bekannt, das Auftreten erfolgt meist sporadisch. Funktionell nicht-aktive NEN sind häufig asymptomatisch, während funktionell aktive NEN eine Vielzahl unspezifischer gastrointestinaler, metabolischer und autonomer Symptome verursachen können. Ein klassisches Beispiel dafür ist das Karzinoid-Syndrom, welches typischerweise mit Durchfall, abdominellen Krämpfen sowie einer Flush-Symptomatik einhergeht. Die initiale Diagnostik bei klinischem Verdacht auf eine neuroendokrine Neoplasie stützt sich zunächst auf bildgebende Verfahren zur Lokalisierung und, sofern möglich, Gewinnung von Gewebeproben für die histologische Diagnosesicherung. Daneben werden in der Labordiagnostik insb. zur Verlaufskontrolle Chromogranin A sowie ggf. verschiedene weitere Marker bestimmt. Im Rahmen der bildgebenden Verfahren eignet sich dazu insb. die Bestimmung der Somatostatinrezeptor-Dichte per PET-CT. Die einzig kurative Therapie besteht in der R0-Resektion des Primarius, ggf. inkl. aller seiner Metastasen, was leider oft nicht mehr möglich ist. Zur symptomatischen bzw. antiproliferativen Therapie werden u.a. Somatostatin-Analoga, Interferon-α und Chemotherapeutika eingesetzt. Darüber hinaus stehen interventionell-radiologische und nuklearmedizinische Verfahren zur Verfügung. Insg. ist die Überlebensrate in den letzten Jahren gestiegen, es wurden 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 80% verzeichnet.

Dieses Kapitel behandelt die neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NEN). Die in der Lunge auftretenden neuroendokrinen Neoplasien werden im Rahmen des kleinzelligen Lungenkarzinoms besprochen.

DGVS-Leitlinie in AMBOSS

DGVS-Leitlinie in AMBOSS

Die Leitlinie der DGVS ist als AMBOSS-Kapitel verfügbar. Sukzessive werden die Empfehlungen der Leitlinie kontextsensitiv auch in diesem und anderen AMBOSS-Kapiteln angeboten.

Definition

Die Terminologie bzgl. neuroendokriner Neoplasien hat sich in den letzten Jahren und Jahrzehnten immer wieder stark verändert und entsprechende Diskussionen um eine Vereinheitlichung dauern nach wie vor an. Die hier genannten Definitionen bilden den Stand des WHO-Vorschlags von 2017 ab. [1][2]

  • Neuroendokrine Neoplasien (NEN): Heterogene, potenziell maligne Gruppe von Tumoren, die von neuroendokrinen Zellen ausgehen und in allen Organen vorkommen können.
    • Funktionelle (aktive) NEN: Setzen Hormone bzw. hormonähnliche Stoffe oder Neurotransmitter frei und können dadurch spezifische klinische Symptome verursachen
    • Nicht-funktionelle (inaktive) NEN: Setzen keine Hormone bzw. hormonähnliche Stoffe oder Neurotransmitter frei. Klinisch werden sie v.a. durch zunehmende Raumforderungen , Perforationen oder Blutungen apparent.
  • Neuroendokriner Tumor (NET): NEN mit insg. (noch) guter Gewebsdifferenzierung
  • Neuroendokrines Karzinom (NEC): NEN mit insg. schlechter Gewebsdifferenzierung
  • Veraltet: Karzinoid

Obwohl NET und NEC unter dem Überbegriff „neuroendokrine Neoplasie“ (NEN) zusammengefasst werden, handelt es sich um biologisch separate Entitäten!

Übersicht neuroendokriner Neoplasien

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien (GEP-NEN) [3][4]

Beispiele weiterer neuroendokriner Neoplasien

Epidemiologie

Beispiele verschiedener Inzidenzen neuroendokriner Neoplasien [3][5][6]
Nach Tumor-Entität
NET insg.

∼ 2–4/100.000

Gastrinom ∼ 0,05–0,15/100.000
Insulinom ∼ 0,1–3/100.000
VIPom ∼ 0,05–0,2/100.000
Glukagonom ∼ 0,01–0,1/100.000

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Klassifikation

Allgemein

Die Einteilung der NEN erfolgt anhand der

  • Gewebsdifferenzierung (Grading): Beurteilung anhand der WHO-Klassifikation
  • Ausbreitung des Tumors (Staging): Beurteilung anhand der ENETS- bzw. der AJCC/UICC-Klassifikation

Grading [7]

WHO-Klassifikation GEP-NEN (2017) [8][9][2][1]

Typ Differenzierung Grad Ki-67-Index Mitoserate
Neuroendokriner Tumor (NET) Gut differenziert G1 <3% ≤2 pro 10 HPF
G2 3–20% 2–20 pro 10 HPF
G3 >20% >20 pro 10 HPF

Neuroendokrines Karzinom (NEC)

Schlecht differenziert G3 kleinzellig >20% >20 pro 10 HPF
großzellig
Gemischte neuroendokrine/nicht neuroendokrine Neoplasie („mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm“, MiNEN)
Hyperplastische und präneoplastische Läsion

Staging

Die TNM-Klassifikation und die Stadieneinteilung gelten für gut differenzierte NET des Gastrointestinaltraktes sowie des Pankreas. Schlecht differenzierte NEC werden entsprechend den Kriterien für Karzinome der jeweiligen Lokalisation klassifiziert. [10]

