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Colitis ulcerosa

Abstract

Die Colitis ulcerosa (CU) zählt mit dem Morbus Crohn zu den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und tritt meist bei jungen Menschen zwischen dem 20. und 35. Lebensjahr auf – die Ursache der Erkrankung ist unklar. Klinisch fallen als Leitsymptom meist blutige, schleimige Durchfälle auf, zudem sind Bauchschmerzen und Fieber typische Beschwerden. In der Diagnostik zeigen sich neben laborchemisch erhöhten Entzündungswerten und erhöhten Autoantikörpern (pANCA) oft radiologische Auffälligkeiten (z.B. eine sonographische Darmwandverdickung). Den Goldstandard stellt jedoch die Koloskopie dar, in der meist das typische Ausbreitungsmuster mit Beginn im Rektum und kontinuierlicher Ausbreitung im restlichen Dickdarm imponiert.

Die Therapie der Erkrankung erfolgt bei leichten und mittelschweren Schüben zumeist mit Aminosalicylaten (5-ASA-Präparate), bei schwereren Schüben kommen auch Glucocorticoide und Immunsuppressiva zum Einsatz. Bei distaler Kolitis können die Substanzen lokal (per Klysma oder Schaum) gegeben werden, wohingegen ausgedehnte Befunde systemisch behandelt werden müssen. Aufgrund des erhöhten Entartungsrisikos (kolorektales Karzinom) sollten regelmäßige Kontrollkoloskopien durchgeführt werden. Beim Nachweis von Dysplasien, aber auch bei nicht beherrschbaren Schüben oder dem Auftreten von Komplikationen (z.B. toxisches Megakolon) kann die Erkrankung durch eine Proktokolektomie behandelt und sogar geheilt werden.

DGVS-Leitlinie in AMBOSS

DGVS-Leitlinie in AMBOSS

Die Leitlinie der DGVS ist als AMBOSS-Kapitel verfügbar. Sukzessive werden die Empfehlungen der Leitlinie kontextsensitiv auch in diesem und anderen AMBOSS-Kapiteln angeboten.

Epidemiologie

  • Häufigkeitsgipfel: 20.–35. und 60.–80. Lebensjahr
  • Inzidenz: Ca. 4/100.000 Einwohner pro Jahr

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Die Ätiologie der Colitis ulcerosa ist derzeit noch unbekannt. Gleichwohl konnten aber verschiedene Risikofaktoren und protektive Faktoren identifiziert werden.

Risikofaktoren[1][2][3]

  • Genetische Prädisposition
    • Positive Familienanamnese: Wichtigster unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Colitis ulcerosa
    • Genloci: Aktuell über 160 bekannt, die das Risiko für die Entwicklung einer CED beeinflussen
  • Intestinales Mikrobiom[4]
    • Beeinflusst durch Wechselwirkung mit dem Immunsystem sowie teilweise auch durch metabolische Effekte das individuelle Erkrankungsrisiko
    • Eine Veränderung des gastrointestinalen Mikrobioms kann daher grundsätzlich das Erkrankungsrisiko erhöhen [5]
  • Medikamente
  • Nikotinkonsum
    • Ehemalige Raucher weisen ein erhöhtes Risiko auf, an Colitis ulcerosa zu erkranken (und die Erkrankung ist oft schwerer und ausgedehnter)
  • Ernährung[6]

Protektive Faktoren

  • Appendektomie: Eine Appendektomie reduziert das Erkrankungsrisiko bei Patienten vor dem 20. Lebensjahr um knapp 70% (und im Erkrankungsfall kommt es zudem zu weniger schweren Verläufen) [7]
  • Nikotinkonsum: Aktueller Nikotinkonsum senkt das Erkrankungsrisiko (und besitzt einen positiven Effekt auf den Verlauf der Erkrankung)

Genetische Faktoren haben den größten Einfluss auf die Entstehung einer Colitis ulcerosa!

Klassifikation

Montreal-Klassifikation der Colitis ulcerosa

  • Richtet sich nach Ausdehnung der Erkrankung
Montreal-Klassifikation: Ausdehnung der Colitis ulcerosa (nach Silverberg et al.[8])
Einteilung Ausdehnung Beschreibung
E1 Proktitis

Limitiert auf das Rektum (distal des rektosigmoidalen Übergangs)

E2 Linksseitenkolitis Befall bis zur linken Flexur
E3 Ausgedehnte Kolitis Ausdehnung über die linke Flexur hinaus bis zur Pankolitis

Pathophysiologie

  • Ursache unbekannt
  • Aktivierung lymphatischer Zellen in der Darmwand
  • Entzündungsreaktion mit lokaler Gewebsschädigung (Ulzerationen, Erosionen, Nekrosen)
  • Abgrenzung vom Morbus Crohn über das Ausbreitungsmuster: Meist Beginn im Rektum und kontinuierlicher Aufstieg im Dickdarm

Die Colitis ulcerosa beginnt meist distal im Rektum und breitet sich von dort kontinuierlich aufsteigend im Dickdarm aus!

Symptome/Klinik

Die primär sklerosierende Cholangitis tritt in starker Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen auf. Ca. 75% der Erkrankten leiden an einer Colitis ulcerosa, ca. 10% an Morbus Crohn!

