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Malignes Melanom (Melanom)

Abstract

Das maligne Melanom ist ein aggressiver, von den Melanozyten ausgehender Tumor der Haut. Da u.a. die UV-Strahlung einen entscheidenden Risikofaktor darstellt, sind häufiger Menschen mit heller Haut betroffen, die in Gebieten mit hoher Sonneneinstrahlung leben. Der wichtigste prognostische Faktor ist die Eindringtiefe des Tumors in die Haut. In Abhängigkeit davon sind die Überlebenschancen bei frühzeitig erkannten Formen sehr gut. Aus diesem Grund wird seit 2008 in Deutschland ein Hautkrebs-Screening für alle gesetzlich versicherten Patienten angeboten.

Therapeutisch stellt die Exzision des Primärtumors den Goldstandard dar. Bei Metastasierung kommen operative, medikamentöse und radiotherapeutische Verfahren zum Einsatz. Aufgrund sehr guter Studienergebnisse sind in den letzten Jahren verschiedene neue Behandlungsformen wie die Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren) und Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1-Antikörper, CTLA-4-Antikörper) zur Therapie der metastasierten Stadien zugelassen worden.

Epidemiologie

  • Inzidenz: Ca. 19 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr in Deutschland, mit deutlicher Zunahme [1]
  • Mortalität: 2–3 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr in Deutschland [1][2]
  • Alter: Vermehrt in höherem Alter [3]
  • Geschlecht: =

Die Inzidenz des malignen Melanoms hat stark zugenommen!

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Risikofaktoren [3]

  • Konstitutionelle (angeborene) Risikofaktoren
    • Hauttyp I–III
    • Kongenitale Nävi ab 20 cm Durchmesser
    • Deutlich erhöhtes Risiko bei (seltenen) kongenitalen Riesenzellnävi (>40 cm Durchmesser)
  • Erworbene Risikofaktoren
    • Exposition gegenüber solarer und künstlicher UV-Strahlung
    • Melanom in der eigenen Krankengeschichte
    • Melanom bei Verwandten 1. Grades: 5–12% der Familienangehörigen von Melanompatienten entwickeln selbst ein Melanom
    • Anzahl erworbener Nävuszellnävi
    • Atypische/dysplastische Nävuszellnävi


Der bedeutsamste Risikofaktor für die Entstehung eines malignen Melanoms ist die UV-Exposition!

Pathogenese

  • Mutationen im Genom (verschiedene Genloci bekannt, am häufigsten BRAF-Mutation) durch Vererbung oder Exposition gegenüber Karzinogenen wie UV-Licht
  • Aktivierung von Signalwegen → unkontrollierte Zellteilung
  • Störungen im p53-Reaktionsweg → kein Zellzyklus-Arrest oder Induktion von Apoptose mehr möglich
  • Entstehung erfolgt

Klassifikation

Seit dem 01.01.2018 ist die AJCC-Klassifikation 2016 zur Einteilung des malignen Melanoms verbindlich. Die aktuelle S3-Leitlinie zur Diagnostik,Therapie und Nachsorge des Melanoms (Stand 2018, überarbeitet 2019) [2] geht jedoch auch auf die AJCC-Klassifikation aus 2009 ein. Daher werden hier beide Klassifikationen dargestellt.

Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016

Klinische Stadieneinteilung

Klinische Stadieneinteilung des malignen Melanoms nach AJCC 2016
AJCC-Stadium T-Klassifikation N-Klassifikation M-Klassifikation
0 Tis N0 M0
I IA T1a
IB T1b
T2a
II IIA T2b
T3a
IIB T3b
T4a
IIC T4b
III III Jedes T, Tis ≥N1
IIIB T0 N1b/c
IV Jedes T Jedes N M1

TNM-Klassifikation des Primärtumors [2]