TNM-Klassifikation der ENETS [11] [9] [12]

Ausdehnung
Magen
Tx

Primärtumor nicht beurteilbar

T0 Primärtumor nicht nachweisbar
Tis In-situ-Tumor/Dysplasie (Durchmesser <0,5 mm)
T1 Invasion von Lamina propria oder Submukosa und Durchmesser <1 cm
T2 Invasion der Muscularis propria oder Subserosa oder Durchmesser >1 cm
T3 Durchbruch der Serosa
T4 Invasion von benachbarten Organen
Pankreas
Tx Primärtumor nicht beurteilbar
T0 Primärtumor nicht nachweisbar
T1 beschränkt auf das Pankreas, Größe <2 cm
T2 beschränkt auf das Pankreas, Größe 2–4 cm
T3 beschränkt auf das Pankreas, Größe >4 cm oder mit Invasion von Duodenum oder Gallengang
T4 Infiltration großer Gefäße (Truncus coeliacus oder Mesenterica superior) oder eines der folgenden Organe: Magen, Milz, Kolon, Nebenniere
Duodenum
Tx Primärtumor nicht beurteilbar
T0 Primärtumor nicht nachweisbar
T1 Invasion von Mukosa oder Submukosa und Durchmesser <1 cm
T2 Invasion der Muscularis propria oder Durchmesser >1 cm
T3 Invasion von Pankreas, Retroperitoneum oder Subserosa
T4 Invasion von Peritoneum oder anderen Organen
Ileum
Tx Primärtumor nicht beurteilbar
T0 Primärtumor nicht nachweisbar
T1 Invasion von Mukosa oder Submukosa und Durchmesser ≤1 cm
T2 Invasion der Muscularis propria oder Durchmesser >1 cm
T3 Invasion von Subserosa
T4 Invasion von Peritoneum oder umgebender Organe
Appendix
Tx Primärtumor nicht beurteilbar
T0 Primärtumor nicht nachweisbar
T1 Durchmesser <1 cm, Invasion von Submukosa oder Muscularis propria
T2 Durchmesser <2 cm, Invasion von Submukosa oder Muscularis propria und/oder minimale (<3 mm) Invasion der Subserosa/Mesoappendix
T3 Durchmesser >2 cm und/oder ausgedehnte (>3 mm) Invasion von Subserosa/Mesoappendix
T4 Invasion von Peritoneum oder umgebender Organe
Kolon und Rektum
Tx Primärtumor nicht beurteilbar
T0 Primärtumor nicht nachweisbar
T1

Invasion von Mukosa oder Submukosa

  • T1a: Durchmesser <1 cm
  • T1b: Durchmesser 1–2 cm
T2 Invasion der Muscularis propria oder Durchmesser >2 cm
T3 Invasion von Subserosa, perikolischem oder perirektalem Fettgewebe
T4 Invasion umgebender Organe oder Perforation der Serosa
Alle Lokalisationen
Nx Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0 Keine Lymphknotenmetastasen
N1 Lymphknotenmetastasen
Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

UICC-Stadien

UICC-Stadium TNM
Stadium l
  • T1 N0 M0
Stadium ll
  • T2, T3 N0 M0
Stadium lll
  • T4 N0 M0
  • Jedes T N1 M0
Stadium IV
  • Jedes T
  • Jedes N M1

Pathophysiologie

  • Funktionell aktive Tumoren: Abnormale, absolute Steigerung der jeweiligen hormonellen Sekretion Dies kann sowohl zu lokalen Läsionen (bspw. Ulzerationen beim Gastrinom) als auch zu systemischen Effekten (bspw. autonome und neurologische Störungen beim Insulinom) führen
  • Alle Tumoren: Ggf. lokale mechanische Effekte (bspw. Verdrängung von Organen oder Leitungsbahnen durch die Tumormasse)

Die spezifischen pathophysiologischen Mechanismen und die daraus resultierenden spezifischen Symptome werden im Rahmen der einzelnen Tumor-Entitäten besprochen.

Symptome/Klinik

Allgemein [3]

  • Nicht-funktionell aktive NEN: Ca. 50% der Patienten
    • Häufig asymptomatisch
    • Symptome durch lokales Wachstum, bspw.:
      • Stenosierung des betroffenen Darmabschnitts (z.B. unspezifische abdominelle Beschwerden bis hin zum Ileus)
      • Ikterus aufgrund einer Kompression des Ductus choledochus bei einem NET der Ampulle
  • Funktionelle aktive NEN: Ca. 50% der Patienten
    • Häufig unspezifische Beschwerden

Viele der unspezifischen Symptome können auch bei anderen Erkrankungen (bspw. Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn, Asthma, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Ulcus ventriculi) vorkommen! Daher sollte immer eine gründliche differentialdiagnostische Abklärung erfolgen!

Übersicht der häufigsten Leitsymptome

Sezerniertes Hormon Leitsymptome
(Klassisches) Karzinoid-Syndrom

Gastrinom

Insulinom
  • Whipple Trias
    • Niedriger Blutzucker
    • Symptome der Neurohypoglykämie
    • Besserung der Symptomatik nach Glucosezufuhr
VIPom
  • VIP
Glucagonom
Somatostatinom
GHRHom
ACTHom

Karzinoid-Syndrom

Karzinoid-Syndrom [3][7]

Karzinoid-Herzerkrankung

Aufgrund der unspezifischen Symptomatik des Karzinoid-Syndroms wird der Hormonüberschuss häufig erst diagnostiziert, wenn der NET bereits metastasiert ist oder eine fortgeschrittene Herzinsuffizenz vorliegt!

