Nicht-Opioid-Analgetika (WHO Stufe 1 Analgetika)

Bei den Nicht-Opioid-Analgetika handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Pharmaka, denen allen der Einsatz in der Schmerztherapie gemein ist. Darüber hinaus finden sie Verwendung in der Behandlung von orthopädisch-rheumatischen Erkrankungen, zur Fiebersenkung sowie im Falle von Acetylsalicylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung. Vorwiegend entfalten sie ihre Wirkung über eine Hemmung der Cyclooxygenasen, sie haben jedoch auch vereinzelt andersartige, zentrale Effekte. Die jeweiligen Nebenwirkungen richten sich nach der verwendeten Medikamentensubgruppe. Vor allem nicht-steroidale Antirheumatika werden oftmals bezüglich ihrer potentiellen Gefahren für Magen und Niere unterschätzt.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR, Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)

• Wirkmechanismus
  • Reversible Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase 1 und 2 (COX) → Verminderte Prostaglandinsynthese
    • Nicht-selektive COX-Hemmer: z.B. Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Piroxicam, ASS
    • Selektive COX-2-Hemmer: Coxibe (z.B. Celecoxib, Parecoxib)
• Wirkung
  • Analgetisch , antipyretisch und antiphlogistisch (antirheumatisch)
  • (Bis auf Acetylsalicylsäure) Nur geringe und reversible Thrombozytenaggregationshemmung
  • COX-2-Hemmer wirken kaum antipyretisch und führen zu keiner Thrombozytenaggregationshemmung

Weitere Nicht-Opioid-Analgetika

• Paracetamol
  • Wirkmechanismus: Reversible Hemmung der Cyclooxygenase + zentrale Effekte
    • Analgetisch und antipyretisch (gerne in der Kinderheilkunde eingesetzt)
    • Nicht antiphlogistisch!
• Metamizol
  • Wirkmechanismus: Reversible Hemmung der Cyclooxygenase + zentrale Effekte
    • Höchste antipyretische und analgetische Potenz unter den Nicht-Opioid-Analgetika
    • Besonderheit: Starke spasmolytische Wirkung
    • Kaum antiphlogistische Wirkung
• Flupirtin
  • CAVE: Die Zulassung in Deutschland wurde aufgrund erhöhter Hepatotoxizität 2018 aufgehoben!
  • Wirkmechanismus: Aktivierung von Kaliumkanälen im ZNS → Stabilisierung des Membranruhepotentials durch K⁺-Efflux → Neuronale Aktivität↓ → Indirekte Hemmung von NMDA-Kanälen → Vorwiegend Analgesie, aber auch Spasmolyse

Nicht-steroidale Antirheumatika

• Magen: Magen- und Duodenalulzera mit Gefahr für gastrointestinale Blutung und Perforation
  • Unter NSAR-Gabe ist je nach Dosierung das Ulkusrisiko etwa 5-fach erhöht
  • Seltener treten gastrointestinale Nebenwirkungen bei selektiven COX-2-Inhibitoren auf
  • Bei jeder längeren NSAR-Therapie sollte eine Begleittherapie mit Protonenpumpen-Inhibitoren in Erwägung gezogen werden

Kombinationstherapie: NSAR und Protonenpumpen-Inhibitoren ^[1]

• Indikation:Erhöhtes Risiko für eine gastroduodenale Ulkusblutung
  • Alter: ≥65 Jahre
  • Positive Ulkusanamnese
  • Helicobacter-pylori-Infektion
  • Schwerer Verlauf einer Grunderkrankung
  • Gleichzeitige Therapie mit Glucocorticoiden, SSRI oder gerinnungshemmenden Medikamenten
• Anwendung: Siehe Protonenpumpeninhibitoren - Wirkstoffe und Dosierungshinweise

Die gleichzeitige Gabe von NSAR und eines Glucocorticoids erhöht das Ulkusrisiko etwa um den Faktor 10–15!