T-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2016
T-Stadium Tumordicke nach Breslow Ulzeration
Tx Nicht bestimmbar Keine Angabe
T0 Nicht bestimmbar
Tis (= Melanoma in situ) Keine Angabe
T1 T1 ≤1,0 mm Unbekannt
T1a <0,8 mm Ohne Ulzeration
T1b <0,8 mm Mit Ulzeration
0,8 mm–1,0 mm Mit oder ohne Ulzeration
T2 T2 >1,0–2,0 mm Unbekannt
T2a Ohne Ulzeration
T2b Mit Ulzeration
T3 T3 >2,0–4,0 mm Unbekannt
T3a Ohne Ulzeration
T3b Mit Ulzeration
T4 T4 >4,0 mm Unbekannt
T4a Ohne Ulzeration
T4b Mit Ulzeration
N-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2016
N-Stadium Anzahl metastatisch befallener Lymphknoten In-Transit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen
Nx Regionale Lymphknoten wurden pathologisch nicht untersucht Nein
N0 Kein Lymphknotenbefall
N1 N1a 1 klinisch okkulter* Lymphknoten Nein
N1b 1 klinisch auffälliger Lymphknoten Nein
N1c Keine regionale Lymphknotenmetastase Ja
N2 N2a 2–3 klinisch okkulte* Lymphknoten Nein
N2b 2–3 Lymphknoten, wobei mind. 1 klinisch aufgefallen ist Nein
N2c 1 Lymphknoten Ja
N3 N3a ≥4 klinisch okkulte Lymphknoten Nein
N3b ≥4 Lymphknoten, wobei mind. 1 klinisch aufgefallen ist Nein
N3c ≥2 oder beliebig viele „verbackene“ Lymphknoten Ja
Legende * Als „klinisch okkult“ bezeichnet man bspw. einen Lymphknoten, der nur mittels Wächterlymphknotenbiopsie entdeckt wurde.
M-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2016
M-Stadium Lokalisation LDH im Serum
M0 Keine Fernmetastasen nachgewiesen
M1 Nachgewiesene Fernmetastasen
M1a M1a Fernmetastasen in Haut, Weichteilen, Muskeln und/oder nicht-regionalen Lymphknoten Nicht bestimmt/nicht dokumentiert
M1a(0) Normal
M1a(1) Erhöht
M1b M1b Fernmetastasen der Lunge Nicht bestimmt/nicht dokumentiert
M1b(0) Normal
M1b(1) Erhöht
M1c M1c Andere viszerale Fernmetastasen ohne ZNS-Beteiligung Nicht bestimmt/nicht dokumentiert
M1c(0) Normal
M1c(1) Erhöht
M1d M1d Fernmetastasen des ZNS Nicht bestimmt/nicht dokumentiert
M1d(0) Normal
M1d(1) Erhöht

Histopathologische Stadieneinteilung

Histopathologische Stadieneinteilung des malignen Melanoms nach AJCC 2016
AJCC-Stadium T-Klassifikation N-Klassifikation M-Klassifikation
0 Tis N0 M0
I IA T1a
T1b
IB T2a
II IIA T2b
T3a
IIB T3b
T4a
IIC T4b
III IIIA T1a/b–T2a N1a oder N2a
IIIB T0 N1b/c
T1a/b–T2a N1b/c oder N2b
T2b–T3a N1a–N2b
IIIC T0 N2b/c oder N3b/c
T1a–T3a N2c oder N3a/b/c
T3b–T4a Jedes N ≥N1
T4b N1a–N2c
IIID T4b N3a/b/c
IV Jedes T, Tis Jedes N M1

Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2009

Klinische Stadieneinteilung

Klinische Stadieneinteilung des malignen Melanoms nach AJCC 2009
AJCC-Stadium T-Klassifikation N-Klassifikation M-Klassifikation
0 Tis N0 M0
I IA T1a
IB T1b
T2a
II IIA T2b
T3a
IIB T3b
T4a
IIC T4b
III IIIA Jede Tumordicke ohne Ulzeration N1a und N2a
IIIB Jede Tumordicke mit Ulzeration
Jede Tumordicke ohne Ulzeration N1b und N2b
N2c
IIIC Jede Tumordicke mit Ulzeration N1b und N2b
N2c
Jede Tumordicke mit oder ohne Ulzeration N3
IV Jedes T Jedes N M1

TNM-Klassifikation des Primärtumors

T-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2009
T-Stadium Tumordicke nach Breslow Weitere prognostische Parameter
Tis Melanoma in situ, keine Tumorinvasion
Tx Keine Angabe Tumordicke nicht bestimmbar und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor
T1 T1a ≤1,0 mm Ohne Ulzeration, Mitoserate <1/mm2
T1b Mit Ulzeration oder Mitoserate ≥1/mm2
T2 T2a 1,01–2,0 mm Ohne Ulzeration
T2b Mit Ulzeration
T3 T3a 2,01–4,0 mm Ohne Ulzeration
T3b Mit Ulzeration
T4 T4a >4,0 mm Ohne Ulzeration
T4b Mit Ulzeration
N-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2009
N-Stadium Anzahl metastatisch befallener Lymphknoten Ausmaß der Lymphknoten-Metastasierung
N1 N1a
  • Nur mikroskopische Metastase(n) (klinisch okkult)
N1b
  • Nur makroskopische Metastase(n) (klinisch nachweisbar)
N2 N2a
N2b
N2c
N3
M-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2009
M-Stadium Art der Fernmetastasierung LDH im Serum
M1a Haut- oder Lymphknotenmetastasen jenseits der regionären Lymphknoten Normal
M1b Lungenmetastasen
M1c Andere Fernmetastasen
Fernmetastasen jeder Lokalisation Erhöht