Verlaufs- und Sonderformen

Verlaufsformen

  • Chronisch-intermittierend
    • Häufigste Form
    • Exazerbationen im Wechsel mit vollständiger Remission
  • Chronisch-kontinuierlich
    • Keine vollständige Remission
    • Krankheitsintensität variiert
  • Akut-fulminant

Definition der Remission

  • Klinisch
    • Abwesenheit von Diarrhö
    • Kein sichtbares Blut im Stuhl
    • Keine intestinalen und extraintestinalen durch CU bedingte Beschwerden
  • Endoskopisch
    • Fehlen entzündlicher Veränderungen

Backwash-Ileitis

  • Kurzbeschreibung
    • Entzündung des terminalen Ileums bei einer Colitis ulcerosa
    • Typischerweise sind nur die ersten paar Zentimeter proximal der Ileozökalklappe (Bauhin-Klappe) befallen
    • Der Pathomechanismus ist nicht abschließend geklärt
  • Epidemiologie: Ca. 10–20% der Patienten mit einer Colitis ulcerosa sind betroffen
  • Differentialdiagnostik: Klinisch ist die Backwash-Ileitis zwar kaum relevant, kann aber die Differentialdiagnose zum Morbus Crohn erschweren

Diagnostik

Anamnese

Körperliche Untersuchung

  • Bei Erstdiagnose und Auftreten spezifischer Symptome: Komplette körperliche Untersuchung, inkl. oraler und perianaler Inspektion
    • Beachtung evtl. extraintestinaler Manifestationen
  • Bei Kindern und Jugendlichen
    • Regelmäßige Erfassung von Körpergewicht und -länge
    • Pubertätsstadium bei Erstdiagnose

Laborchemie

Bei milder oder moderater Colitis ulcerosa und/oder distalem Befallsmuster können die Laborparameter normal ausfallen!

Stuhldiagnostik

  • Erstdiagnostik
    • Bakteriologische Stuhluntersuchung zur Ausschlussdiagnostik
  • Folgediagnostik
  • Verlaufsdiagnostik für Schleimhautentzündung: Calprotectin und Lactoferrin

Bildgebung

Endoskopie[12][13]

Ileokoloskopie bei Colitis ulcerosa

Bei V.a. eine Colitis ulcerosa sollte nach aktuellen DGVS-Leitlinien eine Ileokoloskopie mit Biopsien erfolgen. Anhand der endoskopischen und histopathologischen Befunde kann ggf. die Diagnose gestellt und das Ausmaß der Erkrankung beurteilt werden.

Ablauf

Soweit möglich, sollte bei der Endoskopie immer das Ileum mitbetrachtet werden!

Befunde und Interpretation

  • Typischer Befund
    • Entzündlich gerötete Schleimhaut, ödematöse Schleimhautschwellung, Verlust der normalen Gefäßzeichnung
    • Kontaktblutungen, fleckige Einblutungen in die Kolonschleimhaut
    • Ulzera mit Fibrinbelägen
    • Zusätzlich bei fortgeschrittener Krankheit
      • Pseudopolypen durch verbleibende intakte Schleimhautinseln
      • Schleimhautzerstörung mit Haustrenverlust („Fahrradschlauch“-Aspekt)
  • Ausbreitungsmuster
    • Allgemein
      • Kontinuierliche Ausbreitung vom Enddarm in Richtung proximal
      • Evtl. Mitbeteiligung des terminalen Ileums (Backwash-Ileitis)
      • Unter Therapie: Diskontinuierliche Ausprägung möglich (sogar mit Aussparung des Rektums)
      • Bei Kindern <10 Jahre auch ohne Therapie abweichende Muster möglich
    • Linksseitenkolitis
    • Ausgedehnte Kolitis

Ösophagogastroduodenoskopie

Die Diagnose einer Colitis ulcerosa soll durch eine Kombination aus Anamnese, klinischer Untersuchung und typischen laborchemischen, sonographischen, endoskopischen und histologischen Befunden gestellt werden!

Endoskopische Scores

Die beiden hier genannten Scores werden häufig in klinischen Studien zur Erfassung der Krankheitsaktivität eingesetzt. Im klinischen Alltag spielen sie nur eine sehr untergeordnete Rolle [14][15][16] .

Mayo Clinic Endoscopic Subscore [17]

Beurteilung Beschreibung Punktwert
Normalbefund oder aktuell keine Krankheitsaktivität

Normaler Aspekt

0

Milde Erkrankung

Mukosa gerötet, verminderte Gefäßzeichnung, nur leicht verminderte Belastbarkeit (geringe Blutungsneigung)

1

Moderate Erkrankung

Mukosa stark gerötet, Gefäßzeichnung vollständig aufgehoben, deutlich verminderte Belastbarkeit (deutliche Blutungsneigung), Erosionen

2

Schwere Erkrankung

Ulzerationen, Spontanblutungen

3

Interpretation: Qualitative Einstufung der Erkrankungsschwere (Berücksichtigung der Punktwerte im Rahmen des vollständigen Mayo-Scores)

Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS)[18][19]

Kriterium Ausprägung Punktwert
Gefäßzeichnung

Normal

0

Teilweiser Verlust

1

Kompletter Verlust

2

Blutungen

Keine

0

Mukosal aufgelagert

1

Luminal (mild)

2

Luminal (mittel bis stark)

3

Erosionen/Ulzerationen

Keine

0

Erosionen

1

Oberflächliche Ulzerationen

2

Tiefe Ulzerationen

3

Interpretation: UCEIS = Summe der Einzelpunktwerte

Pathologie

Allgemeines zur histopathologischen Diagnostik[12][20][21]

Normalbefunde in der Histopathologie der Schleimhautbiopsien schließen eine aktive Colitis ulcerosa aus!