Diagnostik

Das genaue diagnostische Vorgehen hängt zu einem gewissen Grad von der jeweiligen Tumor-Entität bzw. deren Lokalisation ab. Hier werden allgemeine Prinzipien und Vorgehensweisen beschrieben. Details und Besonderheiten hinsichtlich einzelner Entitäten und/oder Lokalisationen werden, soweit vorhanden, in den entsprechenden Detailsektionen dargestellt.

Allgemein

  • Initiale Diagnostik bei V.a. neuroendokrinen Tumor
    • Labordiagnostik
    • Bildgebende Diagnostik
  • Diagnosesicherung: Histopathologische Diagnostik von Biopsien
  • Spezifischere Diagnostik: Siehe Sektionen zu den jeweiligen NEN-Entitäten

Labordiagnostik [7][3]

Generelle Tumormarker

  • Chromogranin A: Wichtigster allgemeiner Tumormarker sowohl bei hormonaktiven als auch hormoninaktiven NEN
  • Neuronenspezifische Enolase (NSE)
    • Indikation: Bestimmung bei NET G2/3 oder NEC
    • Durchführung: Bestimmung im Serum bei Erstdiagnose und im Verlauf

Übersicht spezifischer Laborparameter

Verdachtsdiagnose Laborparameter

Karzinoid-Syndrom

  • 5-HIES
NET des Jejunums bzw. Ileums
Insulinom

Gastrinom

Duodenale NET
Glucagonom

VIPom

  • VIP

ACTHom

GHRHom
Somatostatinom

NET des Pankreas

Bei unbekanntem Primarius
MANEC

Bildgebende Verfahren

Histopathologische Diagnostik

Pathologie

Die genaue (histo‑)pathologische Untersuchung hängt zu einem gewissen Grad von der jeweiligen Tumor-Entität bzw. deren Lokalisation ab. Hier werden allgemeine Prinzipien und Vorgehensweisen beschrieben. Details und Besonderheiten hinsichtlich einzelner Entitäten und/oder Lokalisationen werden, sofern vorhanden, in den entsprechenden Detailsektionen dargestellt.

Morphologie [14][15]

Makroskopie

  • Meist submuköse Lokalisation
    • Schleimhautdecke bleibt meist lange intakt
    • Oft Ausbildung polypoider Läsionen
  • Ausbreitung: Infiltration der Muscularis propria mit zunächst lymphogener und dann auch hämatogener Metastasierung
  • Relativ feste (dichte) Läsionen mit gelblich-bräunlicher Schnittfläche

Mikroskopie

  • Beurteilung der Gewebsdifferenzierung
    • Gut: Monomorphe Zellen mit reichlich Zellplasma und lobulären/trabekulären soliden Anteilen
    • Schlecht: Überwiegend kleinzellig
  • Gewebsarchitektur: Nest-, strang- oder schichtartige Ansammlungen der Zellverbände

Histopathologische Diagnosestellung einer NEN [7]

Die histopathologische Untersuchung ist der Goldstandard zur Diagnosesicherung bei V.a. NEN!

Histopathologisches Grading einer NEN

  • Entscheidende Kriterien zur Prognose der Dignität [14]
    • Proliferative Aktivität: Erfassung der Tumorzellen, die sich zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Zellteilung (Proliferation) befinden durch immunhistochemische Bestimmung des Ki-67-Index im Schnittpräparat [16]
    • Durchmesser
    • Gewebeinvasion
    • Gefäßinvasion
  • Beurteilung der Gewebsdifferenzierung → Siehe Abschnitt „Mikroskopie“

Funktionell nicht-aktive Tumoren können histopathologisch nicht von funktionell-aktiven Tumoren unterschieden werden!

Therapie

Das genaue therapeutische Vorgehen hängt zu einem gewissen Grad von der jeweiligen Tumor-Entität bzw. deren Lokalisation ab. Hier werden allgemeine Prinzipien und Vorgehensweisen beschrieben. Details und Besonderheiten hinsichtlich einzelner Entitäten und/oder Lokalisationen werden in den entsprechenden Detailsektionen dargestellt.

Allgemeines [7][17]

  • Chirurgische bzw. endoskopische Resektion des Tumors (R0-Resektion): Einzige kurative Therapie
    • Da bereits bei Diagnosestellung schon in ca. der Hälfte der Fälle diagnostizierbare Metastasen vorliegen, ist dies allerdings oft nicht mehr möglich
  • Maßnahmen zur Symptomkontrolle und antiproliferativen Therapie
    • Medikamente (bspw. Somatostatin-Analoga)
    • Interventionell-radiologische Verfahren (insb. Radioembolisation)
    • Nuklearmedizinische Verfahren (insb. PRRT)
    • Chirurgisches Debulking
  • Bei Patienten in fortgeschrittenem Alter und/oder mit signifikanten Komorbiditäten: In Einzelfällen kann von den sonstigen therapeutischen Empfehlungen abgewichen werden (bspw. konservative Therapie oder minimal-invasives Vorgehen statt onkologischer Resektion)

Therapeutische Entscheidungen sollten bei neuroendokrinen Tumoren/Karzinomen grundsätzlich interdisziplinär getroffen werden!

