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Transplantation

Abstract

Transplantation (TX) bezeichnet das Übertragen eines Gewebes oder eines Organs auf denselben (autogen/autolog) oder einen anderen Menschen (allogen). Neben streng geregelten rechtlichen Voraussetzungen (Transplantationsgesetz) ist im Regelfall bei der Allotransplantation eine möglichst große Histokompatibilität zwischen Spender und Empfänger erwünscht, um die Gefahr einer Abstoßungsreaktion zu senken. Da eine komplette Übereinstimmung des Major Histocompatibility Complex (MHC) nur bei Isotransplantation (der Übertragung von genetisch identischem Material, wie z.B. bei eineiigen Zwillingen) erreicht wird, schließt sich einer Transplantation grundsätzlich eine immunsuppressive Therapie an.

Dieses Kapitel gibt einen Überblick über die Transplantation von soliden Organen (wie Niere und Leber) sowie über die verschiedenen Formen der Stammzelltransplantation.

Grundlagen der Organtransplantation

Transplantationsarten

Definition Beispiele
Autotransplantation

autogen = Transplantiertes Material stammt vom Patienten selbst

  • Haartransplantationen
  • Hauttransplantationen
Isotransplantation isogen = Transplantiertes Material stammt von genetisch identischer Person (wie es bei eineiigen Zwillingen der Fall ist)
Allotransplantation allogen = Transplantiertes Material stammt von genetisch nicht-identischer Person
Xenotransplantation xenogen = Transplantiertes Material stammt von einer anderen Spezies (bspw. Schwein)
  • Biologischer Herzklappenersatz

Rechtliche Voraussetzungen

Modelle der Transplantationsregelung

Transplantationsgesetz

Es müssen folgende Voraussetzungen für eine Organentnahme erfüllt sein

  • Entnahme von Organen und Geweben bei toten Spendern (Abschnitt 2, § 3ff.)
  • Entnahme von Organen und Geweben bei lebenden Spendern (Abschnitt 3, § 8ff.): Die Entnahme der Niere, eines Teils der Leber oder anderer nicht regenerierungsfähiger Organe ist nur zulässig zur Übertragung auf Verwandte ersten oder zweiten Grades, Ehegatten, eingetragene Lebenspartner, Verlobte oder andere Personen, die dem Spender in besonderer persönlicher Verbundenheit offenkundig nahe stehen.
    • Weitere Voraussetzungen
      • Volljährigkeit und Einwilligungsfähigkeit
      • Der Spender wird durch die Organentnahme nicht unmittelbar gefährdet
      • Es steht kein geeignetes Organ eines toten Spenders zur Verfügung
      • Es dürfen keine Anhaltspunkte für ein Handeltreiben bzw. für eine unfreiwillige Spende vorliegen

Kontraindikationen für eine Organtransplantation

Empfängerabhängige Kontraindikationen

  • Eine Organtransplantation darf nicht durchgeführt werden (absolute Kontraindikation), wenn beim Empfänger unter anderem folgende Zustände vorliegen:
  • Sie ist nur mit Einschränkungen möglich bei (relative Kontraindikation) folgenden Erkrankungen des Empfängers:
    • HIV-Infektion / AIDS
    • Fortgeschrittene kardiopulmonale Erkrankung
    • Generalisierte Arteriosklerose / Koronarsklerose
    • Evtl. weitere Kontraindikationen abhängig vom zu transplantierenden Organ

Spenderabhängige Kontraindikationen

Das Alter des Spenders spielt bei einer Organtransplantation keine Rolle. Ausschlaggebend ist allein die Organfunktion!

