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Tuberkulose (Morbus Koch…)

Abstract

Der (Haupt‑)Erreger der Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis) wurde 1882 von Robert Koch entdeckt. Aufgrund der besonderen Eigenschaften der Tuberkelbakterien (säurefest, langsames Wachstum, überleben in Makrophagen) unterscheidet sich das klinische Bild der Erkrankung deutlich von anderen bakteriellen Infektionskrankheiten.

Die meist aerogene Erstinfektion verläuft häufig latent ohne röntgendiagnostisch nachweisbaren Organbefund – seltener kommt es zur manifesten Primärtuberkulose mit intrapulmonalen Läsionen. Typisch ist ein subklinischer Verlauf, gelegentlich mit nur geringer Temperaturerhöhung sowie Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Klassisches pulmonales Symptom ist ein produktiver Husten, gelegentlich mit Hämoptysen, der auf die symptomatische Therapie nicht anspricht. Ausgehend von dieser Infektion kann es auch nach langjährigem Verlauf insb. bei immungeschwächten Patienten zu einer endogenen (seltener exogenen) Reaktivierung mit hämatogener Streuung in theoretisch jedes Organ kommen. Aus diesem Grund ist die Tuberkulose ein interdisziplinäres Krankheitsbild, das sich sehr unterschiedlich präsentieren kann (z.B. KnochentuberkuloseSpezifische Spondylitis; HauttuberkuloseLupus vulgaris).

Diagnostisch wegweisend sind Befunde im Röntgen-Thorax und in laborchemischen Verfahren (z.B. γ-Interferon-Test, Tuberkulin-Test). Gesichert wird die Diagnose aber über den direkten Keimnachweis in der Mikroskopie, Kultur und/oder PCR. Da die Bakterien nur langsam wachsen, sich in Makrophagen „verstecken“ und ihre Zellwand von Medikamenten kaum penetriert werden kann, ist die Tuberkulosetherapie langwierig und kompliziert. Laut Standardschema werden zunächst Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid für zwei Monate kombiniert gegeben. Im Anschluss werden Rifampicin und Isoniazid für mind. weitere vier Monate verabreicht. Die Inzidenz der Tuberkulose mit multiresistenten Erregern nimmt jedoch stetig zu.

Definition

Begriffsdefinitionen

Epidemiologie

  • Verbreitung: Weltweit
    • Latente Infektion: Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung [1]
      • Von den Infizierten erkranken 5–10% im Laufe ihres Lebens an TB
      • Etwa 10% der gleichzeitig mit HIV Infizierten erkranken im Laufe eines Jahres(!) an TB
    • Neuerkrankungen
      • 10,4 Mio. Fälle weltweit (2015) , davon 480.000 Fälle von MDR-TB [1]
      • Etwa 5.900 Fälle in Deutschland (2016) [2]
    • Todesfälle
      • 1,8 Mio. weltweit (2015), damit neunthäufigste Todesursache [1]
      • 100 Todesfälle in Deutschland (2016) [2]
  • Inzidenz: 7,2 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr (2016, Deutschland) [2]
    • Hohe Inzidenzen weltweit u.a. in Subsahara-Afrika, Süd- und Südostasien, Mongolei (>300 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr) [1]
    • Hohe Inzidenzen in Europa in postsowjetischen Staaten (etwa 50–80 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr) [1]
  • Mortalität: 0,12 Todesfälle/100.000 Einwohner (2016, Deutschland) [2]
  • Geschlecht: > (2:1) [2]
  • Alter: In jedem Lebensalter, in Deutschland v.a. Fälle im dritten Lebensjahrzehnt diagnostiziert
  • Risikogruppen in Deutschland
    • Migranten und Spätaussiedler aus Ländern mit hoher Tuberkuloseprävalenz
    • HIV-Infizierte und andere Immunsupprimierte
    • Obdachlose
    • Drogenabhängige

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Erreger: Mykobakterien

Multiresistente Erreger

Die Inzidenz an multiresistenten Tuberkulosekeimen nimmt weltweit jährlich zu.

Risikofaktoren

Tuberkulose und AIDS beschleunigen wechselseitig den Krankheitsverlauf!

Klassifikation

Primärtuberkulose (Erstinfektion)

  • Phänomene nach Erstinfektion
    • Primärkomplex: Intrapulmonaler spezifischer Tuberkuloseherd (auch „Ghon-Herd“ oder „Primäraffekt“ genannt) + lokale Lymphknotenreaktion (z.B. der Hiluslymphknoten)
    • Positiver indirekter Erregernachweis: Z.B. durch Tuberkulinhauttest
  • Anschließender Krankheitsverlauf
    • Latente Tuberkuloseinfektion (LTBI): In >95% der Fälle
      • Lebende Erreger verkapseln sich
      • Kein radiologischer Nachweis eines Organbefundes, jedoch positiver indirekter Erregernachweis
      • Möglichkeit der Reaktivierung
      • Durch eine erste hämatogene Aussaat können sich sog. Minimal Lesions ausbilden, die meist in den Lungenspitzen liegen und dann als Simon-Spitzenherde bezeichnet werden
    • Manifeste Primärtuberkulose: In <5% der Fälle
      • Radiologisch nachweisbarer und sich ausbreitender Primärkomplex
      • Gefahr der lymphogenen, bronchogenen und/oder hämatogenen Streuung

Postprimäre Tuberkulose

  • Definition: Organinfektion nach einer zurückliegenden Erstinfektion
  • Einteilung

Falldefinitionen der Tuberkuloseerkrankung

Das Robert-Koch-Institut unterscheidet die fünf in der folgenden Tabelle aufgeführten Falldefinitionen der Tuberkulose. Eine klinische Diagnose oder ein Labornachweis ist in jedem Fall zwingend notwendig. Wird die Diagnose einer Tuberkulose gemäß Falldefinition gestellt, so besteht immer Meldepflicht (nach § 6 und/oder § 7 des IfSG) und jede aktive Tuberkulose ist behandlungsbedürftig. Davon abzugrenzen ist die latente Tuberkuloseinfektion (LTBI), die nicht der Meldepflicht unterliegt und nur unter besonderen Bedingungen einer Behandlung bedarf.