Überblick über die Melanomformen

Einteilung nach Melanomtyp [4]

Melanomtyp Häufigkeit Prädilektionsorte Befund Besonderheiten
Superfiziell spreitendes Melanom ca. 60%–70%
  • Scharf und unregelmäßig begrenzte, flache Plaque mit erheblicher farblicher Variabilität (braun, grau, schwarz, z.T. auch rötlich)
  • Im Verlauf Ausbildung von knotigen Anteilen, sog. sekundär noduläres Melanom
  • Ggf. Regressionszonen (Depigmentierung im Auflichtmikroskop)
  • Histopathologie: Atypische Melanozyten, in Tumornestern angeordnet, keine Ausreifung der tiefer liegenden Zellen
  • Zunächst langsames horizontales Wachstum (Früherkennung möglich)
  • Erkrankungsalter: 30–50 Jahre
Noduläres Melanom ca. 20%–30%
  • Rumpf
  • Kopf, Nacken
  • Vertikaler Typ: Schwarzer, glatter Knoten
  • Vertikal/horizontaler Typ: Unregelmäßiger Knoten, am Knotenrand bräunlich-schwarze bis rötliche Ausläufer, häufig Ulzeration mit Blutungsneigung, möglicherweise amelanotisch
  • Insb. diffuse Pigmentierung im Auflichtmikroskop
  • Schnelles vertikales Wachstum (schlechteste Prognose aller Melanome!)
  • > , häufiger bei Hauttyp I + II
  • Erkrankungsalter: >50 Jahre
Lentigo-maligna-Melanom ca. 10%
  • Lichtexponierte Hautareale (insb. Gesicht)
  • Unregelmäßig begrenzter Fleck mit bräunlicher bis schwarzer Pigmentierung
  • Aufgehobene Oberflächentextur mit irregulärem Pigmentnetz im Auflichtmikroskop
Akrolentiginöses Melanom ca. 5%
  • Palmar und plantar
  • Finger, Zehen, subungual (insb. Daumen)
  • Zunächst unregelmäßig konfigurierte, braun-schwarz pigmentierte Plaque, aber auch gelblich-rötliche Farbgebung möglich
  • Im Verlauf Knotenbildung und Exulzeration möglich
  • Bei subungualem Melanom
    • Anfangs longitudinaler braun-schwarzer Strich (= Melanonychie) oder
    • Melanonychie in Kombination mit periungualer Pigmentierung = Hutchinson-Zeichen
    • Später Knotenbildung und Abhebung des Nagels
  • Streifenförmige, unregelmäßige Pigmentierung mit verwaschenen, bräunlichen Flecken in der Umgebung im Auflichtmikroskop
  • Relativ langsames horizontales Wachstum, aufgrund der besonderen Prädilektionsorte (z.B. Fußsohle) aber oft erst späte Diagnosestellung
  • Insgesamt selten, bei asiatischen und Menschen mit dunklerer Haut jedoch die häufigste Form
  • Erkrankungsalter: >60 Jahre

Beispielbefunde

Superfiziell spreitendes Melanom

Noduläres Melanom

Lentigo-maligna-Melanom

Akrolentiginöses Melanom

Sonderformen

Metastasierung

  • Erstmetastasierung: Ca. ⅔ lymphogen als
  • Fernmetastasierung: Später und meist hämatogen in Haut, Leber, Skelett, ZNS, Lunge
  • Makroskopie: Charakteristische schwarze Pigmentierung

Diagnostik

Primärdiagnostik

  • Anamnese
  • Klinische Untersuchung
    • Inspektion der gesamten Haut, inkl. angrenzender Schleimhäute
    • Palpation der Lymphknoten
    • Auflichtmikroskopie bzw. Dermatoskopie: Beurteilung von Hautveränderungen mittels Lupe (Höhere Sensitivität als alleinige makroskopische Beurteilung)
    • Sequentielle digitale Dermatoskopie: Dermatoskopie mit digitaler Speicherung des Bildes (Höhere Sensitivität bei Läsionen ohne spezifische Malignitätskriterien im Verlauf)
    • Ganzkörperphotographie: Photographieren der gesamten Körperoberfläche (mögliche Früherkennungsmaßnahme bei Risikopatienten)
    • Konfokale Lasermikroskopie: In-vivo-Beurteilung pigmentierter Hautveränderungen mittels Laserstrahlen (verbesserte Darstellung pigmentierter Hautveränderungen)
    • Weitere Verfahren mit noch ausstehenden belastbaren Studien bzgl. Sensitivität und Spezifität
  • Komplette Primärexzision: Bei jedem auffälligen Befund [5][2]
    • Bei allen Melanom-verdächtigen Hautläsionen mit kleinem (ca. 2 mm) Sicherheitsabstand
    • Ausnahme: Bei ausgedehnten Tumoren an problematischen Lokalisationen (z.B. Gesicht, akral, Schleimhäute) ggf. erst Probeexzision zur Diagnosesicherung entnehmen
  • Histopathologie: Staging und Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016 und Angabe des Melanomtyps

Wenn möglich, sollte bei Melanom-verdächtigen Hautläsionen immer eine komplette Exzision im Gesunden erfolgen!