Immunologische Voraussetzungen

  • Histokompatibilität (von griechisch histós = Gewebe): Der Major Histocompatibility Complex (MHC) von Spender und Empfänger sollte weitestgehend übereinstimmen. Hierdurch kann die Gefahr einer Abstoßungsreaktion gesenkt werden.
    • MHC-I: Gen, das für die auf der Zelloberfläche von nahezu allen Körperzellen befindlichen Oberflächenantigene „human leucocyte antigen“ (HLA) A, B und C codiert.
    • MHC-II: Gen, das für die auf der Zelloberfläche von antigenpräsentierenden Zellen befindlichen Oberflächenantigene „human leucocyte antigen“ (HLA) DP, DQ und DR codiert.
    • Neben HLA sind auch die Blutgruppenantigene von großer Bedeutung für die immunologische Verträglichkeit des transplantierten Gewebes
  • Cross-Match-Untersuchung: Das Serum des Organempfängers wird auf präformierte Antikörper gegen Lymphozyten des Spenders untersucht. Diese sind für das Auftreten einer hyperakuten Abstoßungsreaktion verantwortlich. Ein positives Ergebnis stellt eine Kontraindikation für eine Transplantation dar.
  • AB0-Kompatibilität: Grundsätzlich notwendig bei der Transplantation von soliden Organen
    • Eine AB0-inkompatible Lebendspende sollte vermieden werden, allerdings ist eine AB0-inkompatible Lebendspende im Prinzip in folgender Weise möglich:
      1. Vier Wochen vor der Transplantation: Gabe von CD-20-Antikörpern (z.B. Rituximab) zur Hemmung der AB0-Antikörperproduktion + regelmäßige Kontrollen, ob die AB0-Antikörper-Bildung erfolgreich unterdrückt wird
      2. Eine Woche vor Transplantation: Entfernung restlicher Antikörper (z.B. mit Hilfe von Immunadsorption oder Plasmapherese) + Immunsuppression
      3. Organtransplantation + Immunsuppression ggf. in höherer Dosierung

Immunsuppressive Therapie und Abstoßungsreaktionen

Infektionsrisiko

Das klinische Bild einer CMV-Infektion kann sich ähnlich einer Transplantatabstoßung präsentieren. Eine Abgrenzung zwischen beiden Krankheitsbildern kann schwierig sein!

Abstoßungsreaktion

Für eine ausreichende Graft-versus-Leukemia-Reaktion kann eine zu hohe Histokompatibilität ungünstig sein!

Abstoßungsreaktion Zeitpunkt nach Transplantation Pathophysiologie Klinik Präventive Maßnahmen Therapie
Hyperakute Abstoßung Innerhalb von Minuten bis Stunden Bereits vor der Transplantation sind Antikörper gegen Antigene des Transplantats vorhanden → Komplementaktivierung und Anhaftung von Granulozyten → Gefäßthrombosen → Ischämie des Transplantats
  • Entfernung des Transplantats
Akute Abstoßung Nach wenigen Tagen bis Wochen CD8- und CD4-Zellen erkennen fremde MHC-I Moleküle → Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (IL-2, IFNγ) → Aktivierung von NK-Zellen zur Zerstörung der fremden Zellen
  • Schmerzen über dem Transplantat
  • Schwellung des Organs
  • Fieber und AZ-Verschlechterung
  • Bei NTX : Anstieg von Blutdruck und Nierenwerten; Rückgang der Urinausscheidung
  • Hochdosis-Glucocorticoide (Stoßtherapie)
  • Dosiserhöhung und/oder Umstellung des Immunsuppressivum
Chronische Abstoßung Nach Wochen bis Jahren CD4-Zellen-vermittelte chronische Entzündung des Gefäßendothels → Irreversible Fibrosierung und Stenosierung der Gefäße
  • Kontinuierlicher Funktionsverlust des Organs
  • Evtl. Entfernung des Transplantats

Die immunsuppressive Therapie muss den Spagat zwischen Infektionsrisiko (zu starke Immunsuppression) und Abstoßungsrisiko (zu geringe Immunsuppression) meistern!

Nierentransplantation (NTX)

Häufigkeit

  • Ca. 2000/Jahr in Deutschland

Die Nierentransplantation ist der Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz überlegen!

Formen

Leichenspende

  • Durchschnittliche Wartezeit auf ein Organ: 6–7 Jahre
  • Nach Feststellung des Hirntods erfolgt die Organvergabe über die Stiftung Eurotransplant nach ausgewählten Kriterien, wie z.B. der Histokompatibilität, der Wartezeit und der Transportzeit des Organs (kalte Ischämiezeit) zum Patienten

Lebendspende (→ siehe auch: Transplantationsgesetz)

Fast jede dritte Niere stammt heutzutage von einem lebenden Spender!

  • Vorteile der Lebendspende
    • Spender in guter körperlicher Verfassung
    • Prä- und perioperative Immunmodulation möglich
    • Kurze kalte Ischämiezeit
    • Die Lebendspende hat auch bei HLA-Inkompatibilität eine insgesamt bessere 5-Jahres-Prognose hinsichtlich der Transplantatfunktion im Vergleich zur Leichenspende! Auch die Lebenserwartung der Empfänger ist höher.
  • Besondere Kontraindikationen des Lebendspenders

Unabdingbar für eine Lebendspende sind zwei gesunde, normal funktionierende Nieren des Spenders!