Falldefinitionen (Mycobacterium-tuberculosis-Komplex) Was liegt vor? Meldepflicht? (immer namentlich!) Behandlungsbedürftig?
A und B Klinisch diagnostizierte (A) oder klinisch-epidemiologisch (B) bestätigte Erkrankung
  • Klinisches Bild einer Tuberkulose ohne Erregernachweis sowie
    • Keine epidemiologische Bestätigung (A)
    • Mit epidemiologischer Bestätigung (B)
Ja
C Klinisch-labordiagnostisch bestätigte Erkrankung
  • Klinisches Bild einer Tuberkulose und Erregernachweis!
D und E Labordiagnostisch nachgewiesene Infektion bei nicht erfülltem (D) oder unbekanntem (E) klinischen Bild
  • Erregernachweis, ohne dass das klinische Bild die Kriterien einer Tuberkulose erfüllt (D) oder es liegen keine Informationen zum klinischen Bild vor (E)
Latente Tuberkuloseinfektion (LTBI) Nein

Pathophysiologie

Virulenz der Tuberkelbakterien

Die Besonderheit der Tuberkelbakterien ist die Beschaffenheit der Zellwand (Zusammensetzung aus Wachs und Lipiden).

  • Nährstoffe gelangen nur schwer ins Innere der Bakterien → Die Bakterien wachsen und vermehren sich langsam, sodass sie bei Erstinfektion keine klassische Entzündung auslösen
  • Unempfindlichkeit gegenüber Noxen
    • Nichtaktivierte Makrophagen phagozytieren die Tuberkelbakterien, können sie aber nicht eliminieren und gehen selbst infolge der Vermehrung der Bakterien innerhalb des eigenen Zellleibs zugrunde
    • Antibiotika haben nur einen Effekt, wenn sie kombiniert über einen langen Zeitraum gegeben werden

Symptome/Klinik

Primärtuberkulose (siehe auch: Klassifikation)

Die Primärtuberkulose ist fast ausschließlich eine Lungentuberkulose. Weitaus seltener zeigen sich andere Verlaufsformen der Primärtuberkulose.

  • Entstehung: Mit einer Latenz von 4–8 Wochen nach Erstinfektion kommt es zu einer Immunantwort und damit zur Primärtuberkulose
  • Klinischer Verlauf: Meist symptomlos; fakultativ kann es zu folgenden Symptomen kommen:
    • Unspezifische Allgemeinsymptome: Subfebrile Temperaturen, Gewichtsverlust, Nachtschweiß (→ B-Symptomatik), Abgeschlagenheit
    • Pulmonale Symptome: Produktiver Husten (evtl. mit Blutbeimengung, sog. Hämoptysen), Belastungsdyspnoe

Bei jungen Menschen mit Bluthusten sollte immer an eine Tuberkulose gedacht werden!

Postprimäre Tuberkulose (siehe auch: Klassifikation)

Eine postprimäre Tuberkulose entsteht zumeist durch endogene Reaktivierung (z.B. bei Immunschwäche) und kann durch hämatogene Streuung zu einzelnen Organmanifestationen führen. Häufig ist ein einzelnes Organsystem betroffen.

Extrapulmonale Tuberkulose

Die Tuberkulose kann bei Aussaat jedes Organ befallen!

Urogenitale Tuberkulose (Genitaltuberkulose)

Die Tuberkulose kann sich in allen Strukturen des Urogenitaltraktes manifestieren (z.B. Tuberkulose der Nieren, der Ureteren, der Harnblase, der Urethra, der Prostata, der Samenblase, des Nebenhodens, der Adnexen)

Hauttuberkulose

Die Tuberkulose der Haut kann sich auf unterschiedliche Weise manifestieren und exogener oder endogener (per continuitatem, lymphogen oder hämatogen) Genese sein. Häufigste Manifestationsformen sind der Lupus vulgaris und das Skrofuloderm.

Andere Lokalisationen

Verlaufs- und Sonderformen

Weitere Manifestationsformen der Primärtuberkulose

Hiluslymphknoten-Tuberkulose

  • Ätiologie: Mitreaktion der (hilären und/oder paratrachealen) Hiluslymphknoten im Rahmen einer Primärtuberkulose
  • Komplikationen: Vergrößerung des Hilus mit Kompression und Verlegung von Bronchien mit nachfolgenden Atelektasen

Pleuritis tuberculosa

  • Ätiologie: Tritt bei 30% aller Patienten mit Lungentuberkulose auf, meistens als Erstmanifestation ca. 3–7 Monate nach Infektion
  • Klinik: Meist exsudative Rippenfellentzündung mit Pleuraerguss
    • Häufig jüngere Patienten als bei einer Tuberkulose des Lungenparenchyms
    • In ⅔ der Fälle konventionell-radiologisch keine Beteiligung des Lungenparenchyms nachweisbar
  • Diagnostik: Histologischer Nachweis mittels thorakoskopischer Pleurabiopsie (der kulturelle Erregernachweis aus der Pleuraflüssigkeit gelingt nur selten, da die Erregerkonzentration im Punktat meist zu gering ist)
  • Therapie: Tuberkulostatika zur Vermeidung einer endogenen Reinfektion

Bei unklaren chronisch rezidivierenden Pleuraergüssen sollte auch immer an eine Pleuritis tuberculosa gedacht werden!

