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Leber (Hepar)

Abstract

Die Leber ist die größte Drüse und das zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers. Sie liegt direkt unterhalb des Zwerchfells, größtenteils im rechten Oberbauch, zieht jedoch nach links bis über den Magen. Anatomisch wird sie in vier Leberlappen eingeteilt; ihre funktionelle Einteilung in acht Lebersegmente ist jedoch klinisch viel relevanter. Histologisch ist die Leber aus Strukturelementen von etwa 1–2 mm Durchmesser aufgebaut - den Leberläppchen. Zwischen drei Leberläppchen befindet sich jeweils ein periportales Feld, in dem die Gefäße der portalen Trias verlaufen.

Über die Pfortader werden der Leber Nährstoffe zugeführt, die von den Enterozyten aus dem Darm resorbiert und in die Blutbahn abgegeben wurden. Ein Großteil dieser Nährstoffe wird in der Leber entweder energiegewinnend abgebaut oder zur Synthese von Stoffen genutzt, die der Körper benötigt. Des Weiteren speichert die Leber verschiedene Nährstoffe, bspw. Glucose in Form von Glykogen, fettlösliche Vitamine und die Spurenelemente Kupfer und Eisen. Eine besonders wichtige Rolle spielt die Leber im Glucosestoffwechsel. Über verschiedene Mechanismen sorgt sie dafür, dass der Blutglucosespiegel in engen Grenzen konstant gehalten wird (bspw. mit Hilfe der Gluconeogenese, zu der außer der Leber nur noch die Niere befähigt ist).

Eine weitere wichtige Funktion der Leber ist die Entgiftung: Im Rahmen der Biotransformation werden apolare, lipophile Stoffe an hydrophile Substanzen gekoppelt und somit wasserlöslich gemacht. So können sie besser ausgeschieden werden. Die Abbauprodukte körperfremder, aber auch körpereigener Stoffe werden z.T. über das Gallensystem ins Duodenum sezerniert. Leber, Gallenwege und Gallenblase werden aufgrund ihrer anatomischen und funktionellen Nähe klinisch häufig unter dem Begriff "hepatobiliäres System" zusammengefasst.

Die Entwicklung der Leber beginnt bereits am Ende der 2. Schwangerschaftswoche und wird grob in zwei Schritte unterteilt: Die Entwicklung des Parenchyms und die Entwicklung des intrahepatischen Gefäßsystems. Eine Besonderheit der fetalen Leber ist ihre Fähigkeit zur Hämatopoese, die sie nach der Geburt verliert.

Makroskopische Anatomie

Steckbrief der Leber

  • Funktion: Zentrales Organ des Intermediärstoffwechsels
  • Form: Keilförmig
  • Größe: ca. 20 cm lang, ca. 15 cm hoch und ca. 10 cm breit
  • Gewicht: ca. 1800 g () / 1600 g ()

Aufbau der Leber

Flächen der Leber

Die Leber liegt zentral im rechten Oberbauch zwischen dem Zwerchfell und den Bauchorganen. Sie ist mit Ausnahme der Area nuda vollständig von Peritoneum bedeckt. Durch den scharfen unteren (Margo inferior) und den rundlichen oberen Leberrand (Margo superior) wird die Leber in zwei Flächen unterteilt.

Morphologische Gliederung der Leber

Von der die Leber umgebenden Tunica fibrosa ("Glisson-Kapsel") ziehen Bindegewebssepten ins Innere und teilen die Leber in vier Lappen. Zwischen dem Lobus caudatus und dem Lobus quadratus liegt die Leberpforte (Porta hepatis).

Die Gliederung in vier Lappen ist rein morphologisch und hat keine funktionelle Relevanz!

Funktionelle Gliederung

Die funktionelle Gliederung der Leber ist eng mit der Blutversorgung assoziiert und erlaubt eine Einteilung in acht Segmente.