• Niere: Besteht eine Niereninsuffizienz, ist die Nierendurchblutung in verstärktem Maße von der Wirkung von Prostaglandinen abhängig; da NSAR eine Hemmung der Prostaglandinsynthese bewirken, kann ihre Einnahme zu einer schädigenden Minderdurchblutung der Nieren führen
  • Folgen: Vermehrte Natrium- und Wasserretention, Ödeme, Anstieg von Blutdruck, Hyperkaliämie, selten akutes Nierenversagen

Nicht-steroidale Antiphlogistika sollen nicht regelmäßig eingesetzt werden bei Patienten mit Hypertonie oder CKD jeder Genese, inklusive Diabetes. (DGIM - Klug entscheiden in der Nephrologie)

• Pseudoallergische Reaktionen
  • Analgetika-Asthma
  • Angioödem
  • Morbus Widal
    • Definition: Unverträglichkeitsreaktion nach Einnahme von ASS oder anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika
    • Symptomtrias (sog. "Samter-Trias"): Symptome setzen zumeist nicht gleichzeitig, sondern über mehrere Jahre zeitversetzt ein
      • ASS- oder NSAR-Unverträglichkeit
      • Polyposis nasi
      • Asthma bronchiale
• Herz: Hohe kardiovaskuläre Toxizität aller(!) NSAR (außer ASS und Naproxen)
• Einfluss auf die Thrombozytenwirkung
  • Acetylsalicylsäure führt als einziges NSAR zu einer irreversiblen Thrombozytenaggregationshemmung
  • Auch nicht-selektive COX-Hemmer führen durch eine reversible(!) Bindung an der Cyclooxygenase-1 (COX-1) zu einer vorübergehenden Thrombozytenaggregationshemmung
  • Selektive COX-2-Hemmer (z.B. Parecoxib) führen dagegen zu keiner wesentlichen Beeinflussung (Thrombozyten besitzen nur COX-1).
• Weitere
  • Bei ASS: Reye-Syndrom mit akuter Enzephalopathie und Leberfunktionsstörung

Weitere Nicht-Opioid-Analgetika

• Paracetamol
  • Gute Verträglichkeit
  • Bei Paracetamol-Überdosierung: Hepatotoxisch und nephrotoxisch!
    • Hepatotoxizität ab 4 g/d möglich; Letaldosis zwischen 12 und 20 g (in Einzelfällen 7 g)
    • Das Antidot von Paracetamol ist Acetylcystein!
• Metamizol
  • Allergische Reaktion (Exanthem bis anaphylaktischer Schock)
  • Agranulozytose
  • Hypotension
    • In Kombination mit sympathikolytischen Medikamenten (z.B. Betablocker, Opioide) verstärkt sich die blutdrucksenkende Wirkung
• Flupirtin
  • CAVE: Die Zulassung in Deutschland wurde aufgrund erhöhter Hepatotoxizität 2018 aufgehoben!
  • Unspezifische gastrointestinale Nebenwirkungen, Kopfschmerzen und Müdigkeit
  • Leberenzymerhöhung und grüner Urin

Pharmakotherapie in der Schwangerschaft

• Zu bevorzugen: Paracetamol
• Zu vermeiden
  • NSAR im 2. und 3. Trimenon
  • Metamizol

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Schmerzen

• Gemeinsame Indikation aller Nicht-Opioid-Analgetika
  • Metamizol besonders wirkungsvoll bei viszeralen Schmerzen (v.a. Koliken)
  • NSAR gut wirksam bei Schmerzen des Bewegungsapparates

Orthopädisch-rheumatische Indikation (nur NSAR)

• Nicht-rheumatische Entzündungen an Gelenken
• Schmerztherapie bei Beschwerden im Bewegungsapparat
• Rheumatoide Arthritis: Nur als supportive Akut-Maßnahme in der Therapie der chronischen Erkrankung
• Akuter Gichtanfall

Fieber

• Insbesondere Paracetamol, Ibuprofen und Metamizol

Thrombozytenaggregationshemmung (nur ASS)

• In niedriger Dosierung zur Prophylaxe von arteriellen, ischämischen und kardiovaskulären Ereignissen
  • Thrombozytenaggregationshemmer sind nicht zur Prophylaxe von venösen Thrombosen geeignet!

• Ergeben sich aus den Wirkungen und Nebenwirkungen
  • NSAR: Gastroduodenale Ulkuskrankheit, akute Blutung, Niereninsuffizienz
  • Diclofenac: Herzinsuffizienz NYHA II–IV, KHK, pAVK, zerebrovaskuläre Erkrankungen
  • Paracetamol: Leberinsuffizienz
  • Weiterhin keine NSAR während des 3. Trimenons der Schwangerschaft (während der übrigen Schwangerschaft und Stillzeit nur nach strenger Indikation) und kein ASS bei Kindern mit fieberhaftem Infekt unter 15 Jahren (Reye-Syndrom)

Es werden die wichtigsten Kontraindikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

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Paracetamol

Metamizol