Miliartuberkulose

Landouzy-Sepsis

Diagnostik

Anamnese [3] [4]

  • Reise- bzw. Migrationsanamnese
    • Kontakt zu Erkrankten?
    • Reise oder Herkunft aus Gebiet mit hoher Tuberkuloseinzidenz, insb. mit hoher Rate resistenter Tuberkulosestämme?
  • Allgemeine Anamnese mit Fokus auf Risikofaktoren
    • Risikofaktoren für eine Immunschwäche? (= prädisponierender Faktor für eine Tuberkuloseinfektion)
      • Andere Vorerkrankungen oder immunsupprimierende Medikation?
      • Suchtanamnese
  • Vorgeschichte einer Tuberkulose-Erkrankung oder -vorbehandlung?

Blutuntersuchung

  • Evtl. unspezifische Infektkonstellation (CRP↑, BSG↑, Leukozytose)
  • HIV-Test und Hepatitis-Serologie anbieten
  • Keine tuberkulosespezifische Serologie bzw. Antikörper-Diagnostik!

Radiologie

  • Bildgebende Verfahren bei Lungentuberkulose
  • Typische Radiologiebefunde bei Lungentuberkulose
    • Primäre pulmonale Tuberkulose
    • Postprimäre pulmonale Tuberkulose
      • Unscharf berandete, häufig bilaterale Konsolidierungen in den Oberlappen
        • Im Verlauf: Ausbildung von dickwandigen, unscharf und unregelmäßig berandeten Kavernen („kavernöser Spitzenherd“)
      • Einseitiger, häufig septierter Pleuraerguss mit reaktiven Pleuraverdickungen
    • Abgeheilte Tuberkulose
      • Verkalkte, teilweise sternförmige Narben
      • Pleuraverdickungen und -verkalkungen, bevorzugt apikal
      • Fibrose des Lungenparenchyms

Erregerdiagnostik

Indirekter Erregernachweis

Nachweis einer zellulären Immunreaktion auf Proteine von Mykobakterien

Aussagewert der indirekten Erregernachweisverfahren

Nachweis einer durchgemachten Infektion ohne Bezug zur Klinik. Es kann nicht zwischen aktiver klinischer und alter stummer Infektion unterschieden werden

Direkter Erregernachweis

Ein direkter Erregernachweis kann aus verschiedenen Untersuchungsmaterialien erfolgen und sichert die Diagnose. Insb. bei extrathorakalen Manifestationen ist ein entsprechender Erregernachweis wegweisend.

Bei Fehlen spezifischer Erforderlichkeiten sollten Untersuchungsmaterialien nativ in einem sterilen Behältnis aufgefangen und umgehend zur Untersuchung verschickt werden. Falls eine Lagerung notwendig ist, sollte bei 2–8°C gelagert werden!

Proben sollten stets VOR Therapiebeginn gesichert werden!

Untersuchungsverfahren

  • Mikroskopie: Durch Spezialfärbung nach Ziehl-Neelsen oder Kinyoun ; zwar können säurefeste Stäbchen identifiziert werden, es kann aber nicht zwischen Tuberkulosebakterien und nichttuberkulösen Mykobakterien differenziert werden (Ergebnis sehr schnell, Voraussetzung ist eine Bakterienzahl von ca. 103–104 Keimen/mL)
  • Spezielle Kultur (z.B. lipidhaltiger Löwenstein-Jensen-Agar): Die kulturelle Anzüchtung dauert bis zu 6 Wochen, erlaubt aber Speziesbestimmung und Antibiogramm und stellt damit den Goldstandard der Erregerdiagnostik dar
  • PCR: Schnelldiagnostik in 2–3 Tagen, kann nach durchgemachter Tuberkulose noch bis zu einem Jahr positiv sein

Zur weiteren Erregerdiagnostik im Therapieverlauf siehe: Therapiemonitoring bei Lungentuberkulose

Abstriche (z.B. Wundabstriche auf Abstrichtupfern) sind zum direkten Erregernachweis schlecht geeignet. Zu diesem Zweck sollten stattdessen bspw. Gewebebiopsie, Aspiration oder Geschabsel vorgezogen werden!

Vor Probenentnahme enge Rücksprache mit dem zuständigen Labor halten! Die optimale Materialasservierung und der fachgemäße Versand tragen entscheidend zum Diagnoseerfolg im Labor bei!

Diagnostische Sicherung einer Tuberkulose

  • Durchführung: An drei aufeinander folgenden Tagen wird Material gewonnen (z.B. Sputum, Urin, Magensaft, Menstruationsblut)
  • Ergebnis
    • Angestrebt wird immer eine Kultur mit Antibiogramm
      • Aufgrund des verzögerten Vorliegens von Ergebnissen wird versucht, die Diagnose durch den mikroskopischen Nachweis von säurefesten Stäbchen + positiver PCR des gleichen Materials zu sichern
    • Bei negativem Befund und weiterhin begründetem Verdacht → Ggf. bronchoalveoläre Lavage mit Biopsie
  • Offene Tuberkulose = Direkter Keimnachweis in Sekreten, v.a. in Sputum oder Magensaft

Blutkulturen gehören nicht zur Standarddiagnostik bei Tuberkulose, da sich die Mykobakterien in Blutkulturen kaum anzüchten lassen!

