Lipidsenker

Lipidsenker werden in der Therapie von Dyslipidämien sowie in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt. Eine zentrale Rolle nehmen die Statine ein, andere Lipidsenker kommen in speziellen Indikationen, als zusätzliche Therapie bei unzureichender Wirkung der Statine oder bei Statinunverträglichkeit zum Einsatz.

Statine gehören zum führenden medikamentösen Therapieprinzip der Hyperlipidämie, wenn eine Lifestyle-Änderung (Ernährungsumstellung, Bewegung etc.) nicht ausreichend ist. Die lipidsenkende Wirkung erfolgt über eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, und führt zu einer verminderten Bildung von LDL-Cholesterin bei gleichzeitig kompensatorisch erhöhter Expression von hepatischen LDL-Rezeptoren. Dadurch senken Statine v.a. das Gesamt- und LDL-Cholesterin um bis zu 60%, weshalb sie bevorzugt in der Therapie der Hypercholesterinämie eingesetzt werden.

Wirkung

Wirkmechanismus

• Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
• Kompensatorisch erhöhte Expression der LDL-Rezeptoren

Effekte

• Effekte auf den Lipidhaushalt (prozentuale Effekte unterscheiden sich je nach gewähltem Statin und Dosierung)
  • HDL-Cholesterin↑
  • LDL-Cholesterin↓↓
  • Triglyceridkonzentration↓
• Weitere Effekte : C-reaktives Protein↓, Plaquestabilität↑

Die benötigte Dosis, um eine bestimmte LDL-Senkung zu erreichen, variiert je nach Statin!

Nebenwirkungen

Allgemeine Nebenwirkungen

• Häufig Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden
• Leicht erhöhtes Risiko für einen Diabetes mellitus Typ 2

Leber

• Transaminasen↑ : In bis zu 2% der Fälle

Muskel („Statin-Myopathie“) ^[1]

• Myalgie
  • Symptome: Muskelschmerzen, Schwäche, Krämpfe
  • Vorkommen: Bei bis zu 10% der behandelten Patienten
• „Echte“ Myopathie
  • Symptome: Häufig Muskelschmerzen, Muskelschwäche
  • Risikofaktoren: Ältere Patienten, Mehrfachmedikation (siehe: Medikamentöse Risikofaktoren für eine Statin-Myopathie), Leber- bzw. Niereninsuffizienz, Leistungssportler
  • Labor: Anstieg der CK auf mehr als das 10-Fache der Normwerte möglich
  • Komplikation: Schwere Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen
• Prozedere bei V.a. Statin-Myopathie: Immer eine Kontrolle der CK veranlassen inkl. regelmäßiger Verlaufskontrollen
  • Fehlende CK-Erhöhung: Fortsetzung der Therapie möglich
  • CK-Erhöhung: Pausieren oder Absetzen der Therapie erforderlich (siehe auch: Management der Statin-Myopathie)

Management der Statin-Myopathie

• Bei CK-Erhöhung unter das 4-Fache des Normwertes
  • Bei fehlender Myalgie
    • Statin kann fortgeführt werden
    • Patienten darüber aufklären, dass sie bei eintretenden Myopathien das Medikament absetzen und sich erneut vorstellen sollen
  • Bei Myalgie: Statin für 4 Wochen pausieren, engmaschige CK-Kontrollen
    • Bei persistenter Myalgie nach 4 Wochen Pause: Statin wahrscheinlich nicht Ursache der CK-Erhöhung → Differentialdiagnosen prüfen → Erneutes Ansetzen desselben Statins kann erwogen werden
    • Bei Besserung der Myalgien: Ggf. anderes Statin eindosieren, Muskelsymptome und CK in diesem Fall engmaschig überwachen
      • Bei erneuter Myalgie: Statin wieder pausieren, Verzicht erwägen, ggf. hochpotentes Statin wie Atorvastatin in niedriger Dosierung alle 2–3 Tage
• Bei CK-Erhöhung über das 4-Fache des Normwertes: Statin für mind. 6 Wochen pausieren, engmaschige CK-Kontrollen, dann Neubewertung
  • Prüfung der Nierenfunktionsparameter
  • Abwarten der Normalisierung von CK, ggf. der Nierenfunktion und der myopathischen Symptome
  • Nach 6 Wochen ggf. hochpotentes Statin wie Atorvastatin in niedriger Dosierung alle 2–3 Tage erwägen
    • Bei Eindosierung: Muskelsymptome und CK engmaschig überwachen, bei Wiederauftreten Verzicht auf Statintherapie
• Bei CK-Erhöhung über das 10-Fache des Normwertes
  • Statintherapie abbrechen, Prüfung der Nierenfunktionsparameter und ggf. Behandlung eines akuten Nierenversagens
  • CK bei abfallendem Trend bis zur Normalisierung regelmäßig (alle 2 Wochen) kontrollieren
• Weiteres Vorgehen
  • Myopathie dokumentieren, Statine nicht mehr einsetzen
  • Rückgriff auf Lipidsenker 2. Wahl wie Ezetimib