Histopathologische Kriterien zur Diagnosestellung

  • Veränderungen der Mukosaarchitektur
    • Diffuse chronische Entzündung in der gesamten Lamina propria mucosae (mit Lymphozyten- und Plasmazellinfiltration)
    • Störung der Kryptenarchitektur in Form, Orientierung und Größe bzw. Kryptenatrophie (kann im Frühstadium fehlen!)
    • Paneth-Zell­-Metaplasien distal der rechten Kolonflexur
    • Entzündliche Polypen
    • Selten: Fibrose der Submukosa
  • Zellgehalt der Mukosa
    • Plasmozytose im basalen Schleimhautstroma (auch als Frühzeichen!)
    • Reduktion der Anzahl von Becherzellen bzw. des Muzingehalts der Einzelzellen
    • Hypertrophie der Muscularis mucosae

Einordnung der Entzündungsaktivität

  • Gewebeinfiltration neutrophiler Granulozyten in Stroma und Epithel: Zeichen entzündlicher Aktivität mit der Folge von
    • Kryptitis, Kryptenabszessen
    • Erosiven und ulzerösen Läsionen

Zum Vergleich: Normalbefunde

Risikoläsionen

Intraepitheliale Neoplasien/Dysplasien

Der Nachweis von intraepithelialen Neoplasien (IEN) im Rahmen einer Colitis ulcerosa stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms dar. Beim Nachweis dieser Läsionen ist daher ein strukturiertes therapeutisches Vorgehen essentiell.

Allgemein

  • Definition: Eindeutig neoplastische Läsionen des Epithels, die auf die Basalmembran begrenzt sind und keine Invasion in die Lamina propria aufweisen
  • Prognose: Stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines syn- oder metachronen kolorektalen Karzinoms

Dysplasien sind der zuverlässigste Marker für ein erhöhtes intestinales Malignomrisiko!

Diagnostik

  • Histopathologische Graduierung
    • Leichtgradig (LGIEN)
    • Hochgradig (HGIEN)
    • Unklar
  • Makroskopische Differenzierung (durch den Endoskopiker) in
    • Polypoide Läsionen bzw.
    • Nicht-polypoide Läsionen [22]

Vorgehen

  • Makroskopisch als auch histopathologisch kein eindeutiger Nachweis einer IEN/Dysplasie
    • Endoskopische Kontrolle nach 3–6 Monaten
    • Evtl. Intensivierung der antiinflammatorischen Therapie
  • Makroskopisch unauffällige, aber histologische bestätigte IEN/Dysplasien
    • Erneute Abklärung mittels Chromoendoskopie mit hochauflösender Weißlicht­-Endoskopie (HDWLE) durch einen erfahrenen Untersucher
      • LGIEN → Erneute endoskopische Kontrolle mit Biopsie-Entnahme in 3–6 Monaten
      • HGIEN → Empfehlung zur Proktokolektomie
  • Makroskopisch als auch histopathologisch gesicherte IEN/Dysplasie
    • Endoskopische Resektion sofern möglich
      • Jährliche Kontroll-Koloskopien
    • Proktokolektomie: Sofern eine endoskopische Resektion nicht möglich ist
  • Sonderfall: Sporadische Adenome
    • Endoskopische Polypektomie [23]
    • Langzeit-Follow-Up-Koloskopien

Differentialdiagnosen

Mikroskopische Kolitis [24]

  • Definition: Nicht-infektiöse Enteritis mit [25]
    • Chronischer Diarrhö
    • Meist unauffälligem makroskopischem Befund in der Koloskopie
    • Entzündungszeichen im histologischen Befund
  • Formen: Kollagene und lymphozytäre Kolitis
    • Unterscheiden sich durch charakteristischen histologischen Befund
    • Gelegentlich wird von diesen beiden klassischen Formen die inkomplette mikroskopische Kolitis (MCi) abgegrenzt

Epidemiologie und Ätiologie [26]

  • Altersdurchschnitt bei Diagnosestellung: 60 Jahre
  • Inzidenz: Ca. 10–12:100.000
  • Geschlechterverteilung: >
  • Ätiologie: Ungeklärt
  • Risikofaktoren: Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum, Autoimmunerkrankungen , Krebserkrankungen, Z.n. Organtransplantation, gewisse Medikamente

Symptome/Klinik [25]

  • Leitsymptom: Chronische, wässrige, nicht-blutige Diarrhö >4 Wochen
    • Kann auch nachts auftreten
    • Schubartiger Verlauf möglich
  • Unspezifische GI-Symptome: Abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust, Übelkeit und Meteorismus

Diagnostik

Therapie [26][27][25][24]

Prognose [26]

  • Oftmals chronisch-rezidivierender Verlauf
  • Reduzierte Lebensqualität
  • Kein erhöhtes Risiko für kolorektales Karzinom, keine operative Therapie notwendig

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Grundlagen[28][29]

Die Colitis ulcerosa kann medikamentös oder chirurgisch therapiert werden.

Colitis ulcerosa: Schweregrade [30][31][12]

Es gibt keine einheitliche Einteilung. Hier wird eine Möglichkeit vorgestellt, die sich vorrangig auf klinische Kriterien stützt und zur Auswahl der Differentialtherapie herangezogen werden kann.