  • Lebersegmente: Funktionelle Untereinheiten der Leber, die jeweils von einem Ast der portalen Trias versorgt werden
    • Nummerierung: Der Lobus caudatus ist das Segment I . Von ihm ausgehend werden die Segmente im Uhrzeigersinn und von dorsal nach ventral durchnummeriert.

Die funktionelle Gliederung der Leber wird anhand der Pfortaderäste vorgenommen und ist nicht deckungsgleich mit der anatomischen Einteilung. Der linke Part wird von den Segmenten 2–4 und der rechte von 5–8 gebildet, der Lobus caudatus (=Segment 1) wird meist separat betrachtet!

Leberteilresektion (Leberchirurgie)
Die Unterteilung der Leber in Segmente ist von klinischer Relevanz. Aufgrund ihrer jeweils eigenen Versorgung durch die portale Trias können einzelne Segmente chirurgisch reseziert werden, wenn sie z.B. von einem Tumor befallen sind.

Bänder der Leber

Die Leber ist über mehrere Bänder an verschiedenen Strukturen der Bauchhöhle und Bauchwand fixiert . Einige der Bänder sind die Überreste von obliterierten embryonalen Lebergefäßen.

Band Lage und Funktion Verbindung mit
Lig. triangularium dextrum et sinistrum (Ligg. triangularia)
Lig. coronarium
Lig. falciforme hepatis
Lig. teres hepatis
  • Nabel
Lig. venosum
Lig. hepatogastricum
Lig. hepatoduodenale

Die Unterteilung der beiden Leberlappen kann makroskopisch durch das Lig. falciforme hepatis oder aber auch funktionell durch den venösen Blutfluss erfolgen!

Topographie der Leber

Aufgrund ihrer zentralen Lage im Oberbauch hat die Leber Lagebeziehungen zu vielen Bauchorganen. Da sie von weicher Konsistenz ist, hinterlassen die benachbarten Organe Vertiefungen (Impressionen) auf der Leberoberfläche.

Leberlappen Lagebeziehung Impression auf der Leberoberfläche
Lobus hepatis dexter
  • Kolon (Flexura colica dextra)
  • Impressio colica
  • Impressio duodenalis
  • Rechte Niere (oberer Pol)
  • Impressio renalis
Lobus hepatis sinister
  • Impressio gastrica

Palpation der Leber
Die Leber liegt normalerweise gut geschützt unter dem Rippenbogen und kann aufgrund ihrer Atemverschieblichkeit dort am besten während der Inspiration getastet werden: Der Untersucher legt die Fingerkuppen beider Hände unter den rechten Rippenbogen; der rechte Oberbauch wird dabei mit den Fingern leicht eingedrückt. Der Patient wird unter Beibehaltung des Druckes zur tiefen Inspiration aufgefordert. Aufgrund der Zwerchfellexkursion wird die daran befestigte Leber nun nach kaudal verschoben und stößt mit ihrem Unterrand gegen die palpierenden Finger. Auf diese Weise können Rückschlüsse auf die Oberflächenbeschaffenheit, die Konsistenz und die Größe der Leber gezogen werden.

Gefäßversorgung und Innervation der Leber

Gefäßversorgung

Die Blutversorgung der Leber unterscheidet sich von der anderer Organe. Zusätzlich zum arteriovenösen Kreislauf (Vasa privata, der Eigenversorgung dienend) ist sie Teil des sogenannten Pfortaderkreislaufs (Vasa publica, dem ganzen Körper dienend).

Portale Hypertension
Der Druck in der Pfortader beträgt normalerweise 3-6mmHg. Durch verschiedene Ursachen (meist Leberzirrhose) kann es zu einer Erhöhung des Strömungswiderstands in der Leberstrombahn und damit zu einem erhöhten Druck in der Pfortader kommen (portale Hypertension). Damit ist der normale Blutfluss durch die Leber nicht mehr gewährleistet. Das Blut sucht sich über die sog. portokavale Anastomosen einen anderen Weg, was zu einer Vielzahl von Komplikationen wie z.B. Ösophagusvarizen , anorektale Varizen und Aszites führen kann.