Bei mehr als 4-fach erhöhter CK sind Statine stets zu pausieren – abhängig vom Verlauf kann eine erneute Statingabe nach 6 Wochen erwogen werden!

Indikationen

Statine sind bei der Behandlung der Hypercholesterinämie essentieller Bestandteil der Primär- und Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

• Primärprävention: Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko
• Sekundärprävention: Manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, z.B. KHK , pAVK, ischämischer Schlaganfall, Aortenaneurysma
• Siehe auch: Therapie arteriosklerotisch bedingter Erkrankungen und Kardiovaskuläre Risiko-Scoring-Systeme

Statine sind die medikamentöse Therapie der ersten Wahl bei Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulärem Risiko!

Kontraindikationen

• Lebererkrankungen
• Muskelerkrankungen
• Schwangerschaft, Stillzeit

Interaktionen

• Medikamentöse Risikofaktoren für eine Statin-Myopathie
  • Komedikation mit Lipidsenker 2. Wahl : Insb. Fibrate
  • Gabe von Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen
    • Amiodaron ^[2]
    • Calciumantagonisten
      • Verapamil- oder Diltiazem-Typ ^[2]
      • Amlodipin ^[2]
    • Colchicin ^[2]
    • Ticagrelor ^[2]
    • Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus) ^[2]
    • Makrolide (v.a. Erythromycin und Clarithromycin) ^[3]
    • Proteaseinhibitoren ^[3]
    • Azol-Antimykotika ^[3]
• Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcumar®---------)
  • Erhöhung der INR

Im Rahmen einer Statintherapie sollte, insb. bei Muskelschmerzen, immer das Risiko für eine Rhabdomyolyse bedacht werden!

Allgemeine Therapieempfehlungen

• Abendliche Einnahme (v.a. bei Simvastatin ): Körpereigene Cholesterinsynthese ist abends am höchsten
• Kombinationstherapie mit Colestyramin

Pharmakokinetik ausgewählter Wirkstoffe

Statin	HWZ (h)	CYP-450	Bioverfügbarkeit
Simvastatin	2	CYP3A4	ca. 5%
Pravastatin	2	∅	ca. 20%
Lovastatin	3	CYP3A4	ca. 5%
Atorvastatin	14	CYP3A4	ca. 10%

• Wirkstoffe
  • Bezafibrat
  • Fenofibrat
  • Gemfibrozil
• Wirkmechanismus: Aktivitätssteigerung der Lipoproteinlipase und damit verbunden vermehrter Abbau von VLDL und Triglyceriden durch Aktivierung des PPARα-Rezeptors
• Nebenwirkungen (auszugsweise)
  • Gastrointestinale Beschwerden (z.B. Diarrhö, Übelkeit)
  • Muskuloskelettale Beschwerden (z.B. Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse)
  • Beschwerden des Gallensystems (z.B. Cholelithiasis , Anstieg der Transaminasen)
• Indikation ^[1]
  • Nicht ausreichende Wirksamkeit von Statinen und Lifestyle-Interventionen bei ausgeprägter Hypertriglyceridämie: Fibrate als alleinige Therapie
    • In Ausnahmefällen (Hochrisikopatienten mit Triglyceriden >200 mg/dL trotz Statintherapie) in Kombination mit Statinen (beachte Interaktionen!)
  • Gemischte Hyperlipidämie mit Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen Statine
• Kontraindikation: Niereninsuffizienz , Leberinsuffizienz , Gallenblasenerkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit
• Interaktionen
  • Wirkungsverstärkung anderer Pharmaka (z.B. Sulfonylharnstoffe, Vitamin-K-Antagonisten)
  • Erhöhtes Risiko für eine Myopathie bei Kombination mit Statinen ^[1]

Zeigen Fibrate binnen 3 Monaten Therapiedauer keinen nennenswerten triglyceridsenkenden Effekt, sollten andere Therapieformen erwogen werden!