Resistenztestung bei Tuberkulose [4] [5] [3]

Testung auf Vorliegen von Medikamentenresistenzen, insb. gegen Medikamente der Standardtherapie

  • Zeitpunkt
    • Zu Therapiebeginn (nach erster kultureller Anzucht von Tuberkulosebakterien)
    • 2 Monate nach Therapiebeginn, bei weiterhin positiven Sputumkulturen
  • Methoden
    • Resistogramm: Aus der Bakterienkultur
      • Zeitdauer: Abhängig von Anzucht auf Nährboden bis zu mehrere Wochen
    • Schnellresistenztestverfahren: PCR-basierte Verfahren mit Material aus Bakterienkultur oder Untersuchungsmaterial (z.B. Bronchialsekret)
      • Indikation: Bei Risikofaktoren für eine SDR- bzw. MDR-Tuberkulose zusätzlich zum konventionellen Resistogramm
      • Zeitdauer: Ca. 1 Tag

Zu diagnostischen Untersuchungen im Rahmen des Therapiemonitorings siehe auch: Therapiemonitoring bei Lungentuberkulose

Pathologie

Histologie

  • Tuberkulöses Granulom (Tuberkel): Charakteristisch verkäsende Nekrose im Zentrum
    • Verkäsende Nekrose
    • Radiologisch sichtbare Calciumablagerungen
    • Gute Abwehrlage
      • Lebenslange Persistenz
    • Geschwächte Abwehrlage (z.B. bei Unterernährung, AIDS, Alkoholismus, Drogenabusus) und/oder Auseinanderfallen des Granuloms
      • Streuung des Erregers

Verkäsende tuberkulöse Granulome sind ein Zeichen für eine gute Abwehrlage und charakteristisch für eine Tuberkulose. Beweisend sind sie aber nicht, da auch bei anderen Mykobakteriosen (u.a. tuberkuloide Form der Lepra) und bei tertiärer Syphilis ähnliche Granulome vorkommen können!

Andere histologische Formen

  • Azinös-nodöse Tuberkulose: Zusammenschluss mehrerer Epitheloidzellgranulome zu makroskopisch sichtbaren riesigen Nekrosebezirken
  • Miliartuberkulose: Feinknotige Einzelherde, meist ohne zentrale Nekrose
  • Urogenitaltuberkulose
    • Stufenartiger Verlauf mit initial einzelnen Tuberkeln und im Verlauf zunehmender verkäsender Destruktion des Kelchsystems
    • Im Endstadium bröckelige, mörtelartige Destruktion der Niere („Kittniere“ oder „Mörtelniere“)

Zum Vergleich: Normalbefunde

Differentialdiagnosen

Atypische Mykobakteriose

  • Erreger: Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM, engl. Akronym für Nontuberculous Mycobacteria)
    • Synonyme: Ubiquitäre/opportunistische/atypische Mykobakterien, Umweltmykobakterien, MOTT (engl. Akronym für Mycobacteria other than tuberculosis)
    • I.d.R. nur fakultativ humanpathogene Mykobakterien
    • Bspw. Erreger des Mycobacterium-avium-intracellulare-Komplexes oder Mycobacterium kansasii
  • Auftreten: Zumeist nur bei Immunsuppression, z.B. bei HIV (i.d.R. erst ab CD4-Zahl <50/μL)
  • Klinik
    • Subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß, Wasting-Syndrom mit Diarrhö
    • Befall multipler Organe möglich
    • Knochenmarkinfiltration mit transfusionspflichtiger Störung der Hämatopoese
  • Diagnostik
    • Erregernachweis durch mikroskopische Untersuchung → Säurefeste Stäbchen, die sich weder grampositiv noch gramnegativ darstellen
    • PCR
  • Therapie
    • Indikation: Individuelle Risiko-Nutzen-Analyse bzgl. Beginn einer tuberkulostatischen Therapie
    • Weitere Therapieoptionen: Operative Sanierung, Verbesserung der Immunkompetenz
    • Schwierigkeiten bei tuberkulostatischer Behandlung: U.a.
      • Häufig Multiresistenz
      • Medikamentennebenwirkungen
      • Häufige Rezidive trotz langer Behandlungsdauer
    • Mögliches Therapieregime: 3- oder 4-fach-Kombinationstherapie über mind. 6 Monate
    • Mögliche Substanzen: Tuberkulostatika der Standardtherapie und viele weitere

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Allgemeines

  • Indikation: Sowohl der gesicherte als auch der hochgradige V.a. eine Tuberkulose sind Indikationen für die medikamentöse Standardtherapie
    • Wenn möglich, sollte vor Beginn der Therapie genug Material für eine Kultur gewonnen werden, um in einem Antibiogramm mögliche Resistenzen zu erkennen und die Therapie im Verlauf anpassen zu können
  • Infektiosität
    • 4–6 Wochen nach Therapiebeginn ist ein Patient mit einer unkomplizierten Lungentuberkulose i.d.R. nicht mehr infektiös
  • Hygienische Maßnahmen
    • Isolation: Jeder Patient mit offener Tuberkulose muss isoliert werden!
    • Kontaminierte Abfälle müssen separat entsorgt werden, Schutzkleidung muss separat gewaschen werden
  • Therapiemonitoring [6]
    • Prüfung der Compliance (siehe hierzu: Management von Therapie-Incompliance und -unterbrechungen bei Tuberkulose)
      • Ggf. Erwägen einer Directly Observed Therapy (DOT)
    • Prüfung des Therapieansprechens bzw. von Resistenzentwicklung
      • Mikroskopische bzw. kulturelle Verlaufsuntersuchungen
      • Röntgenkontrollen in regelmäßigen Abständen
    • Monitoring von Medikamentennebenwirkungen
    • Siehe auch: Therapiemonitoring bei Lungentuberkulose