Durchführung

  • Heterotope Implantation in die Fossa iliaca mit Anschluss des Spenderureters in die Harnblase
    • Vorteile gegenüber einer orthotopen Implantation
  • Häufig Ureterschiene für einige Tage

Immunsuppression und Nachuntersuchung

  • Lebenslange Immunsuppression
    • Initial meist Triple-Drug-Therapie in höherer Dosierung: Standardprotokoll
    • Nach 2–6 Monaten erfolgt eine Dosisreduktion (bei komplikationslosem Verlauf)
  • Nachuntersuchung
    • 1. Wahl zur frühen postoperativen Kontrolle: Ultraschalldiagnostik mit Duplexsonographie
    • Bei auffälligem Befund kann eine Nierenbiopsie notwendig werden
  • Prognose: Transplantatüberleben ca. 14 Jahre, bei Lebendspende länger

Lebertransplantation (LTX)

  • Häufigkeit: Derzeit ca. 900/Jahr in Deutschland
  • Indikationen
  • Auswahl der Empfänger: Die Dringlichkeit der Transplantation wird durch den Model for End-stage Liver Disease (MELD)-Score bestimmt, in den Bilirubin, Kreatinin und INR einfließen
  • Kontraindikationen: → siehe Kontraindikationen für eine Organtransplantation
  • Formen
    • Übertragung des gesamten Organs
      • Leichenspende
    • Split-Leber-Transplantation
      • Leichenspende
      • Lebendspende
  • Durchführung
    • Implantation erfolgt orthotop
  • Prognose
    • Verbessert sich stetig durch die zunehmende Erfahrung in der Lebertransplantation
    • Hohe Mortalität im ersten Jahr postoperativ
    • 5-Jahres-Überlebensraten ca. 80%

Lungentransplantation

  • Häufigkeit: Ca. 350/Jahr in Deutschland
  • Indikationen: Terminales Lungenversagen durch parenchymatöse oder vaskuläre Lungenerkrankungen
  • Auswahl der Empfänger: Dringlichkeitsbestimmung nach Lungen-Allokations-Score (LAS)
  • Kontraindikationen → siehe Kontraindikationen für eine Organtransplantation
  • Formen: Je nach Indikation Transplantation eines oder beider Lungenflügel oder kombinierte Herz-Lungen-Transplantation möglich
  • Durchführung
  • Prognose
    • 90-Tage-Mortalität: 10% (meist durch primäre Dysfunktion des Transplantats)
    • 3-Jahres-Überlebensrate: Ca. 60%

Stammzelltransplantation (SZT)

Definition

Stammzellen sind Zellen, die einerseits Kopien von sich selbst herstellen, andererseits aber auch in spezialisierte Zellen ausdifferenzieren können. Hämatopoetische Stammzellen werden klassischerweise zur Regeneration des Blut- und Immunsystems übertragen .

Konditionierung

Der Begriff Konditionierung beschreibt eine der eigentlichen Transplantation vorgeschaltete Behandlung des Empfängerknochenmarks.

  • Therapieregime: Alleinige Chemotherapie , alleinige Radiatio oder kombinierte Radiochemotherapie
  • Ziele
    • Immunsuppression
    • Myeloablation
    • Eradikation verbliebener Tumorzellen
  • Intensität: Je nach Grunderkrankung, Alter, Rezidivrisiko, Komorbiditäten sowie im Fall von malignen hämatologischen Erkrankungen dem erwartbaren und gewünschten Graft-versus-Malignancy-Effekt („GvM“)

Autologe Stammzelltransplantation

Durch die Rückübertragung myeloblastischer Zellen kann die Knochenmarksfunktion wieder hergestellt und somit eine myeloablative Chemotherapie überhaupt erst überlebt werden!

Allogene Stammzelltransplantation

Spezielle Komplikation der allogenen Stammzelltransplantation: Graft-versus-Host-Disease (GvHD)

Akute GvHD

Leitsymptome Grad I Grad II Grad III Grad IV

Haut

Darm

  • >500 mL/d
  • >1000 mL/d
  • >1500 mL/d

Leber

  • 2–3 mg/dL
  • 3–6 mg/dL
  • 6–15 mg/dL
  • >15 mg/dL
Klinische Einteilung der GvHD nach Glucksberg. Je nach Befundkonstellation ergibt sich ein Gesamtscore, der die Schwere der GvHD widerspiegelt.

Chronische GvHD

Die Gesamtmortalität nach allogener Stammzelltransplantation ist deutlich rückläufig, beträgt jedoch immer noch ca. 50%!