• Wirkstoffe
  • Colestyramin
  • Colestipol (nur in CH)
• Wirkmechanismus
  • Bindung von Gallensäure im Darm → Vermehrte Ausscheidung von Gallensäuren → Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes → Steigerung der Gallensäurebildung aus körpereigenem Cholesterin → Cholesterinverbrauch↑ → Plasma-Cholesterin-Spiegel↓
• Nebenwirkungen (auszugsweise)
  • Obstipation
  • Mangel an fettlöslichen Vitaminen: CAVE bei Gabe von Vitamin-K-Antagonisten!
  • Anstieg der Transaminasen
  • Erhöhte Konzentration von Triglyceriden
• Indikation
  • Kombinationstherapie mit Statinen bei Hypercholesterinämie und unzureichendem Erfolg einer Monotherapie mit Statinen bzw. deren Unverträglichkeit
  • Digitoxin-Überdosierung (siehe Digitalisintoxikation)
  • Pruritus auf dem Boden erhöhter Gallensäurewerte (Cholestase)
  • Chologene Diarrhö
• Kontraindikation: Ileus, Gallengangsverschluss
• Interaktion: Es ist mit einer verminderten Resorption aller oral verabreichten Pharmaka zu rechnen

• Wirkmechanismus: Selektive Hemmung der Cholesterinresorption am Bürstensaum der Enterozyten (Cholesterol-Transporter NPC1L1)
• Nebenwirkungen (insb. bei Kombinationstherapie): Lebertoxizität (Transaminasen↑), muskuläre Beschwerden
• Indikation: Ezetimib als :
  • Monotherapie: Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit einer Statintherapie
  • Kombinationstherapie (Statin + Ezetimib): Bei unzureichender LDL-Cholesterin-Senkung durch Statine
• Kontraindikation
  • Bei aktiver Lebererkrankung oder persistierender Transaminasenerhöhung: Keine Kombinationstherapie mit Statinen
  • Mäßige bis schwere Leberinsuffizienz (Metabolisation von Ezetimib in Leber und Dünndarm, biliäre Elimination)
• Besonderes: Trotz massiver LDL-Cholesterin-Senkung zeigen neuere Studien, dass die Gefäßwanddicke durch die Therapie unbeeinflusst bleibt und damit das Risiko für einen Gefäßverschluss möglicherweise nicht positiv beeinflusst wird

• Wirkstoffe
  • Alirocumab
  • Evolocumab
• Wirkmechanismus
  • Monoklonaler Antikörper, der das Enzym PCSK9 selektiv hemmt → Verminderter PCSK9-vermittelter Abbau des LDL-Rezeptors → LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche↑ → LDL-Aufnahme in die Zelle↑ und LDL im Serum↓
  • LDL-Senkung um bis zu 50–60%
• Darreichungsform: s.c.-Injektion
• Nebenwirkungen: Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Arthralgien, Übelkeit
• Indikationen
  • Als Mono- oder Kombinationstherapie mit anderen Lipidsenkern bei familiärer Hypercholesterinämie, bei unzureichender LDL-Senkung unter Statinen, Statinunverträglichkeit oder -kontraindikation
  • Nur als Ultima Ratio, da Kosten sehr hoch
• Kontraindikationen: Vorsichtige Anwendung bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• Interaktionen: Erhöhte Clearance des PCSK9-Hemmers bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen, eine Dosisanpassung oder spez. Berücksichtigung dieses Umstandes ist nicht erforderlich

Nikotinsäure (außer Handel)

• Wirkmechanismus: Inhibition der Freisetzung von Fettsäuren → Triglyceride und LDL↓, HDL↑
• Nebenwirkungen: Häufig!
  • Aufgrund Prostaglandinsynthese↑ : Flush, Brennen, Pruritus, Durchfall, Flatulenz, Bauchschmerzen
  • Verstärkte Glucoseintoleranz, Hyperurikämie, Myopathie
• Indikation
  • Bis 2009 als retardierte Formulierung in Mono- oder Kombinationstherapie mit Statinen eingesetzt, nach 2009 als Fixkombination mit Laropiprant
  • Seit 2013 keine Zulassung in der EU!
• Kontraindikation: Leberinsuffizienz, Gicht, Blutung, Magenulkus, Kreislaufinstabilität

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