Medikamentös

  • Ambulante Therapie möglich: Medikamente der Standardtherapie haben bei p.o.-Gabe eine hohe Bioverfügbarkeit
  • Gesamttherapiedauer: Im Regelfall 6 Monate
    • Initialphase mit 4-fach-Therapie: 2 Monate Isoniazid (INH) + Rifampicin (RMP) + Pyrazinamid (PZA) + Ethambutol (EMB) (siehe auch: Tuberkulostatika - Dosierungen und Therapiemanagement)
    • Kontinuitätsphase mit 2-fach-Therapie: Über weitere 4 Monate, hierbei möglichst mit INH + RMP
    • Verlängerung der Therapiedauer (auf 9–24 Monate), ggf. erforderlich bei
      • Komplizierten Verläufen
      • Immunsuppression (HIV)
      • Unverträglichkeit eines der Medikamente der Standardtherapie
      • Erkrankung durch multiresistente Erreger
    • Verkürzung der Therapiedauer: Forschungsansätze konzentrieren sich insb. auf die Möglichkeit verkürzter Therapieregime; bisher finden verkürzte Konzepte keinen Einzug in die Standardbehandlung
  • Eine Kombinationstherapie ist obligat, um eine adäquate Erregerelimination zu ermöglichen und eine Resistenzbildung zu verhindern

Tuberkulostatika [6]

Bis auf Ethambutol (bakteriostatisch) wirken alle Tuberkulostatika bakterizid.

Tuberkulostatika - Übersicht (Medikamente der Standardtherapie) Abk. Anwendung Wichtige Nebenwirkungen
Isoniazid INH 6 Monate
Rifampicin RMP 6 Monate
Pyrazinamid PZA 2 Monate
  • Hepatotoxizität
  • Übelkeit, Erbrechen
  • Flush-Syndrom
  • Myopathie und Arthralgien
  • Hyperurikämie
  • Seltener: Allergische Hautreaktionen, Gicht, Photosensibilisierung, sideroblastische Anämie
Ethambutol EMB 2 Monate

„PERI“ als Akronym für die vier Standardmedikamente: Pyrazinamid, Ethambutol, Rifampicin, Isoniazid

Durch Enzyminduktion in der Leber kann es zu Wirkungsabschwächungen anderer Medikamente kommen, die über das gleiche Cytochrom metabolisiert werden (u.a. orale Antidiabetika, Calciumantagonisten, Statine, orale Kontrazeptiva)!

Während der tuberkulostatischen Therapie müssen regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Harnsäure, Nierenretentionsparametern und Leberwerten erfolgen!

Vor Therapiebeginn ist wegen der Gefahr einer Optikusneuritis bei Ethambutol-Gabe ein Ophthalmologie-Konsil indiziert!

Weitere Tuberkulostatika [7]

Vor Therapiebeginn ist wegen der Ototoxizität von Streptomycin immer ein HNO-Konsil indiziert!

Tuberkulostatika - Dosierungen und Therapiemanagement

Kurzzusammenfassung: Tuberkulostatika - Dosierungen für Erwachsene [4]

  • Standardtherapie: Zu Therapiebeginn über 2 Monate alle 4 Wirkstoffe (INH + RMP + PZA + EMB), danach über weitere 4 Monate 2 Wirkstoffe, bevorzugt INH und RMP
  • Einnahmezeitpunkt: I.d.R. alle Medikamente zusammen, morgens nüchtern
  • Wirkstoffe
  • Siehe auch: Tuberkulostatika - Übersicht

Tuberkulostatika bei Niereninsuffizienz

  • Substanzspezifische Hinweise
  • Dialysepatienten
    • Jeweilige Fachinformation bzgl. des Gabezeitpunkts, der Dosis und der Gabefrequenz beachten
    • Ggf. Blutspiegelkontrollen veranlassen, um Dosisakkumulation zu vermeiden

Therapie der extrapulmonalen Tuberkulose [4]

Lokalisation Initialphase Kontinuitätsphase Adjuvante Steroidgabe
Knochen und/oder Gelenke
  • INH + RMP + PZA + EMB
  • Dauer: 2 Monate
  • INH + RMP
  • Dauer: 7 Monate
  • Nein
Perikard
  • INH + RMP + PZA + EMB
  • Dauer: 2 Monate
  • INH + RMP
  • Dauer: 4 Monate
Disseminiert (Miliar-Tbc)
  • INH + RMP + PZA + EMB
  • Dauer: 2 Monate
  • INH + RMP
  • Dauer: 2 Monate
  • Divergierende Empfehlungen
  • Insb. bei ZNS-Beteiligung oder respiratorischer Insuffizienz erwägen
  • Z.B. mit Prednisolon

Tuberkulostatika - Weiteres Therapiemanagement [4]

Zahlreiche potentielle Nebenwirkungen erfordern vor und während einer tuberkulostatischen Therapie Kontrolluntersuchungen!