Kriterien für Malignität (ABCDE-Regel)

Klinischer/dermatoskopischer Befund der melanozytären Läsion
A Asymmetrie
B Begrenzung: Unregelmäßig oder unscharf
C Color variation/Farbveränderung: Schwarze, graue oder rote sowie abgeblasste (regressive) Anteile
D Durchmesser: >5 mm bzw. Größenzunahme
Differentialstruktur (Dermatoskop): Unregelmäßiges Pigmentnetz, Schollen, Streifen, Regression, Gefäße
E Erhabenheit
Evolution: Veränderung in den letzten 3 Monaten
Bewertung Malignitätsverdacht bei Zutreffen von mehreren Eigenschaften
Weitere Faktoren Juckreiz oder Blutung aus dem Naevus

Die Kriterien der ABCDE-Regel werden nicht bei jedem Melanom erfüllt, insb. nicht beim amelanotischen oder nodulären!

Ausbreitungsdiagnostik nach S3-Leitlinie der AWMF [2]

Untersuchungsmethode Stadium

IB bis inkl. IIB

IIC–III IV
Sonographie Lymphknoten
Abdomen - -
Blutuntersuchung S100B
LDH -
Radiologische Diagnostik Ganzkörper-CT, -MRT oder -PET/CT exkl. Kopf -
Kopf-MRT -
Skelettszintigraphie - k.A.
Röntgen-Thorax - - k.A.
Molekularpathologische Diagnostik

BRAF-Mutation

NRAS-Mutation bei BRAF-Wildtyp

c-KIT-Mutationen bei akrolentiginösem Melanom und Schleimhautmelanom

- ab Stadium IIIB

Sentinel-Lymphonodektomie beim malignen Melanom

  • Indikation: Nach Tumordicke
    • ≥1,0 mm ohne Hinweis auf Metastasierung
    • 0,75–1,0 mm plus zusätzliche Risikofaktoren wie Ulzeration des Primärtumors, erhöhte Mitoserate, Patientenalter <40 Jahre
  • Durchführung
    • Lymphknotensonographie
    • Präoperative Lokalisierung und Markierung
      • Injektion von radioaktivem Kontrastmittel
      • Ggf. zusätzlich Injektion eines lymphgängigen Farbstoffs
      • Lymphabstromszintigraphie
    • Intraoperativ Auffindung mittels Gammasonde
    • Entnahme aller markierten Lymphknoten
  • Beurteilung

Diagnostik bei okkultem Melanom mit Metastasierung [2]

  • Bei Nachweis von Lymphknoten- oder Weichteilmetastasen bzw. disseminierter systemischen Befall [6]
    • Diagnosestellung durch Histopathologie der Metastase
    • Ausbreitungsdiagnostik entsprechend Stadium III/IV
    • Keine Empfehlung zur Suche nach extrakutanem Melanom (z.B. ophthalmologische oder koloskopische Untersuchung)

Pathologie

Histopathologische Beurteilung des Primärtumors

Tumordicke nach Breslow (Breslow-Level)

  • Wichtigster prognostischer Parameter
  • Entspricht der Ausdehnung des Tumors vom Stratum granulosum bis zur tiefsten nachweisbaren Tumorzelle
  • Unabhängig vom Eindringen in verschiedene Hautschichten
Breslow-Level historisch (bis 2001) modifiziert nach AJCC-Klassifikation (seit 2001 gültig)
I ≤0,75 mm ≤1,0 mm
II 0,76–1,49 mm 1,01–2 mm
III 1,50–2,49 mm 2,01–4 mm
IV 2,50–3,49 mm ≥4 mm
V ≥3,5 mm

Eindringtiefe nach Clark (Clark-Level)

Es konnte gezeigt werden, dass das Clark-Level außer für die Diagnose „Melanoma in situ“ mit Blick auf die Prognose nicht sehr aussagekräftig ist, weswegen die Bestimmung in aktuellen Leitlinien nicht mehr empfohlen wird.