  • Leichte Colitis ulcerosa: Keine systemische Krankheitsaktivität, geringe Beeinträchtigung
    • Kein Fieber, keine BSG-Erhöhung
    • <4 makroskopisch blutige Diarrhöen pro Tag
  • Mittelschwere Colitis ulcerosa
    • >4 blutige Diarrhöen pro Tag
    • Keine systemische Reaktion (Tachykardie, Fieber)
    • Keine BSG-Erhöhung
  • Schwere Colitis ulcerosa: Zeichen systemischer Krankheitsaktivität, schwere Diarrhöen und starke Beeinträchtigung
    • Fieber (abendliche Mitteltemperatur >37,5 °C oder >37,8 °C an mind. 2 von 4 Tagen)
    • Herzfrequenz >90/min
    • BSG >30 mm/h
    • >6 blutige Diarrhöen pro Tag
  • Fulminante Colitis ulcerosa[32]

Therapieprinzipien

  • Leichte bis mittelschwere Colitis ulcerosa
    • I.d.R. ambulante Therapie möglich
    • Bevorzugt lokale Applikation der Medikamente
  • Schwere Colitis ulcerosa
    • Stationäre Therapie empfohlen
    • Abwägung konservative und chirurgische Therapie erforderlich
      • Einbeziehung eines Abdominalchirurgen in die Therapieentscheidungen
    • Lokaltherapie nicht ausreichend
  • Fulminante Colitis ulcerosa
    • Akute Lebensgefahr, frühzeitig OP-Indikation

Unspezifische Maßnahmen bei Colitis-ulcerosa-Schub[31][12]

Die folgenden Maßnahmen sollten unabhängig von der gewählten Therapiestrategie berücksichtigt werden.

  • Ernährung [31]
    • Enterale Ernährung bevorzugen
    • Ernährungstherapie: Bei Zeichen einer Malnutrition
      • Primär enterale Gabe
      • Parenterale Gabe nur bei Malnutrition und Intoleranz einer enteralen Gabe
    • Keine Nahrungskarenz
  • Vermeidung intestinaler Motilitätsstörungen
    • Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erkennen und behandeln
    • Motilitätsverringernde und potentiell mukosaschädigende Medikamente absetzen
  • Zusätzliche Maßnahmen bei einem schweren Schub
  • Schmerztherapie [31]

Starke Schmerzen deuten auf Komplikationen mit chirurgischem Handlungsbedarf hin! Hierzu zählen insb. die Kolonruptur und das toxische Megakolon!

Medikamentöse Therapie

Grundlagen[12]

Die medikamentöse Therapie setzt sich aus Remissionsinduktion und -erhaltung zusammen.

  • Remissionsinduktion (syn. Schubtherapie): Behandlung des Erstauftretens einer CU oder einer akuten Verschlechterung bei bekannter Erkrankung
  • Remissionserhaltung (syn. Erhaltungstherapie): Langfristige Behandlung zur Reduktion der Schubfrequenz

Allgemeines Vorgehen

  1. Remissionsinduktion: Therapie nach Schwere und Befallsmuster (siehe: Schweregrade der Colitis ulcerosa und Montreal-Klassifikation)
    • Stufentherapie, bis klinische Remission erreicht ist
    • Beispiel: Prednisolon i.v. bei einem schweren CU-Schub
  2. Übergang zur Remissionserhaltung: Sobald Remission erreicht ist
    • Auswahl des Medikaments zur Erhaltungstherapie
    • Reduktion der Medikamente, die nicht zur Erhaltungstherapie vorgesehen sind (insb. Steroide!)
    • Einleitung der Erhaltungstherapie
    • Beispiel: Langsame Reduktion von Prednisolon, zeitgleich Beginn einer Therapie mit Azathioprin
  3. Remissionserhaltung
    • Langfristige Therapie mit der niedrigsten wirksamen Stufe
    • Beispiel: Alleinige Therapie mit Azathioprin
  4. Bei erneutem Schub
    • Remissionsinduktion mit der Stufe, die beim letzten Schub erfolgreich war
    • Ggf. im Anschluss Eskalation der remissionserhaltenden Therapie
    • Beispiel: Erneute Induktion mit Prednisolon, danach Wechsel von Azathioprin auf Infliximab

Medikamentenklassen in der Colitis-ulcerosa-Therapie [12][34]

Die medikamentöse Therapie der Colitis ulcerosa basiert auf immunsupprimierenden Medikamenten, mittlerweile stehen viele Wirkstoffklassen zur Verfügung. Einige eignen sich sowohl zur Induktion als auch zur Erhaltung, andere nur für eine der beiden Indikationen.

Medikamentenübersicht

Substanzklasse Wirkstoffe Applikationsformen Schubtherapie Erhaltungstherapie
Aminosalicylate
  • p.o.
  • rektal

x

x
Probiotika
  • p.o.
x
Glucocorticoide
  • p.o.
  • rektal
x
  • p.o.
  • i.v.

x

Antimetabolite Purin-Analoga
  • p.o.
  • i.v.
x
Folsäure-Antagonisten
  • p.o.
  • i.v.
(x) (x)
TNF-α-Blocker
  • i.v.
x x
  • s.c.
x x
Integrin-Antagonisten
  • Vedolizumab
  • s.c.
x x
Calcineurin-Inhibitoren
  • i.v.
  • p.o.
x (x)
JAK-Inhibitoren
  • Tofacitinib
  • p.o.
x x

Übersicht der medikamentösen CU-Therapie

Leichte bis mittelschwere CU Schwere bis fulminante CU
Schubtherapie
  1. Mesalazin
  2. Steroid lokal
  3. Steroid systemisch
  4. Ggf. weitere Eskalation analog zur schweren CU
  1. Systemische Steroid-Therapie
  2. TNF-α-Blocker oder Ciclosporin
  3. Vedolizumab
  4. Substanzklassenwechsel, Reservemedikamente oder chirurgische Therapie
Erhaltungstherapie
  1. Mesalazin
  2. Azathioprin
  3. Ggf. weitere Eskalation analog zur schweren CU
  1. Azathioprin
  2. TNF-α-Blocker
  3. Vedolizumab
  4. Substanzklassenwechsel, Reservemedikamente oder chirurgische Therapie

Colitis ulcerosa: Schubtherapie

Überblick Schubtherapie

Die Schubtherapie der CU wird als Stufentherapie durchgeführt. Die initiale Stufe richtet sich nach dem Schweregrad, danach muss bei Therapieversagen einer Stufe auf eine höhere gewechselt werden.

