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Studientypen der medizinischen Forschung

Abstract

Wissenschaftliche Studien sind die wichtigste Entscheidungsgrundlage in der Medizin. Man spricht von einer guten Evidenz, wenn es viele hochwertige Studien mit klaren Ergebnissen zu einer klinischen Fragestellung gibt. Evidenzbasierte Medizin („EbM“) beschreibt ärztliches Handeln, bei dem die beste Therapie für einen einzelnen Patienten anhand der wissenschaftlichen Evidenz gesucht wird. Um die Evidenzlage bewerten zu können, sind Kenntnisse über die verschiedenen Studientypen mit ihren jeweiligen Vor- und Nachteilen notwendig. Daher werden hier Einteilungsmöglichkeiten und Besonderheiten der wichtigsten Studientypen, typische Probleme bei ihrer Durchführung sowie Bewertungskriterien in sog. Leitlinien vorgestellt und erklärt.

Begriffsdefinition

Wissenschaftliche Studien werden nach verschiedenen Gesichtspunkten eingeteilt: Zum einen können Studien, die direkt in das Leben des Patienten eingreifen („Interventionsstudien“), von rein beobachtenden Studien abgegrenzt werden. Zum anderen kann man Studien anhand ihres zeitlichen Ablaufs beschreiben.

Einteilung nach Intervention

Interventionsstudie

Beobachtungsstudie

Einteilung nach zeitlichem Ablauf

Beim zeitlichen Ablauf achtet man zuerst auf die Zeitpunkte der Messungen, bei Studien mit mehreren Messungen dann zusätzlich auf ihre zeitliche Ausrichtung.

Querschnittstudie

  • Vorgehen: Jeder Studienteilnehmer wird nur zu einem Zeitpunkt gemessen
  • Beispiel für Querschnittstudie: Prävalenzstudien

Längsschnittstudie

Prospektive Studie

  • Vorgehen: Das interessierende Ereignis (z.B. Erkrankung) liegt bei Studienbeginn in der Zukunft
  • Beispiele für prospektive Studien
    • RCT: Immer prospektiv
    • Kohortenstudien: Häufig prospektiv

Retrospektive Studie

Zusammenfassung

Zur Klassifikation eines Studientyps wird eine Kombination der obigen Kriterien benutzt. Im folgenden sind einige Beispiele für verschiedene Studientypen aufgeführt.

Wichtige Studientypen

Die drei wichtigsten Studientypen sind die RCT, die Kohortenstudie und die Fall-Kontroll-Studie. Ihre Eigenschaften sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Ein Sonderfall sind sogenannte Metaanalysen, die verschiedene Studien zusammenfassen und häufig die beste Entscheidungsgrundlage bieten.

Übersicht über die wichtigsten Studientypen

Randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Kohortenstudie Fall-Kontroll-Studie

Einteilung und Studienverlauf

Beschreibung
  • Randomisiert: Zufällige Zuteilung der Teilnehmer in die Gruppen
  • Kontrolliert: Es gibt eine Kontrollgruppe
  • Goldstandard der Studientypen
  • Kohorte: Gruppe mit einer gemeinsamen Eigenschaft
  • Fälle: Personen mit der zu untersuchenden Erkrankung
  • Kontrollen: Personen ohne diese Erkrankung

Welche Gruppen werden verglichen?