Clark Eindringtiefe
I Basalmembran intakt (Melanoma in situ), nur Epidermis betroffen
II Invasion des Stratum papillare der Dermis
III Invasion bis an die Grenze des Stratum reticulare der Dermis
IV Invasion des Stratum reticulare der Dermis
V Invasion der Subkutis

Differentialdiagnosen

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Stadiengerechte Therapie des malignen Melanoms

Klassifikation des malignen Melanoms Ausbreitung Behandlung
AJCC-Stadium 0–IA
  • Primärtumor
  • In diesem Stadium liegen definitionsgemäß keine Metastasen vor
AJCC-Stadium IB–IIC
  • Primärtumor
  • In diesem Stadium liegen definitionsgemäß keine Metastasen vor
AJCC-Stadium IIIA–IIIC
  • Primärtumor
  • Lymphknotenmetastasen
  • Bei „positivem“ Sentinel-Lymphknoten: Lymphadenektomie in Abhängigkeit vom Metastasendurchmesser
    • <0,1 mm oder Einzelzellen: Verzicht auf Lymphadenektomie möglich
    • 0,1–1 mm: Lymphadenektomie erwägen, in Zusammenschau mit anderen Risikofaktoren wie Kapselinfiltration, Dicke und Ulzeration des Primarius etc.
    • >1 mm: Lymphadenektomie durchführen
  • Ggf. adjuvante Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, Signaltransduktionsinhibitoren und/oder Radiotherapie
  • Siehe auch: Therapie des malignen Melanoms bei Lymphknotenmetastasen
  • Fernmetastasen
  • In diesem Stadium liegen definitionsgemäß keine Fernmetastasen vor
AJCC-Stadium IV
Nachsorge

Therapie des Primärtumors

Chirurgische Therapie des Primärtumors

  • Primäre Exzision: Goldstandard und einziger kurativer Ansatz
  • Nachexzision nach Diagnosesicherung
    • Dicke des Primärtumors entscheidend für
    • Exzision bis ins subkutane Fettgewebe
    • Besonderheiten
      • Spezielle Lokalisationen (z.B. Ohr, Gesicht, Akren): Ggf. reduzierter Sicherheitsabstand in Abstimmung zwischen Operateur und Patient
      • Melanoma in situ: Exzision im Gesunden mit histopathologischer Kontrolle
Stadium Tumordicke nach Breslow Sicherheitsabstand
pT1, pT2 ≤1 mm bis 2 mm 1 cm
pT3, pT4 2.01 mm bis >4 mm 2 cm

Vorgehen bei R1- und R2-Resektion [2]

Adjuvante Therapie mit Interferon-α

Radiotherapie des Primärtumors

  • Indikation: Lokale Tumorkontrolle bei
    • Lentigo-maligna-Melanomen, wenn inoperabel wegen Lage oder Ausdehnung, Alter des Patienten
    • R1-/R2-resezierten Tumoren, wenn R0-Resektion nicht erreichbar
    • Desmoplastischen Melanomen, wenn ausreichender Sicherheitsabstand nicht erreichbar

Therapie bei Lymphknotenmetastasen

Operative Therapie: Lymphadenektomie (LAD) [2]

  • Indikationen (Voraussetzung: Keine Fernmetastasen)
    • Klinischer und/oder histologischer Nachweis von Lymphknotenmetastasen
    • Lymphknotenrezidiv: LAD oder Resektion von einzelnen Lymphknotenmetastasen
    • Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten
      • >1 mm: LAD durchführen
      • 0,1–1 mm: LAD erwägen
      • <0,1 mm oder Einzelzellen: Verzicht auf LAD möglich
  • Ausdehnung und Erweiterung ggf. nach Lymphabstromszintigraphie
Abstromgebiet Ausdehnung der LAD Erweiterung der LAD
Kopf-Hals-Bereich
  • Selektive Neck-Dissection je nach Abstrom
  • Modifizierte radikale Neck-Dissection
  • Superfizielle Parotidektomie
  • Radikale Neck-Dissection
Axillär (obere Extremität, Stamm)
  • Level I–III, je nach Abstrom
  • Erweiterung des Levels je nach Abstrom
  • Selektive oder radikale Neck-Dissection
Inguinal (untere Extremität, Stamm)

Adjuvante Therapie nach Lymphadenektomie

Nach vollständiger operativer Entfernung der Lymphknoten wird unter bestimmten Voraussetzungen eine adjuvante Therapie empfohlen. Für die primär medikamentöse Behandlung bei Inoperabilität siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom

Radiotherapie

  • Indikation: Lokale Tumorkontrolle bei
  • Durchführung: 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 × 1,8–2,5 Gy/Woche)

Medikamentöse Therapie [2]

Vorgehen bei R1- und R2-Resektion [2]

  • Residualtumor im Lymphabflussgebiet
    • Operabel: Nachresektion (Lymphknotendissektion)
    • Inoperabel: Andere Therapiemaßnahmen (bspw. Strahlentherapie, hypertherme Extremitätenperfusion, Kryochirurgie, Elektrochemotherapie)

Therapie bei Satelliten- und In-Transit-Metastasen

  • Therapie der Wahl: Operation, sofern [2]
    • Keine Fernmetastasen
    • R0-Resektion möglich (histologische Schnittrandkontrolle!)
  • Therapieoptionen bei Inoperabilität [2]
    • Radiotherapie: Zur lokalen Tumorkontrolle
    • Lokaltherapie
      • Intratumorale Injektion von Interleukin-2
      • Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin
      • Intraläsionale Applikation von V-TEC (Talimogene laherparepvec)
    • Extremitätenperfusion : Bei multiplen, rezidivierenden Metastasen im Bereich einer Extremität erwägen
    • Systemische Therapie

Patienten mit nicht-operablen lokoregionären Metastasen sollten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden!