  • Stufen
    1. Lokale Präparate: Mesalazin, ggf. in Kombination mit topischen Steroiden: Erstlinientherapie bei leichter bis mittelschwerer CU
    2. Systemische Steroide: Erstlinientherapie bei schwerer CU
    3. TNF-α-Blocker oder Ciclosporin A: Erste Wahl bei unzureichender Wirkung von systemischen Steroiden
    4. Vedolizumab: Zweite Wahl bei unzureichender Wirkung von systemischen Steroiden
    5. Tofacitinib oder Tacrolimus: Reservemedikamente
  • Stufentherapie
    • Erster Schub: Beginn mit Stufe 1 (leichte bis mittelschwere CU) bzw. 2 (schwere CU)
    • Erneuter Schub bei bekannter CU: Beginn mit der niedrigsten Stufe, die beim letzten Schub erfolgreich war

Leichte bis mittelschwere Colitis ulcerosa: Schubtherapie mit lokalen Präparaten

  • Applikation: Je nach Befallsmuster (Montreal-Klassifikation)

Therapieversagen kann, gerade bei rektal anzuwendenden Präparaten, auf einer niedrigen Therapieadhärenz beruhen! Eine umfangreiche Aufklärung des Patienten über Anwendung und Nutzen der Therapie ist daher essentiell!

Proktitis

Linksseitenkolitis

Pankolitis

Eine klinisch leichte bis mittelschwere Colitis ulcerosa, die weder auf Mesalazin noch auf lokale Steroide ausreichend anspricht, muss wie eine schwere CU mit einer systemischen Steroidtherapie behandelt werden!

Colitis ulcerosa: Schubtherapie mit systemischen Steroiden

  • Indikationen: Schwerer Schub oder Therapieversagen einer Lokaltherapie
  • Prednisolon (oder Äquivalent) p.o. oder i.v.
    • Leichter bis mittelschwerer Schub: Orale Gabe möglich
    • Schwerer Schub: Eher i.v. Gabe :
  • Dauer der Therapie bei Ansprechen: Mind. 3 Wochen
  • Evaluation: Nach 2–3 Tagen
    • Kriterien für Therapieerfolg
      • Reduktion der Stuhlfrequenz
      • Reduktion der Blutbeimengungen im Stuhl
      • Besserung der bildgebenden Befunde (Ultraschallbefund, Endoskopiebefund)
      • Laborchemisches Ansprechen (CRP, Blutbild und fäkale Neutrophilenmarker)
    • Bei ausbleibendem Erfolg
      • Weitere Eskalation siehe: Schubtherapie bei steroidrefraktärem Verlauf einer CU
      • Chirurgische Therapie erwägen

Bei ausbleibendem Erfolg einer medikamentösen Therapie sollte frühzeitig ein Abdominalchirurg in die weiteren Therapieentscheidungen einbezogen werden!

Colitis ulcerosa: Schubtherapie bei steroidrefraktärem Verlauf

  • Indikation: Bei ausbleibendem Ansprechen nach 3 Tagen oder Verschlechterung unter systemischer Steroidtherapie
  • Optionen: Calcineurin-Inhibitoren, TNF-α-Blocker, Vedolizumab, in Einzelfällen JAK-Inhibitor Tofacitinib oder MTX
    • Individuelle Abwägung, Wirksamkeit von Infliximab und Ciclosporin nach aktueller Datenlage vergleichbar
    • Tacrolimus, Tofacitinib als Reservemedikamente
    • MTX nur in Ausnahmefällen
  • TNF-α-Blocker
    • Infliximab: Beste Datenlage, empfohlener TNF-α-Blocker, viele Daten auch bei schweren Schüben
    • Adalimumab: Weniger immunogen, s.c. Injektion
    • Golimumab: Weniger immunogen, s.c. Injektion
  • Calcineurin-Inhibitoren
  • Integrin-Inhibitoren
    • Vedolizumab
  • JAK-Inhibitoren
    • Tofacitinib: Zulassung 2018, wenig Erfahrung, keine Vergleichsdaten [35]
  • Bei erneutem Therapieversagen: Chirurgische Therapie oder weiterer medikamentöser Versuch mit einem Medikament einer anderen Wirkstoffklasse

Es gibt kaum Vergleichsdaten zu den verschiedenen Optionen bei einem steroidrefraktären Verlauf. Die Auswahl sollte daher nach individuellen Gesichtspunkten und lokaler Expertise erfolgen!

Colitis ulcerosa: Remissionserhaltung

Überblick Remissionserhaltung

  • Ziele
    • Reduktion der Schubfrequenz und Schwere der Schübe
    • Reduktion von Nebenwirkung
      • Steroidfreiheit
      • Niedrigste wirksame Dosis eines geeigneten Medikaments finden
  • Auswahl des Medikaments: Nach Art der Remissionsinduktion und Schwere des Verlaufs
    • Mesalazin: Erste Wahl bei leichter bis mittelschwerer CU nach Induktion mit Mesalazin oder Steroiden
    • Azathioprin: Erste Wahl bei schwerer CU nach Induktion mit Steroid oder Calcineurininhibitor oder bei erneuten Schüben unter Mesalazin-Dauertherapie
    • TNF-α-Blocker oder Vedolizumab: Nach Versagen von Azathioprin oder wenn das jeweilige Medikament zur Remissionsinduktion notwendig war
    • Tofacitinib und Tacrolimus: Reservemedikamente
    • MTX und Ciclosporin: Nur in Ausnahmefällen