Innervation

Die Leber ist das einzige intraperitoneal gelegene Organ, dessen Peritoneum viscerale sensibel innerviert wird!

Mikroskopische Anatomie

Histologisch ist die Leber aus Strukturelementen von etwa 1-2mm Durchmesser aufgebaut - den Leberläppchen. Zwischen drei Leberläppchen befindet sich jeweils ein periportales Feld, in dem die Gefäße der portalen Trias verlaufen. Von hier ziehen die blutgefüllten Sinusoide sternförmig in Richtung der Zentralvene, die jeweils im Zentrum eines Läppchens liegt. Die Läppchen werden daher auch als Zentralvenenläppchen bezeichnet.

Mikroskopische Gliederung

Neben der rein anatomischen Gliederung in die Zentralvenenläppchen kann die Leber auch funktionell in Leberacini und Portalvenenläppchen unterteilt werden.

Bedeutung Beschreibung

Zentralvenenläppchen

  • Histologische (morphologische) Baueinheit der Leber
Leberacinus
  • Funktionelle Baueinheit der Leber
  • Form: Rautenförmige Säule aus Hepatozyten
  • Einteilung: Nach Stoffwechselzonen
    • Zone 1 (nahe der zuführenden Gefäße): Beste Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen, höchste Stoffwechselaktivität
    • Zone 2 (Intermediärzone)
    • Zone 3 (nahe der Zentralvene): Schlechteste Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen, geringste Stoffwechselaktivität

Portalvenenläppchen (Periportal-, Portalläppchen)

  • Funktionelle Einteilung

Flussrichtung des Blutes aus V. portae und A. hepatica propria: Periportales FeldZentralvene; Flussrichtung der Galle: ZentralvenePeriportales Feld!

Die Lebersinusoide

Die Lebersinusoide sind breiter als gewöhnliche Kapillaren, sie enthalten Mischblut aus der V. portae hepatis und der A. hepatica propria und münden in die Zentralvenen. Die Wand der Sinusoide ist mit diskontinuierlichem Endothel ausgekleidet.

Im Disse-Raum befinden sich viele Ito-Zellen und Fortsätze von Kupffer-Zellen!

Zellen der Leber

Neben den Hepatozyten, die den größten Anteil der Leberzellen ausmachen, befinden sich im Disse-Raum die Ito-Zellen und Fortsätze der Kupffer-Zellen.

Leberzirrhose
Die Leberzirrhose ist das Endstadium der meisten unbehandelten Lebererkrankungen. Dabei kommt es zu einer Zerstörung und Fibrosierung des Lebergewebes. Für die gesteigerte Bindegewebsbildung, die im Rahmen einer Leberzirrhose zum knotig-narbigen-Umbau der Leber führt, sind die Ito-Zellen maßgeblich mitverantwortlich. Folgen der Fibrosierung sind eine deutlich gestörte Leberfunktion und Durchblutung, was zu einer portalen Hypertension führen kann. Des Weiteren kommt es zum Verschluss der Poren im diskontinuierlichen Endothel, was den Stoffaustausch erschwert und als "Kapillarisierung des Sinus-Endothels" bezeichnet wird.

Steatosis hepatis
Durch Überernährung, Alkoholmissbrauch oder erbliche Stoffwechselerkrankungen kann es zu einer Störung des Fettstoffwechsels der Leber mit Einlagerung von Fettvakuolen in den Hepatozyten kommen. Dies bezeichnet man als Leberverfettung (Steatosis hepatis) . Die Fettleber ist reversibel und macht sich zunächst kaum bemerkbar, kann jedoch in eine Fettleberentzündung (Steatohepatitis) oder eine Leberzirrhose übergehen.