  • Vergleich von Interventions- und Kontrollgruppen
  • Vergleich von Exponierten und Nicht-Exponierten
  • Vergleich von Fällen und Kontrollen
Zielgröße
  • Klinischer Endpunkt, z.B. Erkrankung, Tod am Ende der Studienperiode, Heilung
  • Erkrankung am Ende der Studienperiode
  • Einflussgröße (z.B. Risikofaktor, der zu der entsprechenden Erkrankung geführt haben könnte) zu Beginn der Studienperiode
Gruppenaufteilung
  • Randomisierung: Zuteilung zur Kontroll- oder Interventionsgruppe über einen Zufallsgenerator
  • Aufteilung nach Risikofaktoren zu Beginn der Studie
  • Aufteilung nach Vorliegen der Erkrankung zu Beginn der Studie
Statistische Maßzahlen
Vorteile
  • Beste kausale Zuordnung von Einfluss- und Zielgröße
  • Geringe Anfälligkeit für Verzerrung
  • Mittelgute kausale Zuordnung von Einfluss- und Zielgröße
  • Patienten mit seltenen Risikofaktoren können am einfachsten eingeschlossen werden
  • Patienten mit seltenen Erkrankungen können am einfachsten eingeschlossen werden
  • Aufwand und Kosten gering
Nachteile
  • Höchste Kosten und besonders hoher Planungsaufwand
  • Ethische Probleme
  • Keine Randomisierung, also anfällig für Verzerrung („Bias“)
  • Oft lange Studiendauer
  • Fallzahlprobleme, wenn man auf seltene Erkrankungen wartet
  • Sehr anfällig für Verzerrung („Bias“)
  • Ergebnisse stark abhängig von der Wahl der Nicht-Erkrankten („Kontrollen“)
  • Fallzahlprobleme, wenn man einen seltenen Risikofaktor sucht
Anwendung
  • Arzneimittelstudien Phase 3
  • Finden von Risikofaktoren für häufige Erkrankungen
  • Arzneimittelstudien Phase 4
  • Finden von Risikofaktoren für seltene Erkrankungen
  • Finden des Erregerreservoirs bei Ausbrüchen von Infektionskrankheiten
Beispiele
  • Women's Health Initiative 2002: Untersuchung von Nutzen und Risiko der kombinierten Hormonersatztherapie bei postmenopausalen gesunden Frauen [1]
    • >16.000 Frauen eingeschlossen
    • ca. 8.000 bekamen Östrogene + Gestagene, ca. 8.000 ein Placebo
    • Nach 5 Jahren Abbruch, da deutlich erhöhte Risiken in der Interventionsgruppe (Mamma-Karzinome)
  • British Doctors Study (1951–2001) : Zusammenhang zwischen Rauchen und Krankheiten (insb. Bronchialkarzinome ), untersucht an der Kohorte der männlichen britischen Ärzte [2]
    • Alle registrierten männlichen britischen Ärzte wurden 1951 eingeladen
    • In regelmäßigen Abständen wurden alle Teilnehmer auf Krankheiten getestet, insb. auf Bronchialkarzinome
    • Schon 1954 konnten überzeugende Daten für einen Zusammenhang präsentiert werden
  • Identifizierung der Quelle der HUS-Epidemie 2011 in Deutschland [3]
    • 2011: Vermehrt Fälle der seltenen Erkrankung HUS, Auslöser initial unbekannt
    • Rekrutierung von Fällen (Patienten mit HUS) und Kontrollen
    • Ergebnis: Odds von Personen, die vorher Salat gegessen haben, deutlich erhöht
    • Schließlich Identifizierung von Sprossen im Salat als eigentlichen Auslöser

Randomisierte kontrollierte Studien haben die höchste Aussagekraft, sind jedoch teuer und nur prospektiv möglich!

Metaanalysen

Metaanalysen sind „Studien aus Studien“. Man versucht, zu einer Fragestellung alle durchgeführten Einzelstudien zu finden und zusammenzufassen, um einen umfassenden systematischen Überblick zu geben.

  • Bedeutung: Zuverlässigste Informationen in der medizinischen Forschung
  • Ziel
    • Zu einer klinischen Fragestellung alle durchgeführten Studien finden
    • Ergebnisse der Einzelstudien in einer statistischen Maßzahl zusammenfassen
  • Durchführende Institutionen: z.B. Cochrane Collaboration
    • Internationale Non-Profit-Organisation, die hochwertige Analysen durchführt
    • Wenn für eine Fragestellung eine Metaanalyse der Cochrane Collaboration zur Verfügung steht, so ist das häufig die beste verfügbare Information
  • Vorteile
    • Große Stichprobe
    • Weniger anfällig für Fehler und Verzerrung durch Ausgleich über mehrere Studien
  • Nachteile
    • Aufwendig
    • Qualität der Metaanalyse hängt auch von der Qualität der eingeschlossenen Studien ab

Bias

Als Bias bezeichnet man Verzerrungen im Ablauf der Studie, die zu falschen Ergebnissen führen und vermieden werden sollten. Typische Mechanismen werden im Folgenden dargestellt.