Remissionserhaltung mit Mesalazin

  • Indikationen: Leichte bis mittelschwere CU nach erfolgreicher Induktion mit Mesalazin oder Steroiden
  • Prinzipien
    • Therapieadhärenz beachten und Galenik ggf. anpassen
  • Dauer bei erfolgreichem Remissionserhalt
    • Mind. 2 Jahre
    • Ggf. dauerhaft als Karzinomprävention
  • Durchführung: Gabe nach Befallsmuster
    • Bei Proktitis und Linksseitenkolitis: Rektale Monotherapie
      • Bei Proktitis: Mesalazin-Suppositorien
      • Bei Linksseitenkolitis: Mesalazin-Schaum oder -Einlauf
    • Bei Pankolitis oder mangelnder Toleranz einer rektalen Therapie: Orale Monotherapie
      • Mesalazin oral, bspw. als Tabletten oder Granulat
  • Therapieversagen: Erneuter Schub unter remissionserhaltender Therapie
    • Schubtherapie, Beginn mit der niedrigsten Stufe, die die letzte Remission erfolgreich induziert hat
    • Eskalation der Erhaltungstherapie
      1. Dosissteigerung von Mesalazin
      2. Kombination orales und intermittierend rektales Mesalazin
      3. Wechsel auf Azathioprin

Remissionserhaltung mit Azathioprin

  • Indikationen
    • Mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa (dann im Allgemeinen Erstlinientherapie)
    • Leichte bis mittelschwere Colitis ulcerosa mit unzureichender Wirkung von Mesalazin bzw. Mesalazin-Unverträglichkeit
  • Vorteile
    • Viel Erfahrung
    • Geringe Therapiekosten
    • Orale Gabe
  • Nachteile
    • Verzögerte Wirkung
  • Dauer bei erfolgreichem Remissionserhalt: Im Allgemeinen langfristige Therapie erforderlich
  • Durchführung
    • Einleitung überlappend mit Remissionsinduktion
    • Azathioprin
  • Therapiebegleitung
  • Therapieversagen: Erneuter Schub unter remissionserhaltender Therapie
    • Schubtherapie, Beginn mit der niedrigsten Stufe, die die letzte Remission erfolgreich induziert hat
    • Eskalation der Erhaltungstherapie: Wechsel auf TNF-α-Blocker oder Vedolizumab

Remissionserhaltung mit TNF-α-Blockern

  • Indikationen
    • Mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa
    • Erfolgreiche Remissionsinduktion durch TNF-α-Blocker
    • Remissionsinduktion durch Calcineurin-Inhibitor
    • Therapieversagen von Azathioprin oder Vedolizumab
  • Vorteile
    • Schneller Wirkungseintritt
    • Fortführung einer Induktion mit dem gleichen Wirkstoff möglich
  • Nachteile
    • Hohe Therapiekosten
    • Nebenwirkungen durch starke Immunsuppression
    • Parenterale Gabe notwendig
  • Dauer bei erfolgreichem Remissionserhalt: Im Allgemeinen langfristige Therapie erforderlich
  • Durchführung
    • Infliximab: Medikament der ersten Wahl, viele Daten insb. auch bei schwerem Verlauf einer CU
      • Therapieversagen durch hohe Ausscheidung von Infliximab möglich
      • Ggf. Spiegelbestimmungen und Dosiserhöhung
    • Adalimumab: Weniger immunogen, s.c. Gabe durch Patienten möglich
    • Golimumab: Weniger immunogen, s.c. Gabe durch Patienten möglich
  • Therapiebegleitung: Siehe Colitis ulcerosa: Management bei Immunsuppression
  • Primäres Therapieversagen: TNF-α-Blocker hat nie eine ausreichende Wirkung gezeigt
    • Wechsel auf anderen TNF-α-Blocker nicht sinnvoll
    • Optionen: Azathioprin, Vedolizumab, Tofacitinib, chirurgische Therapie
  • Sekundäres Therapieversagen: Anfänglich gute Wirkung eines TNF-α-Blockers, nach einiger Zeit Wirkungsverlust
    • Häufige Ursache: Antikörper gegen das Medikament (sog. „Anti-drug Antibodies“ = ADA)
    • Abklärung: Spiegelbestimmung der Antikörper möglich
    • Erhöhung der Dosis oder Wechsel auf anderen TNF-α-Blocker sinnvoll

Remissionserhaltung mit Vedolizumab

  • Indikationen
    • Mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa
    • Erfolgreiche Remissionsinduktion durch Vedolizumab
    • Remissionsinduktion mit Calcineurin-Inhibitor
    • Therapieversagen von TNF-α-Blockern oder Azathioprin
  • Vorteile
    • Eigenes Wirkprinzip
    • Keine systemische Immunsuppression
  • Nachteile
    • Hohe Therapiekosten
    • Wenig Daten
    • I.v. Infusion erforderlich
  • Dauer bei erfolgreichem Remissionserhalt: Im Allgemeinen langfristige Therapie erforderlich
  • Durchführung
    • Vedolizumab i.v.
  • Therapieversagen: Erneuter Schub unter remissionserhaltender Therapie
    • Schubtherapie, Beginn mit der niedrigsten Stufe, die die letzte Remission erfolgreich induziert hat
    • Eskalation der Erhaltungstherapie
      • Dosiserhöhung erwägen
      • Wechsel auf TNF-α-Blocker oder Azathioprin
      • Wechsel auf Tofacitinib
      • Chirurgische Therapie erwägen

Remissionserhaltung mit Tofacitinib[35]

  • Indikationen
    • Therapieversagen aller etablierten Optionen
    • Einzelfallentscheidung!
  • Vorteile:
    • Einzigartiges Wirkprinzip
    • Orale Einnahme
  • Nachteile
    • Hohe Therapiekosten
    • Wenig Daten, insb. keine Vergleichsdaten zwischen Tofacitinib und anderen Medikamenten zum Remissionserhalt [35]
    • Kaum Erfahrung (Zulassung 2018)
  • Durchführung
    • Tofacitinib p.o.