Die vollständige chirurgische bzw. endoskopische Resektion ist die einzige kurative Therapieoption bei neuroendokrinen Tumoren/Karzinomen des gastroenteropankreatischen Systems!

Chirurgische und endoskopische Therapie [7]

Endoskopische Therapie

Techniken

  • Zangenbiopsie
  • Schlingenresektion
  • Endoskopische Mukosaresektion (EMR)
    • In konventioneller Technik
    • In modifizierter Technik
      • Kappentechnik (EMR-C)
      • Ligaturtechnik (EMR-L)
      • Endoskopische Mukosaresektion nach zirkumferentieller Inzision (EMR-CMI)
  • Endoskopische Submukosadissektion (ESD)
  • Neuere Verfahren
    • Resektion nach Applikation eines Over-the-Scope-Clips (OTSC)
    • Endoskopische Vollwandresektion (FTRD)

Chirurgische Therapie [7]

Behandlung des Primarius

  • Resektion des Primarius: Kann auch bei Vorliegen von nicht-kurativ resektablen Metastasen oder zur Prophylaxe von Komplikationen (bspw. Ileus) erwogen werden
  • Debulking-Operation: Kann erwogen werden, wenn der Primarius bspw. durch physikalische Eigenschaften bzw. seine anatomische Position oder durch seine Stoffwechselaktivität erhebliche Komplikationen verursacht

Vorgehen bei Metastasierung

  • Bei NET G1/G2
    • Lebermetastasen
      • Chirurgische Resektion: Methode der Wahl
        • Beurteilung der Resektabilität anhand der ENETS-TNM-Klassifikation
        • Resektion aller vollständig entfernbar erscheinenden Metastasen
        • Entscheidung für 1- bzw. 2-zeitiges Vorgehen: Abhängig vom klinischen Allgemeinzustand und den operationstechnischen Umständen
        • Bei multifokaler Metastasierung: Bevorzugung parenchymsparender Verfahren
      • Lebertransplantation: Zu erwägen bei diffuser Lebermetastasierung (Typ 3 nach ENETS) mit
        • Funktionellem Tumor und pharmakologisch nicht beherrschbaren Symptomen und/oder
        • Nicht-funktionellem Tumor und einer diffusen, anderweitig nicht behandelbaren Lebermetastasierung
    • Metastasierung in weitere Organe
      • Chirurgische Resektion: Indiziert unter folgenden Bedingungen
        • Erreichen von Tumorfreiheit
        • Verhindern/Verminderung signifikanter Komplikationen
        • Geringe Morbidität des Eingriffs
      • Bei Peritonealmetastasierung: Ggf. Peritonektomie
  • Bei NEN G3
    • Lebermetastasen
      • Patienten mit NEC: Keine primäre Resektion
      • Patienten mit G3-CUP: Resektion solitärer Metastasen in Einzelfällen

Medikamentöse Therapie [7][18]

Eine medikamentöse Therapie wird bei GEP-NEN nur zur Symptomkontrolle, als antiproliferative Therapie, adjuvant oder zur Behandlung von Metastasen eingesetzt.

Eingesetzte Medikamentenklassen

Allgemeine Therapieschemata

  • Karzinoid-Syndrom bzw. generelle Symptomkontrolle bei Hypersekretionssyndromen
    • Dauertherapie
    • Prä-, peri- und postinterventionelles Management bei nuklearmedizinischer oder interventionell-radiologischer Therapie
      • Generell post-therapeutisch: SSA-Dauerinfusion (z.B. Octreotid) zur Symptomkontrolle
      • Peri-interventionell bei Radioembolisation: Octreotid-Dauerinfusion zur Prophylaxe einer Karzinoidkrise
      • Bei Peptidrezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT)
        • Vor einer geplanten PRRT: Absetzen kurzwirksamer Somatostatin-Analoga bzw. von Depot-Präparaten
        • Zwischen PRRT-Zyklen: Zur überbrückenden Symptomkontrolle (falls klinisch vertretbar) Wiederaufnahme der Therapie mit langwirksamen SSA
  • Antiproliferative Therapie
    • Indikationen
      • Bei metastasierten/nicht-resektablen, somatostatinrezeptorpositiven NET mit Ki67-Proliferationsindex <10%:
        • Bei Dünndarm-NET: SSA-Gabe soll als erste systemische Therapie erfolgen
        • Bei gut differenzierten NET des Pankreas mit niedriger/mittlerer hepatischer Tumorlast: SSA-Gabe kann als erste systemische Therapie erfolgen
        • Bei gut differenzierten NET des Magens, Duodenums, Kolons oder Rektums mit niedriger/mittlerer Tumorlast: SSA-Gabe kann als erste systemische Therapie erfolgen
      • Bei asymptomatischen Patienten mit nicht-resektablen Metastasen eines gut differenzierten NET kann zunächst eine Watch-and-wait-Strategie verfolgt werden.
    • Medikamente
      • Somatostatin-Analoga (SSA)
      • Interferon-Alpha (IFN-α):
        • Kombinationstherapie mit SSA
        • Monotherapie: I.d.R. nur
          • Bei gut differenzierten NET des Dünndarms und/oder
          • Falls eine SSA-Therapie nicht vertragen wird und/oder
          • Falls eine SSA-Therapie aufgrund negativem Somatostatinrezeptor-Status keine Aussicht auf Erfolg hat
      • Everolimus, Sunitinib: Als Zweit- oder Drittlinientherapie
        • Sunitinib: Nur bei pankreatischen NEN
      • Speziell bei Knochenmetastasierung:
    • Ggf. palliative Chemotherapie: Bspw. Kombination aus Streptozocin und 5-FU
  • Adjuvante Therapie: Bei Patienten mit gut differenziertem, R0/R1-reseziertem NET soll keine adjuvante Therapie erfolgen (mögliche Ausnahmen im Rahmen von Studien oder als Einzelfallentscheidung)