Selektionsbias

  • Erklärung: Personen werden eher in die Studie eingeschlossen, wenn sie eine bestimmte Eigenschaft besitzen
  • Folge: Die Zusammensetzung von Stichprobe und Grundgesamtheit unterscheidet sich, die Stichprobe ist nicht repräsentativ für die Grundgesamtheit
  • Betroffene Studien: Alle Studientypen
  • Formen
    • Freiwilligenbias: Personen mit einer bestimmten Eigenschaft nehmen eher an der Studie teil
    • Healthy-Worker-Effekt: Die Gruppen weisen verschiedene Berufe auf
    • Non-Response: Teilnehmer mit einer bestimmten Eigenschaft brechen im Verlauf die Teilnahme an der Studie ab
  • Lösungsansätze

Recall-Bias (Erinnerungsbias)

  • Erklärung: Falsche Erinnerung der Teilnehmer verändert das Studienergebnis
  • Folge: Exposition wird falsch eingeschätzt
  • Betroffene Studien: Insb. in retrospektiven Studien
  • Lösungsansatz: Wenn möglich auf gut dokumentierte Informationen zurückgreifen

Informationsbias

  • Erklärung: Messergebnisse an sich fehlerbehaftet
  • Folge: Studienergebnisse unzuverlässig; bei falscher Auswertung möglicherweise in eine Richtung verzerrt
  • Betroffene Studien: Alle Studientypen
  • Lösungsansätze
    • Etablierte Messinstrumente benutzen
    • Doppelte Verblindung

Publikationsbias

  • Erklärung: Studien mit statistisch signifikanten Ergebnissen werden bevorzugt veröffentlicht
  • Folge: Zusammenhang wird überschätzt
  • Betroffene Studien: Metaanalysen

Lead-Time-Bias

  • Erklärung: „Vorlaufzeit-Verfälschung“, durch ein Screening wird eine Krankheit früher entdeckt
  • Folge: Nur scheinbare Verlängerung der Überlebenszeit durch Vorverlegung des Diagnosezeitpunkts
  • Betroffene Studien: Studien über Screening-Verfahren

Confounding

  • Erklärung: Verzerrung durch Störgröße
    • Zusammenhang zwischen zwei Größen A und B ist nicht kausal, sondern durch eine dritte Größe C (sog. Confounder) mitverursacht
  • Folge: Falscher Zusammenhang wird hergestellt
  • Betroffene Studien: Vor allem Beobachtungsstudien
  • Lösungsansätze
    • Bei der Studienplanung
    • Bei der Auswertung
      • Methoden
        • Stratifizierung: Aufteilung der Stichprobe in Untergruppen von C und getrennte Analyse von A und B in den Untergruppen
        • Adjustierung: Herausrechnen des Effektes von C durch Regressionsmodelle (multiple Regression)
        • Altersstandardisierung: Rechnerische Angleichung des Alters von zwei Gruppen, um Altersstruktureffekte abzumildern
      • Problem: Confounder müssen bekannt sein/identifiziert werden

Besonderheiten und Probleme bei der Studienplanung

Planung von randomisierten kontrollierten Studien

  • Randomisierung
    • Ziel: Herstellung von Strukturgleichheit der Studiengruppen zur Vermeidung von Confounding und Selektionsbias
    • Durchführung: Zuteilung in Behandlungsgruppe („Interventionsgruppe“) und Kontrollgruppe mithilfe eines Zufallsgenerators
  • Placeboeffekt
    • Problem: Auch wirkstofflose Tabletten können therapeutische Wirkung haben
    • Lösung: „Echte pharmakologische“ Wirkung als Wirkung über den Placeboeffekt hinaus definieren
    • Durchführung: Vergleich der Wirkung mit einer Placebo-Kontrollgruppe
  • Verblindung
    • Ziel: Objektivere Auswertung, verminderte Verzerrung
    • Einfachverblindung
      • Nur Patient ist verblindet
      • Patient weiß nicht, ob er Placebo oder echtes Medikament bekommt
    • Doppelverblindung
      • Patient und Untersucher/behandelnde Ärzte sind verblindet
      • Vermeidet zusätzlich Verzerrung durch das Fachpersonal
      • Goldstandard, jedoch nicht immer möglich
  • Stichprobenumfang: Je größer die Teilnehmerzahl (=N), desto aussagekräftiger das Resultat
    • Ziel: Multizentrische Studien mit vielen Behandlungszentren
  • Umgang mit Verletzung des Studienprotokolls
    • Problematik
      • Bei Teilnahme wird jeder Patient einer Gruppe zugeordnet (Interventions- oder Kontrollgruppe)
      • Risiko: Teilnehmer können danach Studie verlassen oder nehmen Medikamente unter Umständen nicht regelmäßig
      • Dadurch Verzerrung möglich
    • Lösung: Analyseprotokolle
      1. Intention-to-treat: Teilnehmer verbleiben in der zugeteilten Gruppe, auch wenn sie ausscheiden/sich nicht ans Protokoll halten
        • Bevorzugte Analysemethode
        • Vorteil: Verzerrungseffekte vermindert
        • Nachteil: Effekt der Intervention wird abgeschwächt
      2. Per-Protocol: Ausschluss von Teilnehmern, die sich nicht ans Protokoll halten