Therapie bei Fernmetastasen

Operative Therapie von Fernmetastasen

  • Indikation: Resektion der Fernmetastasen, wenn
    • R0-Resektion möglich (nach PET-CT beurteilen)
    • Patient OP-fähig
    • Kein oder mäßiges funktionelles Defizit zu erwarten ist
    • Lokale Therapie sinnvoll
    • Größerer Benefit als bei anderen Therapiemaßnahmen wahrscheinlich
    • Misserfolg anderer Therapiemaßnahmen
  • Durchführung
    • R0-Resektion anstreben, ggf. Wiederholungseingriff
    • Klinische und radiologische Nachkontrollen
  • Adjuvante Therapie nach R0-Resektion: Derzeit keine allgemeinen Empfehlungen
  • Residualtumor in Form von Fernmetastasen: Therapieplanung in interdisziplinärer Tumorkonferenz

Bei Fernmetastasen und möglichem Erreichen einer R0-Situation ist die operative Resektion die Therapie der Wahl!

Medikamentöse Therapie bei Fernmetastasen

Radiotherapie bei Fernmetastasen

  • Indikation: Nicht-resezierbare Fernmetastasen
  • Umsetzung: Parallel oder sequentiell zur systemischen Therapie

Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom

Signaltransduktionsinhibitoren beim malignen Melanom [11]

  • Voraussetzung: Therapierelevante Mutation im Tumorgenom, bislang bekannt
  • Wirkmechanismus: Hemmung einzelner oder mehrerer Signalmoleküle der Signaltransduktion

BRAF-Inhibitoren

  • Pathophysiologie
    • Physiologisches Vorkommen der BRAF-Kinase im Gewebe
    • Mutation im BRAF-Gen → Daueraktivierung des BRAF-Gens → Aktivität der BRAF-Kinase↑ → Vermehrte Zellproliferation
    • Häufigste Mutation: BRAF-V600-Mutation (40–60% der Patienten)
  • Wirkweise: Hemmung der BRAF-Kinase
  • Wirkstoffe: Vemurafenib, Dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib

MEK-Inhibitoren

  • Pathophysiologie: Mutation im BRAF-Gen → Aktivität der BRAF-Kinase↑ → Aktivität der MEK-Kinase↑
  • Wirkweise: Hemmung der MEK-Kinase
  • Wirkstoffe: Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib

c-KIT-Inhibitor

  • Pathophysiologie
    • Mutation des c-KIT-Gens → Protoonkogen → Störungen der Differenzierung und Proliferation von Zellen
    • Vorkommen insb. in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen
  • Wirkweise: Hemmung von mutierten c-KIT-Genen
  • Indikation: Malignes Melanom mit Fernmetastasen, wenn
    • c-KIT-Mutation nachgewiesen und
    • Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erfolglos
  • Häufige Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö, Appetitlosigkeit), Ödeme, Fatigue, Erhöhung von Leberenzymen, Neutropenie
  • Zugelassene Wirkstoffe: Keine

Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitor

  • Indikationen
    • Primärtherapie: Inoperables oder metastasiertes Melanom und
      • Positive BRAF-V600-Mutation (40–60% der Patienten) oder
      • NRAS-Mutation (ca. 15% der Patienten)
    • Adjuvante Therapie: Dabrafenib + Trametinib
      • Positive BRAF-V600-Mutation und
      • Stadium III–IV nach vollständiger Resektion
  • Häufige Nebenwirkungen: Hyperkeratose, Keratoakanthome, Plattenepithelkarzinome, Exantheme, Hand-Fuß-Syndrom
  • Zugelassene Wirkstoffkombinationen (BRAF-Inhibitor + MEK-Inhibitor) : Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib, Encorafenib + Binimetinib
  • Erfolgswahrscheinlichkeiten [12][13]
    • Ansprechrate ca. 63–70%
    • Medianes Gesamtüberleben ca. 22–33 Monate
    • 3-Jahres-Überlebensrate ca 44%

Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom (Immuntherapie)