Remissionserhaltung mit Ciclosporin, Tacrolimus, MTX[36]

  • Indikationen
    • Therapieversagen aller etablierten Optionen
  • Kaum Daten, Einzelfallentscheidung!

Aminosalicylat-Präparate in der Übersicht

Mesalazin ist das empfohlene Aminosalicylat zur Therapie der leichten bis mittelschweren CU. Es steht in vielen verschiedenen Formen zur Verfügung, deren Indikationen sich teils unterscheiden.

Mesalazin [28][30][37][38]

  • Grundüberlegungen: Wirkung nur lokal an der Darmoberfläche, d.h. topisch!

Applikations- und Darreichungsformen

  • Oral : Mittels magensaftresistenter, retardierter Präparate werden die distalen Darmabschnitte von oral her erreicht
    • Methoden der Retardierung und bevorzugte Anwendungsfälle
      • pH-unabhängige Präparate: Methylcellulose-Umhüllung, bspw. PENTASA®-------- 1000 mg Retardtabletten
      • pH-abhängige Präparate: Eudragit-Umhüllung , bspw. Asacol®------- 800 mg magensaftresistente Tabletten oder Claversal®---------- 500 mg Tabletten
      • Multimatrix-Präparate (MMX) , bspw. Mezavant®--------- 1200 mg magensaftresistente Retardtabletten
    • Galenische Formen
      • Tabletten: Bspw. Asacol®------- 800 mg magensaftresistente Tabletten
      • Mikrogranula : Bspw. Salofalk®--------- Granu-Stix®----- 3 g magensaftresistentes Retardgranulat
  • Rektal : Je nach Präparat werden die distalen Darmabschnitte von rektal her erreicht
    • Anwendung
      • Teils schwierige Anwendung
      • Genauer Wirkbereich in der Praxis unklar
    • Galenische Formen
      • Suppositorien (Zäpfchen) : Bspw. Claversal®---------- Zäpfchen
      • Schaumpräparate : Bspw. Salofalk®--------- 1 g Rektalschaum
      • Klysmen für Einläufe : Bspw. Claversal®---------- 4 g/60 g Klysmen

Die verschiedenen Mesalazin-Präparate unterscheiden sich im Hauptwirkort!

Chirurgische Therapie

Indikationen für eine chirurgische Therapie der Colitis ulcerosa [12]

Allgemeine Prinzipien [12][40][41][42]

  • Therapieziele[41]
  • Vorteile der chirurgischen Therapie: Definitive Therapie, lebenslange Schubfreiheit kann erreicht werden
  • Nachteile der chirurgischen Therapie
    • Postoperativ dauerhaft erhöhte Stuhlfrequenz
    • Allgemeine OP-Risiken, häufig postoperative Komplikationen (wie Pouchitis) [43]

Im Gegensatz zum Morbus Crohn ist die Colitis ulcerosa operativ heilbar (Proktokolektomie)!

Präoperatives Management

Allgemeines Management vor darmchirurgischen Eingriffen

Spezifisches Management bei Colitis ulcerosa: Maßnahmen vor elektiver restaurativer Proktokolektomie

Operationsverfahren

OP-Zeitpunkt und Verfahrenswahl der chirurgischen Therapie der Colitis ulcerosa [12]

Die folgenden Empfehlungen entstammen der aktualisierten DGVS S3-Leitlinie Colitis ulcerosa (2018).

Befund Dringlichkeit der Operation Operationsverfahren der Wahl
Therapierefraktäre Colitis ulcerosa Steroidrefraktärer Verlauf

Elektive Operation

Zwei- oder dreizeitige restaurative Proktokolektomie
Therapierefraktärer fulminanter Schub unter intensivierter Medikation

Dringliche Operation binnen 24 h bei

  • Verschlechterung unter medikamentöser Therapie
  • Ausbleibender Besserung unter einer max. 5–7 Tage (bzw. 48–72 h bei toxischem Megakolon) andauernden intensivierten medikamentösen Therapie
Therapierefraktäre Colitis ulcerosa bei Kinderwunsch Je nach klinischem Befund Subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose oder endständigem Ileostoma
Freie oder gedeckte Perforation Notfall-OP Subtotale Kolektomie mit Blindverschluss des Rektums und endständiger Ileostomie
Therapierefraktäre Blutung Dringliche Operation binnen 24 h Subtotale Kolektomie mit Absetzung im oberen Rektum und endständiger Ileostomie
Patientenwunsch Elektive Operation Restaurative Proktokolektomie
Epitheldysplasien oder Karzinom Früh-elektive Operation Restaurative Proktokolektomie
Kinder mit aktiver Colitis ulcerosa und Wachstumsstörungen Elektive Operation Restaurative Proktokolektomie

Postoperatives Management

Allgemeines Management nach darmchirurgischen Eingriffen

Postoperative Maßnahmen bei Proktokolektomie [12]

  • Maßnahmen nach Ileostomie-Anlage
    • Ernährungstherapie
      • Insb. in der Frühphase Aufnahme „stopfender“ (z.B. Bananen, Reis oder Kartoffeln) oder quellender Lebensmittel
      • Ausreichende Flüssigkeitsaufnahme: Ca. 3 L pro Tag
      • Ausreichende Kochsalzaufnahme: 6–9 g pro Tag
      • Ausreichende Ballaststoffaufnahme: 25–30 g pro Tag
    • Überwachung von Wasser- und Elektrolytbilanz, insb. bei High-Output-Ileostoma: Kontrolle des Urinvolumens (Ziel: 1 L pro Tag), laborchemische Bestimmung der Elektrolyte
  • Maßnahmen nach Pouch-Anlage
  • Therapie spezifischer Komplikationen (siehe: Komplikationen der Proktokolektomie)