Interventionell-radiologische Therapie [7]

Lokale Ablation

  • Prinzip: Direkte physische Abtötung der Tumorzellen durch thermische, nicht-thermisch elektrische oder radioaktive Schädigung
  • Indikation: Zur Behandlung von Metastasen (insb. Lebermetastasen), im Allgemeinen kein Einsatz zur Therapie des Primarius
  • Verfahren:
    • Thermoablative Verfahren
      • Radiofrequenzablation (RFA)
      • Mikrowellenablation (MWA)
      • Laser-Ablation (LITT)
      • Kryoablation
    • Irreversible Elektroporation (IRE)
    • Lokale Radiotherapie: Bspw. CT-gesteuerte Brachytherapie

Transarterielle Embolisation (TAE) und transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)

  • Prinzip: Unterbindung der arteriellen Blutversorgung der Tumorzellen bei weitgehender Erhaltung der arteriellen Blutversorgung des gesunden Gewebes, ggf. mit simultaner Chemotherapie
  • Indikation:
  • Verfahren:
    • Transarterielle Embolisation (TAE): Intraluminale Applikation verschiedener Fremdmaterialien (z.B. Metallspiralen oder Kunststoffkügelchen, teilweise auch abbaubare Partikel) [19]
    • Transarterielle Chemo-Embolisation (TACE): Applikation embolisierender Partikel (z.B. Lipiodol) in Kombination mit einem Chemotherapeutikum (z.B. Doxorubicin) [20]

Radioembolisation (RE)

  • Prinzip: Transarterielle Applikation von Partikeln (welche fest an β-Strahlungsquellen gekoppelt sind) über die Leberarterie → Anreicherung der radioaktiven Partikel innerhalb der Tumorzellen → Abtötung der Tumorzellen
  • Indikation
    • Nicht-resektable, disseminierte, prognosebestimmende Lebermetastasen: Als Alternative zur TACE/TAE bei G1-/G2-differenzierten NET
    • Hormonell aktive NET-Lebermetastasen: Kann zur Symptomlinderung erwogen werden
  • Komplikation: Entwicklung einer Radioembolisations-induzierten Lebererkrankung
    • Definition: Serum-Bilirubin-Anstieg auf über 3 mg/dL, neu aufgetretener Aszites ohne Zeichen einer Tumorprogression oder einer Gallengangsobstruktion 1–2 Monate nach der RE
      • Prophylaxe
        • Sequentielle Therapie der beiden Leberlappen (Abstand ca. 4–6 Wochen)
        • Reduktion der Strahlendosis (bis zu 30%)
        • Postinterventionelle Applikation von Ursodeoxycholsäure, Steroiden und/oder niedermolekularem Heparin bzw. Pentoxifyllin

Nuklearmedizinische Therapie

Peptidrezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT)

  • Prinzip: Kopplung somatostatinähnlicher Peptide an radioaktive Nuklide → Intravenöse Verabreichung → Selektive Aufnahme in Tumorzellen (via Somatostatin-Rezeptoren) → Abtötung der Tumorzellen
  • Indikation: Der Einsatz sollte primär (aber nicht ausschließlich) vom Grad der Somatostatin-Rezeptor-Expression abhängig gemacht werden
    • Lebermetastasen eines Dünndarm-NET: Zweitlinientherapie (sofern keine extrahepatischen Metastasen vorliegen, eine hohe Somatostatin-Rezeptor-Exprimierung und ein Progress unter Therapie mit Somatostatin-Analoga besteht)
    • Ggf. bei inoperablen, metastasierten NET mit hohem SSR-Besatz auch bei geringer Tumorlast (Oligometastasierung) , insb. bei
    • Ggf. in spezifischen klinischen Konstellationen (abhängig von Tumorlast, Metastasierungsstatus, Somatostatin-Rezeptor-Status, Gangbarkeit alternativer Therapieoptionen u.ä.), z.B. bei progressivem Karzinoid-Syndrom unter SSA-Therapie
  • Verfahren
    • Auswahl des Radiotherapeutikums: Lutetium-177 (Lu-177) sollte im Allgemeinen gegenüber Yttrium-90 (Y-90) bevorzugt werden

I-131-MIBG-Therapie

  • Prinzip: Kopplung des noradrenalinähnlichen MIBG an radioaktive Nuklide → Intravenöse Verabreichung → Selektive Aufnahme in Tumorzellen (via vesikulärer Monoamin-Transporter) → Abtötung der Tumorzellen
  • Indikation: In Einzelfällen zur Behandlung von metastasierten, inoperablen und progredienten NEN bei Versagen aller anderen Therapieoptionen

PRRT und Radioembolisation sollten bei Patienten mit metastasierten NET nicht als First-Line-Therapie eingesetzt werden!