  • Wirkweise
    • Wirkungsort: T-Zell-Strukturen mit physiologischerweise hemmender Wirkung auf T-Zell-Aktivität
    • Zielrezeptoren: Rezeptor PD-1 (Programmed Death 1) und CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein “)
    • Bindung inhibierender Antikörper an diese T-Zell-Strukturen → Aktivierung der zytotoxischen T-Zell-Immunreaktion (Enthemmung der Antitumor-Immunität)
    • Senkung der Toleranz des Immunsystems gegenüber Malignomen
    • Erhöhtes Risiko für (Auto‑)Immunreaktionen
  • Indikationen
  • Zugelassene Wirkstoffe
  • Wirkstoffauswahl und Kombination
  • Vergleich mit Signaltransduktionsinhibitoren
    • Langsameres Ansprechen und geringere Ansprechrate bei Immuncheckpoint-Inhibitoren
    • Je nach Studie längeres medianes Überleben bei Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
  • Häufige Nebenwirkungen
    • Immunvermittelt: Kolitis, Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis und Nierenfunktionsstörung, Endokrinopathie , neurologische Nebenwirkungen , Nebenwirkungen der Haut
    • Aggravierung von Autoimmunerkrankungen
    • Infusionsreaktion
  • Erfolgswahrscheinlichkeiten [14][15]
    • Ansprechrate ca. 40%
    • Medianes Gesamtüberleben ca. 24 Monate

Immuncheckpoint-Inhibitor Nivolumab (PD-1-Antikörper)

  • Wirkweise: Monoklonaler Antikörper gegen PD-1, Immunstimulation
  • Indikation
    • Adjuvante Therapie bei Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung (AJCC-Stadium IIIA–D) nach vollständiger Resektion
    • Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab
  • Kontraindikationen
    • Überempfindlichkeit
    • Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
    • Relativ (Nutzen-Risiko-Abwägung): Bspw. Schwangerschaft oder Immunsuppression
  • Anwendung

Immuncheckpoint-Inhibitor Ipilimumab (CTLA-4-Antikörper)

  • Wirkweise: Humaner monoklonaler IgG1-Antikörper gegen CTLA-4, Immunstimulation
  • Indikation
    • Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom als Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab
  • Kontraindikationen
    • Überempfindlichkeit
    • Kinder <12 Jahre
    • Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
    • Relativ: Bspw. Schwangerschaft (Nutzen-Risiko-Abwägung)
  • Anwendung

Interferon-alpha

  • Wirkweise: Immunstimulierend über den JAK-STAT-Signalweg, damit antiviral und antitumoral
  • Indikation: Kann im AJCC-Tumorstadium IIA angeboten werden (niedrig dosiert), soll ab Tumorstadium AJCC IIB/C angeboten werden
  • Kontraindikationen
    • Überempfindlichkeit
    • Schwerwiegende Herzerkrankung
    • Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
    • Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks
    • Unbehandeltes Anfallsleiden, zentralnervöse Funktionsstörungen
    • Kinder <3 Jahre
    • Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
    • Relativ: Bspw. Schwangerschaft (Nutzen-Risiko-Abwägung)
  • Nebenwirkungen
    • Grippeartige Symptome, Fatigue
    • Myelosuppression, Anämie
    • Hepatotoxizität
    • Neurologische Symptome
    • Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen
    • Depressionen, Suizid
  • Anwendung
    • Interferon-alpha-2a oder Interferon-alpha-2b als Niedrig- oder Hochdosistherapie: Individuelles Therapieschema

Chemotherapie

  • Wirkweise: Dacarbazin baut eine Alkylgruppe in die DNA der Zellen ein → Störung der DNA-Synthese → Hemmung Zellwachstum
  • Indikation: „Last-Line“-Therapie bei nicht-resezierbaren Metastasen und Kontraindikationen gegenüber BRAF-/MEK-Inhibitoren und PD-1-Antikörpern
  • Anwendung
    • Monotherapie mit Dacarbazin (DTIC) oder
    • Polychemotherapie (verschiedene Schemata)
  • Nebenwirkungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anämie, Thrombo- und Leukozytopenie, Fatigue, sensible Neuropathien, Haarverlust
  • Erfolgswahrscheinlichkeiten: Ansprechrate von 5–12%, nur selten langfristiges Ansprechen, medianes Überleben ca. 7–11 Monate

Nachsorge

Risikoadaptierte Nachsorge (10 Jahre) [2]

Risikoadaptierte Nachsorge des malignen Melanoms
Stadium Intervall Körperliche Untersuchung Lymphknoten-Sonographie Labor S100B Bildgebende Untersuchung (CT/MRT)
IA 1.–3. Jahr 6-mtl. - - -
4.–5. Jahr 12-mtl.
6.–10. Jahr
IB–IIB 1.–3. Jahr 3-mtl. 6-mtl. 3-mtl. -
4.–5. Jahr 6-mtl. - -
6.–10. Jahr 6–12-mtl.
IIC–IV 1.–3. Jahr 3-mtl. 3-mtl. 3-mtl. 6-mtl.
4.–5. Jahr 6-mtl. 6-mtl. -
6.–10. Jahr 6-mtl. - -

Weiterführende Beobachtung nach abgeschlossener Nachsorge [2]

Patienten sollten sich im Rahmen der Nachsorge regelmäßig selbst untersuchen und entsprechend angeleitet werden!