Laboruntersuchungen

  • Vor Therapiebeginn
  • Nach Therapieeinleitung: Kontrolle von Blutbild, Nieren- und Leberfunktionsparametern nach 2 und 4 Wochen
    • Bei stabilen Werten: Ausdehnung des Kontrollintervalls auf 4 Wochen
    • Bei auffälligen Werten: Verkürzung der Kontrollintervalle, ggf. Erforderlichkeit eines Therapieabbruchs
  • Hyperurikämie bei PZA-Therapie: Bei einer Therapie mit PZA tritt regelhaft eine Hyperurikämie auf, die bei Fehlen einer klinischen Symptomatik nicht behandelt werden muss

Tuberkulostatika - Therapiemanagement der Hepatotoxizität

  • Hepatotoxisches Potential
    • 3 der 4 Wirkstoffe sind potentiell hepatotoxisch: INH , RMP und PZA
  • Risikogruppen: Ältere Patienten, Patienten mit vorbestehender Leberschädigung (insb. durch Alkoholismus)
  • Toleranzbereich zum Therapiestart: Geringgradige Leberwerterhöhungen können toleriert werden
    • Vorbestehende bis zu 2-fache Erhöhungen von GOT, GPT, AP oder GGT → Ursachenabklärung und engmaschigere Laborwertkontrollen
  • Abbruchkriterien unter laufender Therapie: Absetzen von INH, RMP und PZA bei
    • Asymptomatischen Patienten : ≥5-fache Erhöhung von GOT, GPT, AP oder GGT bzw. ≥2-fache Erhöhung des Bilirubins
    • Symptomatischen Patienten: ≥3-fache Erhöhung von GOT, GPT, AP oder GGT bzw. bei jeglicher Hyperbilirubinämie
  • Wiederbeginn der Therapie: Einschleichende sequentielle Eindosierung der einzelnen Wirkstoffe nach einer Karenz von 2 Wochen
    • Engmaschige Laborwertkontrollen in diesem Zeitraum; bei auftretenden Erhöhungen ist der auslösende Wirkstoff identifiziert
    • Bei Unverträglichkeit eines der Medikamente und entsprechendem dauerhaften Verzicht verlängert sich die Gesamttherapiedauer auf mind. 9 Monate

Ophthalmologische Diagnostik

  • Risikopotential: EMB kann zur Optikusneuritis führen; das Schädigungsmuster kann bis hin zur Erblindung fortschreiten
  • Ophthalmologische Untersuchung: Inkl. Prüfung von Visus, Gesichtsfeld und Farbsehvermögen
    • Zu Therapiebeginn
    • 4 und 8 Wochen nach Therapiebeginn
    • Bei Auftreten von Auffälligkeiten: Verkürzte Kontrollintervalle
  • Therapieabbruch bei
    • Auftreten jeglicher Sehstörung
    • Rot-Grün-Farbsehschwäche (Frühsymptom)

Hautreaktionen unter tuberkulostatischer Therapie

  • Leichtgradige histaminvermittelte allergische Reaktionen: Behandlung mit Antihistaminika topisch oder systemisch (z.B. Cetirizin )
  • Flush-Symptomatik unter PZA-Eindosierung: Kann i.d.R. durch einschleichende Aufdosierung über 5 Tage abgemildert werden
  • Photosensibilität unter PZA-Therapie: Sonnenlichtexposition ist zu meiden, ggf. Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor einsetzen
  • Hautreaktionen als Warnsymptome: Erfordern i.d.R. einen Abbruch der Therapie und eine Ursachenabklärung

Überblick - Medikamentöse Interaktionen der Tuberkulostatika

Therapiemonitoring bei Lungentuberkulose

Definition der Therapieendpunkte [4][8]

  • Heilung: Vollständige Therapie und
    • Mind. 1 negative Kultur im Therapieverlauf und
    • 1 negative Kultur im letzten Therapiemonat
  • Abgeschlossene Therapie: Vollständige Therapie ohne Nachweis einer negativen Kultur zu Therapieende
  • Therapieerfolg: Heilung oder abgeschlossene Therapie
  • Therapieversagen: Beendigung der Therapie oder Wechsel von mind. 2 Tuberkulostatika im Therapieverlauf wegen
    • Fehlender Konversion von positiver auf negative Kultur nach 5-monatiger Therapiedauer
    • Erneutem Nachweis einer positiven Kultur nach zuvor stattgehabter kultureller Konversion
    • Hinweisen für Resistenzen gegen Fluorchinolone oder injizierbare Medikamente der Nicht-Standardtherapie
    • Nicht tolerierbarer Nebenwirkungen
  • Tod: Tod jedweder Genese vor Beginn oder während der Therapie
  • Therapieabbruch: Therapieunterbrechen ≥2 Monate
  • Der Nachbeobachtung verloren gegangen: Ein Follow-Up des Patienten ist aufgrund eines Wegzugs nicht mehr möglich
  • Fortführung der Therapie: Andauern der Therapie für >12 Monate

Management von Therapie-Incompliance und -unterbrechungen bei Tuberkulose

  • Maßnahmen zur Verbesserung der Therapieadhärenz [4]
    • Differenzierte Aufklärung, ggf. mit Dolmetscher
    • Behandlungskontinuität sicherstellen, u.a. durch Ausstellen eines Therapiepasses (für andere involvierte Therapeuten)
    • Kombinationspräparate mit fixer Wirkstoffkombination versuchen
    • Bei drohender/bestehender Incompliance
      • Direkte überwachte Therapie (DOT) bzw. unterstützte Therapie erwägen
      • Ultima ratio bei Incompliance und hoher Infektiosität: Einholung eines richterlichen Beschlusses zur Einweisung in eine spezialisierte isolierte Einrichtung erwägen
  • Vorgehen nach Unterbrechung einer Tuberkulosetherapie [4]