Überblick über die Funktionen der Leber

Die Leber spielt eine entscheidende Rolle im Intermediärstoffwechsel. Der Intermediärstoffwechsel umfasst die Stoffwechselwege, die an der Schnittstelle zwischen Katabolismus und Anabolismus ablaufen. Die Funktionen der Leber lassen sich wie folgt gliedern.

Energiestoffwechsel
Synthesefunktion
Regulationsfunktion
Speicherfunktion
Entgiftungs- und Ausscheidungsfunktion

Biotransformation

Die Biotransformation dient der Umwandlung von apolaren, lipophilen Stoffen in polare, wasserlösliche Stoffe, die dann mit dem Harn oder der Galle ausgeschieden werden können. Substrate der Biotransformation können sowohl körpereigene, sogenannte Endobiotika sein (z.B. Bilirubin, Steroidhormone) als auch körperfremde, sogenannte Xenobiotika (Pharmaka, Umweltgifte, Konservierungsmittel).

Ort und Ablauf

Ort

Ablauf

Die Biotransformation verläuft in drei Phasen

  • Modifikation
  • Konjugation
  • Elimination

Phase 1: Modifikation

Zunächst werden die infrage kommenden Verbindungen durch oxidative Reaktionen (selten auch reduktive oder hydrolytische Prozesse) so umgewandelt, dass reaktionsfreudige Gruppen entstehen.

  • Oxidative Modifikationen
    • Oxidation durch Monooxygenasen
      • Die Monooxygenasen gehören zur Gruppe der Cytochrom-P450-Enzyme
      • Sie hydroxylieren ihr Substrat, indem sie ein Sauerstoffatom aus O2 einfügen
      • Das zweite Sauerstoffatom aus O2 wird mittels des Kosubstrats NADPH+H+ zu Wasser reduziert
    • Oxidation durch Dehydrogenasen

Alkoholintoleranz
Eine Alkoholintoleranz kann unterschiedliche, oft genetisch bedingte Ursachen haben. Viele Menschen ostasiatischen Ursprungs besitzen eine defekte Variante der Aldehyd-Dehydrogenase. Ethanol kann zwar zu Acetaldehyd (Ethanal) oxidiert werden, die Oxidation und damit der Abbau des toxischen Zwischenprodukts Acetaldehyd sind jedoch gehemmt. Dies verursacht Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Flush und Tachykardie; unter Umständen kann dies zu lebensgfährlichen Vergiftungserscheinungen führen. Aber auch beim Gesunden ist insb. Acetaldehyd für die Symptome eines „Katers“ nach Alkoholkonsum verantwortlich.

Alkoholabhängigkeit
Die diagnostischen Kriterien einer Alkoholabhängigkeit beinhalten Abhängigkeitsmerkmale wie bspw. Toleranzentwicklung und Entzugserscheinungen. Je nach Erkrankungsstadium können neben allgemeinen körperlichen auch psychische und neurologische Symptome auftreten. Folgeerkrankungen der Alkoholabhängigkeit sind zahlreich und häufig; zu den häufigsten zählt die Leberzirrhose. Die toxische Wirkung des beim Ethanolabbau anfallenden Acetaldehyds besteht u.a darin, dass es kovalente Addukte (= zusammengesetzte Moleküle) mit Proteinen, Lipiden und DNA bildet. Dies beeinträchtigt die Enzymfunktionen und die Genexpression und verursacht DNA-Schäden. Dadurch kann Acetaldehyd maßgeblich zur Entwicklung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms beitragen.