Eine RE soll weder zeitgleich mit einer PRRT noch mit einer TACE erfolgen! Ein sequenzieller Einsatz ist aber grundsätzlich möglich!

Vor Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie sollte ein Fortschreiten der Erkrankung dokumentiert sein!

Nachsorge

  • Indikation: Alle NET (auch nach R0-Resektion und ohne Nachweis von Metastasen)
  • Dauer und Intervalle
    • Dauer: Regelmäßig über mind. 10–15 Jahre, ggf. auch lebenslang (insb. bei jungen Pat.)
    • Intervalle
      • G1: Alle 6–12 Monate
      • G2: Alle 6 Monate
      • G3: Alle 3 Monate
  • Durchführung
    • Laborchemie
      • Bestimmung jedes Tumormarkers oder Hormon-Parameters (insb. Chromogranin A, 5-HIES), der initial erhöht war
      • Bei NEC: Ggf. zusätzliche Bestimmung der NSE
    • Bildgebung
      • I.d.R. CT- oder MRT-Bildgebung
      • In größeren Zeitabständen auch Darstellung der Somatostatinrezeptor-Dichte (vorzugsweise via PET/CT)
    • Endoskopische Kontrollen: Nur in speziellen Situationen

Die Nachsorge sollte immer in spezialisierten Zentren erfolgen, in denen die regelmäßige Vorstellung bei einem interdisziplinären Tumorboard möglich ist!

Prognose

Allgemein [4][17]

  • Hoch variable Krankheitsverläufe
  • Wesentliche prognostische Faktoren
    • Auftreten von Hormonhypersekretions-Syndromen (z.B. Karzinoid-Syndrom)
    • Differenzierungsgrad
    • Proliferationsrate
    • Größe und Lokalisation des Primärtumors
    • TNM-Stadium
  • Allgemeine Überlebensrate
    • Hängt entscheidend von den o.g. prognostischen Faktoren sowie weiteren Einflussgrößen (bspw. Therapieadhärenz, Erfolg therapeutischer Maßnahmen) ab
    • Unter bestimmten Voraussetzungen wurden 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 80% beobachtet

Prognose nach Differenzierungsgrad [4][21]

  • Gut differenzierte NET
    • Langsame, teils auch benigne Verläufe über Jahrzehnte möglich
    • Resektion als kurativer Ansatz (sofern keine Metastasen vorliegen)
  • Schlecht differenzierte NET
    • Typischerweise kurze Verläufe mit einem frühen Metastasierungsmuster
    • Durch gezielte therapeutische Maßnahmen ist eine Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung um Jahre möglich

Insulinom

Für alle GEP-NEN gelten die oben dargestellten Angaben bzgl. der allgemeinen Ätiologie, Klassifikation, Pathophysiologie, Symptomatik, Diagnostik, Pathologie, Therapie, Nachsorge und Prognose neuroendokriner Neoplasien. Im Folgenden werden nur die Details und Besonderheiten des Insulinoms dargestellt.

Allgemein [7][22][23]

  • Ätiologie
    • Sporadisch auftretend
    • Entstehung im Bereich der Langerhans-Inseln
    • Assoziation mit MEN1 (in 4% der Fälle)
  • Pathomechanismus: Autonome Insulinproduktion der neuroendokrinen Tumorzellen → Spontane Hypoglykämien
  • Auftreten
    • Ausschließlich im Pankreas
    • Meist solitär
  • Dignität: In >90% der Fälle benigne

Spezielle Klinik [7][17]

  • Whipple-Trias
    • 1. Autonome Symptome einer Hypoglykämie bei Nahrungskarenz
      • Vegetativ: Schwitzen, Zittern, Heißhunger, Übelkeit
      • Neurologisch: Sehstörungen, Kopfschmerzen, Parästhesien, Krämpfe, Verhaltensänderungen
    • 2. Erniedrigte Blutzuckerspiegel
    • 3. Verschwinden der Symptome nach Glukosegabe
      • Sofortiger Effekt nach intravenöser Glucosegabe
  • Ggf. Gewichtszunahme

Spezifische Diagnostik [7]

Labordiagnostik

  • Chromogranin A: Die bei NEN generell als Standarddiagnostik durchgeführte Bestimmung von Chromogranin A ist bei der Diagnose eines Insulinoms nicht hilfreich, da die Sensitivität hier nur ca. 73% beträgt und daher viele Insulinome nicht erkannt würden.
  • Ausschluss einer faktitiellen Hypoglykämie : Während einer Hypoglykämie

Fastentest

  • Allgemein: Der Fastentest ist der Goldstandard für die biochemische Diagnose eines Insulinoms.
    • Prinzip: Ausbleiben der Insulinsuppression bei abfallenden Blutzuckerwerten
    • Durchführung: Messung von Blutglucose, Insulin und C-Peptid in festen zeitlichen Abständen
    • Diagnosekriterien für den biochemischen Nachweis eines Insulinoms (nach aktuellen DGVS-Leitlinien)
      • Hypoglykämiesymptome mit gleichzeitigem Nachweis von:
        • Serumglucosespiegel <55 mg/dL
        • Insulin-Spiegel ≥3 uU/mL
        • C-Peptid-Spiegel ≥0,6 ng/mL
        • Proinsulin-Spiegel von ≥5,0 pmol/L
    • Besonders relevante Faktoren im Kontext der Insulinom-Diagnostik
      • Reaktion auf Glucagon-Gabe: Typischerweise rascher und starker Anstieg der Serum-Glucosekonzentration
      • β-Hydroxybutyrat-Spiegel: Niedrige Hydroxybutyrat-Spiegel (<2,7 mmol/L) weisen, im Zusammenhang mit einer nachgewiesenen Hypoglykämie, auf eine inadäquate autonome Insulinsekretion hin