Alternative Therapieregime bei vorbehandelten Patienten, Resistenzen oder Unverträglichkeiten

Aufgrund der erhöhten Gefahr für bestehende Resistenzen bzw. für die Entwicklung weiterer Resistenzen im Therapieverlauf ist bei diesen Patientengruppen eine enge Rücksprache mit spezialisierten Zentren sinnvoll. Siehe hierzu Adressen, Links und Telefonnummern unter Tipps & Links am Ende des Kapitels.

Therapieregime bei tuberkulostatisch vorbehandelten Patienten [4][7]

  • Problematik: Erhöhtes Risiko für Resistenzen
  • Implikationen
    • Schnellresistenztestung vor Therapiebeginn
    • Kulturelle Resistenztestung veranlassen
    • I.d.R. verlängerte Therapiedauer über 9 Monate sinnvoll
    • Beginn mit empirischer Therapie in Abhängigkeit von Ergebnissen der Schnellresistenztestung und der aktuellen epidemiologischen Lage
  • Therapieempfehlungen
    • Therapieabbruch oder Rezidiv (ohne Resistenzen im Schnelltest): 5-fach Therapie nach PREIS-Schema , bis das Ergebnis der kulturellen Resistenztestung vorliegt
    • Nach Therapieversagen: Therapie entsprechend den Ergebnissen der aktuellen Schnellresistenztestung mit Anpassung nach Erhalt der kulturellen Resistenzen [4] [1]

Therapieregime bei Monoresistenz oder Unverträglichkeit eines Standardmedikaments [4][7]

  • Problematik: Erhöhtes Risiko zur Entwicklung weiterer Resistenzen bei fehlerhafter Therapie
  • Implikationen
    • Oft längere Therapiedauer notwendig
    • I.d.R. Ergänzung der Therapie durch ein Fluorochinolon (FQ), meist Moxifloxacin oder alternativ Levofloxacin
Monoresistenz oder Unverträglichkeit Initialphase (immer 2 Monate) Kontinuitätsphase
Rifampicin (RMP) INH + PZA + EMB + FQ INH + EMB + FQ für 10–18 Monate
Isoniazid (INH) RMP + FQ + PZA + EMB RMP + EMB + FQ für 4–7 Monate
Pyrazinamid (PZA)

INH + RMP + EMB

(ggf. + FQ)

INH + RMP für 7 Monate
Ethambutol (EMB)

INH + RMP + PZA

(ggf. + FQ)

INH + RMP für 4 Monate

Vorsicht bei Kombination von Rifampicin mit Moxifloxacin: Reduzierte Moxifloxacin-Spiegel möglich. Wenn möglich alternative Kombinationen bevorzugen oder ggf. regelmäßige Spiegelkontrollen veranlassen!

Die Rifampicin-Monoresistenz wird wie eine MDR-Tuberkulose therapiert!

Therapieregime bei mehreren Mehrfachresistenzen oder Unverträglichkeit mehrerer Standardmedikamente [4][7]

  • Oft erheblich längere Therapiedauer notwendig
  • Anbindung an spezialisierte Zentren dringend empfohlen!
  • Ergänzung der nicht-resistenten Standardtherapeutika durch Fluorchinolone (WHO-Gruppe A) sowie teils zusätzlich durch Tuberkulostatika der SLID-Gruppe (WHO-Gruppe B)

Eine Unverträglichkeit gegen Rifampicin und Isoniazid wird wie eine MDR-Tuberkulose therapiert!

Therapieregime bei MDR- und XDR-Tuberkulose [4][7]

  • Erheblich längere Therapiedauer notwendig
  • Behandlung in spezialisierten Zentren dringend empfohlen!
  • Vor Therapiebeginn molekularbiologische Resistenztestung
  • Beginn entsprechend den Ergebnissen der molekularbiologischen Resistenztestung
  • Im Verlauf ggf. Anpassung entsprechend den Ergebnissen der kulturellen Resistenztestung
  • Substanzauswahl nach WHO-Empfehlung: Mind. 4-fach-Therapie bei MDR- und mind. 5-fach-Therapie bei XDR-Tuberkulose, bestehend aus Substanzen der WHO-Gruppe A–D [4]
WHO-Gruppe Abk. Einzelsubstanzen
A Fluorchinolone FQ
B Second-Line Injectable Agents SLIDs
C Weitere Medikamente der Nicht-Standardtherapie -
D Add-On-Medikamente -

Maßnahmen bei Kontakt mit offener Tuberkulose

Prävention

Impfung gegen Tuberkulose

  • STIKO-Empfehlung: Die aktive BCG-Impfung mit dem attenuierten Lebendimpfstoff wird von der STIKO seit 1998 aufgrund folgender Punkte nicht mehr empfohlen:
    • Wirksamkeit unter 50%
    • Starke Nebenwirkungen
  • WHO-Empfehlung: Für Populationen mit einem Tuberkulose-Infektionsrisiko <0,1% (z.B. in Europa) ist keine generelle BCG-Impfung empfohlen
  • Besonderheit: Der attenuierte BCG-Lebendimpfstoff gegen Tuberkulose kommt auch in der lokalen Therapie des Harnblasenkarzinoms zum Einsatz
  • Impfstoff: BCG-Lebendimpfstoff zur intradermalen Applikation

Ein falsch-positiver Tuberkulintest bei BCG-Geimpften ist möglich!