Phase 2: Konjugation

Phase 3: Elimination

Ikterus neonatorum
Bei Neugeborenen sind die Enzymaktivitäten noch deutlich eingeschränkt. Vor allem die Glucuronyltransferase, welche unter anderem die Konjugation des Bilirubins mit Glucuronsäure katalysiert, ist noch nicht ausreichend vorhanden. Zusätzlich fällt durch eine verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten in den ersten Lebenswochen vermehrt Bilirubin an. Schafft es die Glucuronyltransferase nicht, dieses Bilirubin in ausreichendem Maße zu verstoffwechseln, lagert es sich in verschiedenen Körpergeweben - unter anderem in der Haut - ab und erzeugt eine Gelbfärbung eben dieser. Diese Neugeborenengelbsucht (Ikterus neonatorum) tritt bei etwa 50% aller Neugeborenen um den 3.-8. Tag auf.

Induktion und Inhibition des Biotransformationssystems

Die Enzyme des Biotransformationssystems - allen voran die Cytochrom-P-450-Monooxygenasen - werden durch ihre Substrate induziert. Es gibt jedoch noch eine Reihe weiterer Substanzen, die eine Induktion oder Inhibition bewirken. Ein wichtiges Enzym ist dabei die Isoform CYP3A4, da viele Arzneimittel von dieser verstoffwechselt werden.

CYP-Induktion (im Rahmen des CYP-P450-System)
Die Induktion des Biotransformationssystems ist von großer klinischer Bedeutung, da sie die Metabolisierung und damit die Wirkung von Arzneimitteln verändern kann. Beispielsweise kann die vermehrte Expression von Cytochrom-P450-Enzymen durch Rifampicin bewirken, dass orale Kontrazeptiva schneller abgebaut werden und somit ihre Wirkung verlieren. Die Induktion von CYP3A4 sorgt dafür, dass bestimmte Blutdruck- und Anti-Epilepsie-Medikamente schneller abgebaut werden und an Wirkung verlieren. Die Inaktivierung von CYP3A4 bewirkt hingegen, dass ebendiese Medikamente im Organismus akkumulieren und länger wirksam sind. Diese Zusammenhänge muss man im Hinterkopf haben, wenn Medikamente verschrieben werden, die über das CYP-System abgebaut werden oder dieses beeinflussen (siehe auch "Cytochrom-P450-System").

Besonderheiten

  • Aktivierung von Substanzen durch die Biotransformation
    • Prodrugs: Medikamente, die in einer inaktiven Vorstufe verabreicht und dann nach Resorption auf ihrem Weg durch die Leber in ihren wirksamen Metaboliten umgewandelt werden
    • Giftung: Überführung einer eigentlich harmlosen Substanz in einen toxischen Metaboliten durch Enzyme der Biotransformation
  • Genetik: Die Ausstattung jedes einzelnen Menschen mit Enzymen der Biotransformation variiert erheblich .

Paracetamol-Intoxikation
Ein bekanntes Beispiel für eine Giftungsreaktion ist die Paracetamol-Intoxikation: Paracetamol ist ein mildes Analgetikum (Schmerzmittel) und Antipyretikum (Fiebersenker) und wird zum größten Teil glucuronidiert und sulfatiert eliminiert. Ein kleiner Teil wird jedoch oxidiert und als Glutathion-S-Konjugat ausgeschieden. Übersteigt die Menge des oxidierten Paracetamols die Menge des Glutathions, reagiert das oxidierte Paracetamol mit freien SH-Gruppen auf bestimmten Makromolekülen von Hepatozyten. Diese Bindung kann zu einer Zellzerstörung und weiterhin zu einer lebensbedrohlichen Lebernekrose führen.

Entwicklung

Die Entwicklung der Leber beginnt bereits am Ende der 2. Schwangerschaftswoche und wird grob in zwei Schritte unterteilt: Die Entwicklung des Parenchyms und die Entwicklung des intrahepatischen Gefäßsystems. Eine Besonderheit der fetalen Leber ist ihre Fähigkeit zur Hämatopoese, die sie nach der Geburt verliert.