Planung von Fall-Kontroll-Studien

  • Matching
    • Ziel: Herstellung von Strukturgleichheit der Fälle und der Kontrollen zur Vermeidung von Confounding
    • Vorgehen: Zu jedem Fall, der in die Studie aufgenommen wird, wird eine Kontrolle gesucht, die diesem Fall ähnelt, aber nicht an der untersuchten Erkrankung leidet

Leitlinienentwicklung

Leitlinien sind Handlungsempfehlungen für Ärzte. Sie werden im Allgemeinen von den medizinischen Fachgesellschaften erstellt und basieren auf einer aufwändigen Literaturrecherche. Leitlinien werden in Entwicklungsgrade (S1–3) eingeteilt, Empfehlungen innerhalb der Leitlinien werden mit Evidenzklassen (Ia–IV) versehen, um dem Leser eine Einordnung zu ermöglichen.

Leitlinientypen

Leitlinientyp Entscheidungsfindung
S3 Evidenz- und konsensbasiert
S2e Evidenzbasiert
S2k Konsensbasiert
S1 Handlungsempfehlung von Experten

Wenn zu einem Thema eine aktuelle S3-Leitlinie vorliegt, ist sie meistens eine der besten Informationsquellen!

Leitlinien sind nicht bindend. In gut begründeten Fällen kann bzw. muss von ihnen abgewichen werden!

Evidenzklassen

  • Basiert auf dem „Level of Evidence“ nach der AHCPR
  • Entscheidungshilfe, da sie darüber informiert, wie gut die Studienlage bei einer konkreten Empfehlung innerhalb einer Leitlinie ist
  • Ia hat die höchste, IV die niedrigste Evidenz
Evidenzklasse Studienlage
Ia Metaanalyse aus mehreren RCTs
Ib RCT
IIa Kontrollierte Interventionsstudie ohne Randomisierung
IIb Quasi-experimentelle Studie oder Kohortenstudie
III Fall-Kontroll-Studien
IV Expertenmeinung

Von der Art der durchgeführten Studien kann der Evidenzgrad abgeleitet werden. Als grobe Rangfolge gilt dabei: Metaanalyse > RCT > Kohortenstudie > Fall-Kontroll-Studie > Expertenmeinung!

Phasen einer Arzneimittelstudie

Für die Zulassung und Überwachung von neuen Arzneimitteln gibt es ein festgelegtes, aufwendiges Prozedere: Anfangs muss eine Toxizität ausgeschlossen, dann die pharmakokinetischen/-dynamischen Eigenschaften im menschlichen Körper untersucht und schließlich die Wirksamkeit nachgewiesen werden. Nach Zulassung erfolgt eine langfristige Überwachung, um auch eventuelle seltene unerwünschte Wirkungen zu entdecken.

Versuchsgruppe Fragestellung Häufig benutzter Studientyp
Präklinische Phase
  • Tiere, Zellkulturen
  • Wirkmechanismus
  • Mutagenität/Teratogenität
  • Toxizität
  • Experimentelle Studien (bspw. Tierversuche)
Phase 1
  • Gesunde Probanden
Phase 2
  • Kleine Gruppe von Patienten
  • Dosisfindung
  • Verträglichkeit
Phase 3
  • Große Gruppe von Patienten
  • Wirksamkeitsnachweis gegenüber Placebo oder bisheriger Standardtherapie vor Zulassung
Phase 4
  • Patienten nach Markteinführung
  • Langfristige und seltene Nebenwirkungen

Pharmakovigilanz

  • Definition: Systematische Überwachung von Arzneimitteln hinsichtlich ihrer Sicherheit nach der Zulassung
  • Zuständige Behörde: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
  • Bei Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW): Ärzte sind verpflichtet, UAW (bzw. Verdachtsfälle) ans BfArM zu melden

Patienteninformationen