Weitere Diagnostik

  • Bei Vorliegen von Mikroadenomen (Durchmesser <5 mm): Ausschluss einer Insulinomatose durch intensivierte Gewebsaufarbeitung von sowohl tumorsuspektem als auch makroskopisch unauffälligem Pankreasparenchym
  • Molekulargenetische Diagnostik: Zum Nachweis/Ausschluss einer MEN1

Differentialdiagnosen

Spezifische Therapie

Chirurgische Therapie

Allgemein

  • Indikation: Alle umschriebenen Insulinome
  • Intraoperativer Tumornachweis: Es sollte eine sichere intraoperative Diagnose mittels intraoperativem Ultraschall und der Möglichkeit eines intraoperativen histologischen Gefrierschnitts erfolgen → Keine blinde Resektion von Pankreasgewebe ohne intraoperativen Tumornachweis!

Operatives Vorgehen

  • Potentiell benigne solitäre Insulinome : Enukleation oder Pankreasteilresektion
  • Potentiell maligne Insulinome : Vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie
  • Maligne Insulinome : Onkologische Resektion des Tumors (z.B. palliative Duodenopankreatektomie) mit entspr. Lymphadenektomie und ggf. Metastasenresektion. Ziel ist eine maximal mögliche Tumorlastreduktion zur Verbesserung der Hypoglykämiesymptomatik
    • Bei malignen Insulinomen mit resektablen Fernmetastasen: Komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen
    • Bei malignen Insulinomen mit chirurgisch nicht kurablen Fernmetastasen: Entfernung des Primärtumors und Debulking der Fernmetastasen zur Verbesserung der Hypoglykämiesymptomatik
    • Bei V.a. malignes Insulinom und nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen: Vollständige Dissektion der peripankreatischen Lymphknoten, des Ligamentum hepatoduodenale sowie der periaortalen Lymphknoten
  • Operative Erfolgskontrolle
    • Schnellschnittuntersuchung des entfernten Tumors
    • Anstieg der Serum-Glucosewerte nach Insulinomentfernung ohne Infusion glucosehaltiger Lösungen

Weitere spezifische Therapie

  • Symptomatische Therapie des Hypersekretionssyndroms
    • Medikamente
      • Diazoxid: Erstlinientherapie zur Symptomkontrolle bei lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Insulinom mit rezidivierenden Hypoglykämien
        • Greift an der β-Zelle supprimierend auf die Insulinproduktion ein und stimuliert die Glykogenolyse
        • Erhebliches Nebenwirkungspotential
      • Somatostatin-Analoga: Bspw. Octreotid oder Lanreotid

Gastrinom

Für alle GEP-NEN gelten die oben dargestellten Angaben bzgl. der allgemeinen Ätiologie, Klassifikation, Pathophysiologie, Symptomatik, Diagnostik, Pathologie, Therapie, Nachsorge und Prognose neuroendokriner Neoplasien. Im Folgenden werden nur die Details und Besonderheiten des Gastrinoms dargestellt.

Allgemeines [17]

  • Pathomechanismus: Sekretion von Gastrin durch Tumorzellen → Chronische Hypergastrinämie → Magensäurehypersekretion → Peptische Ulzera in Pankreas, Magen, Duodenum und/oder Jejunum
  • Dignität: In ca. 60–70% der Fälle maligne
  • Ätiologie
    • Überwiegend sporadisch (75% der Fälle)
    • Im Rahmen eines MEN1-Syndroms (25% der Fälle)
  • Lokalisation

Spezifische Klinik

Spezifische Diagnostik [7]

  • Gastrin-Bestimmung
    • Durchführung: Mind. einmalige Bestimmung des Nüchterngastrinspiegels im Serum
    • Interpretation: Diagnosesicherung bei:
      • Erhöhung des Nüchterngastrinspiegels über das 10-Fache der Norm (im Allgemeinen auf >1.000 pg/mL) und
      • Gleichzeitigem Magensaft-pH <2
  • Sekretin-Test
    • Indikation: Bei grenzwertig hohem Nüchterngastrinspiegel und einem Magensaft-pH <2
    • Durchführung: I.v. Gabe von 2 U/kg KG Sekretin
    • Interpretation: Test ist positiv, wenn der Serumgastrinspiegel um >200 pg/mL ansteigt
  • Bei gesichertem Gastrinom
    • Gendiagnostik: Nachweis/Ausschluss einer MEN1
      • Alternativ: Biochemisches Screening (mind. einmalige Bestimmung von Serum-Calcium, PTH und Prolaktin)

Spezifische Pathologie [7]

Spezifische Therapie [7]