Entwicklung des Leberparenchyms

Entwicklung des intrahepatischen Gefäßsystems

Die Entwicklung des intrahepatischen Gefäßsystems geht von den Dottervenen (Vv. vitellinae) aus, die neben dem Darmrohr verlaufen. Sie beginnt ähnlich wie die Parenchymentwicklung ab der 3. Woche post conceptionem. Ein Teil der embryonalen Lebergefäße obliteriert nach der Geburt und bleibt als Leberbänder erhalten.

Embryonale Lebergefäße Postnatale Gefäße und Strukturen
Vv. vitellinae Kranialer Teil V. cava inferior
Mittlerer Teil Lebersinusoide
Kaudaler teil V. porta hepatis, V. mesenterica superior
Vv. efferentes hepatis Vv. hepaticae
V. umbilicalis Lig. teres hepatis
Ductus venosus Lig. venosum

Glucosehomöostase

Glucosehomöostase bezeichnet die Regulierung des Blutzuckerspiegels durch körpereigene Prozesse.

Mechanismen

Hypoglycämie bei akuter Alkoholintoxikation
Der Konsum von Alkohol auf leeren Magen hat einen Einfluss auf die Glucosehomöostase und kann durch eine Hemmung der Gluconeogenese zu lebensbedrohlichen Hypoglycämien (Unterzuckerungen) führen. Dies geschieht wie folgt: Beim Abbau des Ethanols wird massig NADH+H+ gebildet. Um diesen Überschuss auszugleichen, wird Pyruvat zu Laktat verstoffwechselt und steht damit nicht mehr als Substrat für die Gluconeogenese zur Verfügung.

Wiederholungsfragen zum Kapitel Leber

Makroskopische Anatomie

Die Leber ist funktionell in acht Segmente eingeteilt. Woran orientiert sich diese Gliederung und welche Segmente liegen in welchem Leberlappen?

Welches Band der Leber entspricht dem Überrest der embryonalen V. umbilicalis?

Welche Bänder der Leber bilden gemeinsam das Omentum minus?

Welche Nachbarorgane hinterlassen typischerweise makroskopisch sichtbare Vertiefungen (Impressionen) auf der Oberfläche des linken bzw. rechten Leberlappens?

Die Area nuda der Leber ist der einzige Teil der Leberoberfläche, der nicht von Peritoneum bedeckt ist. Welches Band der Leber begrenzt diesen Bereich?

Mikroskopische Anatomie

Welche Gefäße gehören zur Glisson-Trias? Wie lassen sie sich in einem histologischen Präparat unterscheiden?

Beschreibe den Aufbau und den Blutfluss innerhalb der Lebersinusoide!

Was ist der sog. Disse-Raum?

Die Hepatozyten weisen eine polare Bau- und Funktionsweise auf, es lassen sich ein apikaler und basaler Zellpol unterscheiden. Woran grenzt der apikale Pol der Hepatozyten und welche Funktion hat er?

Beschreibe die Flussrichtung der Gallenflüssigkeit innerhalb der Gallenkanälchen!

Welcher Energieträger wird im Zytoplasma der Hepatozyten gespeichert?

Beschreibe den Blutfluss durch die Leber beginnend mit der V. portae hepatis!

Biotransformation

In welcher Zellorganelle der Leberzellen findet die Biotransformation statt?

Beschreibe die einzelnen Schritte des Ethanolabbaus!

Was ist in Zusammenhang mit der Biotransformation mit „Giftung“ gemeint?

Was geschieht in der zweiten Phase der Biotransformation? Nenne mögliche beteiligte Substanzen!

Das Biotransformationssystem ist für den Abbau einer Vielzahl von Arzneimitteln zuständig, weshalb das Wissen um Induktoren bzw. Inhibitoren des Systems von großer klinischer Bedeutung ist. Nenne einen typischen Induktor der Enzyme der Biotransformation und mögliche Folgen der Induktion für die Metabolisierung anderer Medikamente!

Aus welcher embryonalen Struktur entwickelt sich die Leber und welche wichtige Aufgabe erfüllt sie bereits ab der 3. Embryonalwoche?