Meldepflicht

  • Arztmeldepflicht nach §6 IfSG
    • Namentliche Meldepflicht nur bei Erkrankung oder Tod durch behandlungsbedürftige Tuberkulose, auch ohne bakteriologischen Nachweis
    • Namentliche Meldepflicht auch bei Verweigern oder Abbruch der Behandlung einer (behandlungsbedürftigen) Lungentuberkulose
    • Der Verdacht ist nicht meldepflichtig!
  • Labormeldepflicht nach §7 IfSG
    • Namentliche Meldepflicht nur bei direktem Erregernachweis (vorab namentliche Meldung bei Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum, nachfolgend Meldung der Resistenzbestimmung)

Klinischer Fall

Patienteninformationen

Meditricks

In Kooperation mit Meditricks bieten wir dir Videos zum Einprägen relevanter Fakten an. Die Inhalte sind vielfach auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend. Viele Meditricks gibt es in Lang- und Kurzfassung zur schnelleren Wiederholung. Eine Übersicht über alle Videos findest du in dem Kapitel Meditricks.

Tuberkulose

Tuberkulostatika

Isoniazid

Rifampicin (Videos frei verfügbar)

Pyrazinamid

Ethambutol

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Tuberkulose (A15A19)

A15.-: Tuberkulose der Atmungsorgane, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert

  • A15.0: Lungentuberkulose, durch mikroskopische Untersuchung des Sputums gesichert, mit oder ohne Nachweis durch Kultur oder molekularbiologische Verfahren
  • A15.1: Lungentuberkulose, nur durch Kultur gesichert
    • Unter A15.0 aufgeführte Zustände, nur durch Kultur gesichert
  • A15.2: Lungentuberkulose, histologisch gesichert
    • Unter A15.0 aufgeführte Zustände, histologisch gesichert
  • A15.3: Lungentuberkulose, durch sonstige und nicht näher bezeichnete Untersuchungsverfahren gesichert
    • Unter A15.0 aufgeführte Zustände, die gesichert sind, bei denen jedoch keine Angabe darüber vorliegt, mit welchem Verfahren sie gesichert wurden
    • Unter A15.0 aufgeführte Zustände, molekularbiologisch gesichert
  • A15.4: Tuberkulose der intrathorakalen Lymphknoten, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert
    • Lymphknotentuberkulose:
      • Hilär
      • Mediastinal
      • Tracheobronchial
      • Exklusive: Als primär bezeichnet (A15.7)
  • A15.5: Tuberkulose des Larynx, der Trachea und der Bronchien, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert
  • A15.6: Tuberkulöse Pleuritis, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert
    • Tuberkulöses Empyem
    • Tuberkulose der Pleura
    • Exklusive: Bei primärer Tuberkulose der Atmungsorgane, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert (A15.7)
  • A15.7: Primäre Tuberkulose der Atmungsorgane, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert
  • A15.8: Sonstige Tuberkulose der Atmungsorgane, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert
  • A15.9: Nicht näher bezeichnete Tuberkulose der Atmungsorgane, bakteriologisch, molekularbiologisch oder histologisch gesichert

A16.-: Tuberkulose der Atmungsorgane, weder bakteriologisch, molekularbiologisch noch histologisch gesichert

  • A16.0: Lungentuberkulose, weder bakteriologisch, molekularbiologisch noch histologisch gesichert
  • A16.1: Lungentuberkulose, bakteriologische, molekularbiologische und histologische Untersuchung nicht durchgeführt
    • Unter A16.0 aufgeführte Zustände, bakteriologische, molekularbiologische und histologische Untersuchung nicht durchgeführt
  • A16.2: Lungentuberkulose ohne Angabe einer bakteriologischen, molekularbiologischen oder histologischen Sicherung
  • A16.3: Tuberkulose der intrathorakalen Lymphknoten ohne Angabe einer bakteriologischen, molekularbiologischen oder histologischen Sicherung
    • Lymphknotentuberkulose:
      • Hilär
      • Intrathorakal
      • Mediastinal
      • Tracheobronchial
      • Exklusive: Als primär bezeichnet (A16.7)
  • A16.4: Tuberkulose des Larynx, der Trachea und der Bronchien ohne Angabe einer bakteriologischen, molekularbiologischen oder histologischen Sicherung
  • A16.5: Tuberkulöse Pleuritis ohne Angabe einer bakteriologischen, molekularbiologischen oder histologischen Sicherung
  • A16.7: Primäre Tuberkulose der Atmungsorgane ohne Angabe einer bakteriologischen, molekularbiologischen oder histologischen Sicherung
    • Primäre(r):
      • Tuberkulose der Atmungsorgane o.n.A.
      • Tuberkulöser Komplex
  • A16.8: Sonstige Tuberkulose der Atmungsorgane ohne Angabe einer bakteriologischen, molekularbiologischen oder histologischen Sicherung
  • A16.9: Nicht näher bezeichnete Tuberkulose der Atmungsorgane ohne Angabe einer bakteriologischen, molekularbiologischen oder histologischen Sicherung
    • Tuberkulose o.n.A.
    • Tuberkulose der Atmungsorgane o.n.A.

A17.-: Tuberkulose des Nervensystems

A18.-: Tuberkulose sonstiger Organe