MANEC

  • Definition: Sehr seltene, insb. im Gastrointestinaltrakt sowie im Pankreas vorkommender Tumoren, die morphologisch erkennbar aus einer Mischung aus drüsenbildendem epithelialem Gewebe und neuroendokrinem Gewebe bestehen (je mind. 30%). [25][26][7]
  • Klassifikation
    • „High grade malignant“ MANEC: Adenokarzinom plus wenig differenziertes klein- oder großzelliges neueoendokrines Karzinom (NEC) G3
    • „Intermediate grade malignant“ MANEC: Adenokarzinom oder diffuses Siegelringzellkarzinom plus neuroendokriner Tumor (NET) G1/G2 oder Becherzellkarzinoid
    • „Low grade malignant“ MANEC: Insb. Becherzellkarzinoid der Appendix
  • Diagnostik
    • Histopathologische Befundung mit getrennter Beurteilung der neuroendokrinen sowie der Adenokarzinom-Komponente
    • Staginguntersuchungen (inkl. histologischer Sicherung) analog zu einem Adenokarzinom der jew. Lokalisation
    • Tumormarker: Chromogranin A, NSE, CEA
  • Therapie : Orientiert sich an der maligneren (prognostisch führenden) Komponente

Pankreatische NEN

Für alle GEP-NEN gelten die oben dargestellten Angaben bzgl. der allgemeinen Ätiologie, Klassifikation, Pathophysiologie, Symptomatik, Diagnostik, Pathologie sowie Therapie, Nachsorge und Prognose neuroendokriner Neoplasien. Im Folgenden werden nur die Details und Besonderheiten der NEN des Pankreas dargestellt.

Spezifische Therapie [7]

Chirurgische Therapie

  • Indikation zur chirurgischen Resektion: Nicht-funktionell aktive Tumoren >2 cm ohne diffuse Fernmetastasierung
  • Technik und Ausmaß der Resektion
    • Technik:
      • Formale Resektion: I.d.R. bei Tumoren >2 cm oder bei Verdacht auf Lymphknotenmetastasen, bspw. als partielle Pankreatikoduodenektomie
      • Atypische Resektion: I.d.R. bei kleineren Tumoren, bspw. als Enukleation
    • Systematische prophylaktische Lymphknotendissektion
      • Bei formalen Resektionen, wenn ein Lymphknotenbefall gesichert oder wahrscheinlich ist
      • Nicht indiziert bei nicht-funktionell aktiven Tumoren ≤2 cm mit potentiell benignem Verhalten sowie prä- und intraoperativ unauffälligen Lymphknoten

Chemotherapie

Erstlinientherapie

  • Indikation: Bei hoher hepatischer Tumorlast (>25%), signifikantem Tumorprogress innerhalb von 6 Monaten und/oder G2-NET mit Ki-67-Proliferationsindex >10%
    • Weitere mögliche Anwendungsfälle:
      • Patienten mit hoher Tumorlast und/oder tumorassoziierten Symptomen (auch ohne dokumentierten Tumorprogress)
      • Neoadjuvante Therapie zum Downstaging
        • Indikation: Bei Patienten mit primär irresektablem Tumor, der durch Rückbildung resektabel wird
        • Kein etabliertes Therapiekonzept, nur als individueller Heilversuch
  • Therapieschemata:
    • Standard: Streptozocin plus 5-Fluorouracil
    • Alternativ: Capecitabin plus Temozolomid
    • Somatostatin-Analoga: Können unter bestimmten Voraussetzungen als Erstlinientherapie eingesetzt werden, bei signifikantem Tumorprogress allerdings zeitnahe Umstellung auf ein anderes Therapieschema nötig
  • Therapiedauer: Abhänging von individueller klinischer Situation, im Allgemeinen aber mind. 6 Monate

Zweit- oder Drittlinientherapie

  • Everolimus, Sunitinib: Anwendung bei progredienten, nicht-resektablen Tumoren

Gastrische NEN

Für alle GEP-NEN gelten die oben dargestellten Angaben bzgl. der allgemeinen Ätiologie, Klassifikation, Pathophysiologie, Symptomatik, Diagnostik, Pathologie, sowie Therapie Nachsorge und Prognose neuroendokriner Neoplasien. Im Folgenden werden nur die Details und Besonderheiten der NEN des Magens dargestellt.

Spezifische Klassifikation

  • Einteilung in gut differenzierte (Typ I–III) und schlecht differenzierte (Typ IV) NEN
  • Detaillierte Einteilung: siehe DGVS-NET-Tabelle 3.1

Spezifische Diagnostik

Spezifische Therapie

  • Gut differenzierte gastrische NET Typ I oder II
    • <1 cm: Endoskopische Überwachung
    • ≥1 cm und <2 cm: Endoskopische Therapie
    • >2 cm und Infiltration der Submukosa
      • Kein Nachweis lokaler LK-Metastasen:
        • Lokale chirurgische Resektion (Wedge-Resektion) oder
        • Magenteilresektion
      • Prä- oder intraoperativ nachgewiesene Lymphknotenmetastasen: Onkologische Magenresektion (partiell, subtotal oder total) mit Lymphknotendissektion
  • Gut differenzierte gastrische NET Typ III und IV
    • <1 cm: Primär endoskopische Therapie
    • ≥1 cm und/oder Bestehen von Risikofaktoren: Primär chirurgische Therapie
      • Durchführung der OP analog zum Adenokarzinom des Magens: Subtotale/totale