Prognose

Negative Prognosefaktoren

5-Jahres-Überlebensrate bei malignem Melanom

  • In niedrigem Stadium sehr hohe Überlebensraten (ca. 90%), bei Fernmetastasierung sehr niedrige
  • Keine aktuellen Daten verfügbar, da sich insb. in den metastasierten Stadien die Prognose seit Einführung der neuen Therapien deutlich verbessert hat

Prävention

Primärprävention [3]

  • Reduktion der UV-Exposition und langsame Gewöhnung der Haut
    • Limitierung des Aufenthalts im Freien
    • Meidung der Mittagssonne
    • Meidung von künstlicher UV-Strahlung
    • Sonnenschutz durch Kleidung, Kopfbedeckung, Sonnenbrille
  • Sonnenschutzmittel bei Aufenthalt in der Sonne auftragen
    • Hohen Lichtschutzfaktor und ausreichende Menge verwenden
    • Rechtzeitig und wiederholt auftragen
  • Kinder
  • Berufliche UV-Exposition: Primärprävention durch Arbeitgeber vorgeschrieben
  • Unerwünschter Effekt von Sonnenschutz: Ggf. Vitamin-D-Mangel

Sekundärprävention: Hautkrebs-Screening [3]

  • Ziele
    • Primär: Reduktion der Mortalität
    • Sekundär: Reduktion von Morbidität und Behandlungskosten sowie Verbesserung der Lebensqualität
  • Nachteile
    • Falsch-negative Ergebnisse: Möglicherweise verspätete Diagnose
    • Falsch-positive Ergebnisse: Unnötige Behandlung, psychologische Belastung des Patienten
    • Nicht-Erfassen schnell wachsender Tumoren im Intervall
    • Überdiagnose sehr langsam wachsender Tumoren
  • Intervall
    • Alle 2 Jahre für Patienten ≥35 Jahre
    • Patienten mit erhöhtem Melanomrisiko: Individuelle Absprache mit behandelndem Arzt
  • Effekte bei erfolgreichem Screening [16] [17]
    • Anstieg der Inzidenz durch häufigere Diagnosen
    • Verschiebung hin zu frühen Krankheitsstadien
    • Im Verlauf: Senkung der Mortalität
  • Durchführung
    • Ganzkörperuntersuchung durch Ärzte nach entsprechender Fortbildung
    • Bei verdächtigem Befund: Diagnosesicherung innerhalb von 10 Arbeitstagen

Patienteninformationen

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2020

C43.-: Bösartiges Melanom der Haut

  • Exklusive: Bösartiges Melanom der Haut der Genitalorgane (C51–C52, C60.-, C63.‑)
  • C43.0: Bösartiges Melanom der Lippe
    • Exklusive: Lippenrotgrenze (C00.0–C00.2)
  • C43.1: Bösartiges Melanom des Augenlides, einschließlich Kanthus
  • C43.2: Bösartiges Melanom des Ohres und des äußeren Gehörganges
  • C43.3: Bösartiges Melanom sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile des Gesichtes
  • C43.4: Bösartiges Melanom der behaarten Kopfhaut und des Halses
  • C43.5: Bösartiges Melanom des Rumpfes
  • C43.6: Bösartiges Melanom der oberen Extremität, einschließlich Schulter
  • C43.7: Bösartiges Melanom der unteren Extremität, einschließlich Hüfte
  • C43.8: Bösartiges Melanom der Haut, mehrere Teilbereiche überlappend
  • C43.9: Bösartiges Melanom der Haut, nicht näher bezeichnet
  • Melanom (bösartig) o.n.A.

D03.-: Melanoma in situ

  • D03.0: Melanoma in situ der Lippe
  • D03.1: Melanoma in situ des Augenlides, einschließlich Kanthus
  • D03.2: Melanoma in situ des Ohres und des äußeren Gehörganges
  • D03.3: Melanoma in situ sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile des Gesichtes
  • D03.4: Melanoma in situ der behaarten Kopfhaut und des Halses
  • D03.5: Melanoma in situ des Rumpfes
  • D03.6: Melanoma in situ der oberen Extremität, einschließlich Schulter
  • D03.7: Melanoma in situ der unteren Extremität, einschließlich Hüfte
  • D03.8: Melanoma in situ an sonstigen Lokalisationen
  • D03.9: Melanoma in situ, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2020, DIMDI.