Komplementärmedizin

  • Vorgehen
    • Patientenwunsch und eventuelle Verwendung erfragen
    • Aufklärung über Datenlage
  • Komplementärmedizinische Therapeutika
    • Die folgenden Präparate können zusätzlich(!) zur Standardtherapie eingesetzt werden [12]
      • Flohsamen (Plantago ovata)
      • Curcumin: In Deutschland nur als Nahrungsergänzungsmittel oder als Naturprodukt verfügbar
      • Boswellia serrata (Weihrauch)
      • Granatapfelextrakt
    • Nicht empfohlen: Trichuris suis (Schweinepeitschenwurm)
  • Weitere mögliche Maßnahmen
    • Körperliche Bewegung
    • Achtsamkeitsbasierte Verfahren: Können zur Stressreduktion und zur Verbesserung der Lebensqualität erwogen werden
    • Akupunktur

Ein großer Teil der Patienten greift auch auf komplementärmedizinische Verfahren zurück!

Management bei Immunsuppression

Allgemein[34]

  • Erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen unter immunsuppressiver Therapie (insb. unter Mehrfachimmunsuppression)
  • Eine dauerhafte immunsuppressive Behandlung erfordert
    • Regelmäßige ärztliche Follow-ups
    • Vorbereitendes Infektionsscreening
    • Präventive Maßnahmen
    • Aufklärung der Patienten über das breite Spektrum der Nebenwirkungen
    • Lebensstilberatung (z.B. Verzicht auf rohes Fleisch und Rohmilchprodukte)

Vorbereitendes Infektionsscreening[12][45]

Tuberkulose (Tbc)

Virusscreening

  • Zeitpunkt: Bei Erstdiagnose
  • Hepatitis B: Screening auf HbsAg- und Anti-HBc-Antikörper
    • HBsAg-positive Patienten → Präventive Therapie mit Nukleosid-/Nukleotid-Analoga
    • HBs-Ag-negative und Anti-HBc-Antikörper-positive Patienten → Engmaschige ALT- und HBV-DNA-Kontrollen
  • EBV
    • EBV-seronegative Erwachsene: Keine Behandlung mit Thiopurinen!
    • EBV-(Re‑)Infektion: Pausieren einer immunsuppressiven/immunmodulierenden Therapie und ggf. antivirale Therapie in Kooperation mit Infektionsspezialisten
    • EBV-assoziierte lymphoproliferativen Erkrankung: Beenden einer Therapie mit Thiopurinen
  • VZV
    • Aktive VZV-Infektion → Keine Initiierung einer immunsuppressiven Therapie!
    • Floride VZV-Infektion unter immunsuppressiver Therapie → Einleitung einer antiviralen Therapie mit Aciclovir und Pausieren der immunsuppressiven Therapie, bis alle Läsionen verkrustet sind
  • CMV: Kein Routinescreening
    • Diagnostik: Nur bei unzureichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie (insb. Steroidtherapie)
      • Immunhistochemischer und/oder molekularbiologischer CMV-Nachweis von endoskopisch gewonnenen Gewebeproben aus ulzerierten Läsionen oder
      • Molekularbiologischer Nachweis aus Vollblut
    • Therapie: Nicht zwingend notwendig, abhängig von der klinischen Situation
    • Schwerwiegender Verlauf der CMV-Infektion : Pausieren der immunsuppressiven Therapie
    • Wiederaufnahme oder Intensivierung der immunsuppressiven Therapie nach CMV-Erkrankung: Rezidivprophylaxe mit Valganciclovir

Präventive Maßnahmen

Allgemein

  • Regelmäßige Kontrolluntersuchungen mit fokussierter Anamnese , körperlicher Untersuchung (z.B. Lymphknotenstatus) und Laborkontrollen
  • Sonnenschutz und regelmäßige dermatologische Untersuchungen
  • Regelmäßiges Zervixkarzinom-Screening bei Frauen
  • Berücksichtigung der Impfempfehlungen
  • Bei 3-fach immunsuppressiver Therapie: Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe mit Cotrimoxazol

Laborkontrollen[46]

  • Zeitpunkt
    • Vor Therapiebeginn
    • In den ersten 2 Monaten ca. alle 2 Wochen, danach monatlich
    • Ggf. im Verlauf in größeren Intervallen ja nach klinischem Ermessen (bspw. alle 8–12 Wochen)
  • Bestimmung von

Impfungen[45][47]

Allgemein

  • Zeitpunkt
    • Bei Erstdiagnose (spätestens vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie) sollte der Impfstatus überprüft und ggf. gemäß RKI-Empfehlungen aktualisiert werden
    • Danach jährliche Überprüfung des Impfstatus gemäß RKI-Empfehlungen und zusätzlicher spezieller Impfempfehlungen (siehe auch: Impfempfehlungen unter Immunsuppression)
  • Totimpfstoffe
    • Können unter immunsuppressiver Therapie verabreicht werden
    • Optimaler Impferfolg, wenn Impfungen mind. 2–4 Wochen vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie abgeschlossen sind
  • Lebendimpfstoffe
    • Unter immunsuppressiver Therapie kontraindiziert!
    • Abstand bis zum Beginn einer immunsuppressiven Therapie: Mind. 4 Wochen
    • Ausnahmen bei niedrigdosierten Immunsuppressiva: Nur in Einzelfällen bei individueller Nutzen-Risiko-Abwägung (orale Impfstoffe sollten jedoch vermieden werden!)