Lipidsenker

Lipidsenker werden in der Therapie von Dyslipidämien sowie in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt. Eine zentrale Rolle nehmen die Statine ein; andere Lipidsenker kommen bei speziellen Indikationen, als zusätzliche Therapie bei unzureichender Wirkung der Statine oder bei Statinunverträglichkeit zum Einsatz.

• Siehe auch: Lipidsenkung zur kardiovaskulären Prävention, insb.
  • Strategien zur medikamentösen LDL-Senkung
  • Statin-Therapieschemata
  • Zielwerte für Lipide

Statine gehören zum führenden medikamentösen Therapieprinzip der Hyperlipidämie, wenn eine Lebensstilveränderungen (Ernährungsumstellung, Bewegung etc.) nicht ausreichend ist. Die lipidsenkende Wirkung erfolgt über eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, und führt zu einer verminderten Bildung von LDL-Cholesterin bei gleichzeitig kompensatorisch erhöhter Expression hepatischer LDL-Rezeptoren. Dadurch senken Statine v.a. das Gesamt- und LDL-Cholesterin um bis zu 60%, weshalb sie bevorzugt in der Therapie der Hypercholesterinämie eingesetzt werden.

Wirkung

Wirkmechanismus

• Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
• Kompensatorisch erhöhte Expression der LDL-Rezeptoren

Effekte

• Effekte auf den Lipidhaushalt (prozentuale Effekte unterscheiden sich je nach gewähltem Statin und Dosierung)
  • HDL-Cholesterin↑
  • LDL-Cholesterin↓↓
  • Triglyceridkonzentration↓
• Weitere Effekte : C-reaktives Protein↓, Plaquestabilität↑

Die benötigte Dosis, um eine bestimmte LDL-Senkung zu erreichen, variiert je nach Statin!

Nebenwirkungen von Statinen

Allgemeine Nebenwirkungen

• Häufig Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden
• Leicht erhöhtes Risiko für einen Diabetes mellitus Typ 2

Leber

• Transaminasen↑ : In bis zu 2% der Fälle

Muskel („Statin-Myopathie“) ^[1]

• Myalgie
  • Symptome: Muskelschmerzen, Schwäche, Krämpfe
  • Vorkommen: Bei bis zu 10% der behandelten Patienten
• „Echte“ Myopathie
  • Symptome: Häufig Muskelschmerzen, Muskelschwäche
  • Risikofaktoren: Ältere Patienten, Mehrfachmedikation (siehe: Medikamentöse Risikofaktoren für eine Statin-Myopathie), Leber- bzw. Niereninsuffizienz, Leistungssportler
  • Labor: Anstieg der CK auf mehr als das 10-Fache der Normwerte möglich
  • Komplikation: Schwere Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen
• Prozedere bei V.a. Statin-Myopathie: Immer eine Kontrolle der CK veranlassen inkl. regelmäßiger Verlaufskontrollen
  • Fehlende CK-Erhöhung: Fortsetzung der Therapie möglich
  • CK-Erhöhung: Pausieren oder Absetzen der Therapie erforderlich (siehe auch: Management der Statin-Myopathie)

Management der Statin-Myopathie

• Bei CK-Erhöhung unter das 4-Fache des Normwertes
  • Bei fehlender Myalgie
    • Statin kann fortgeführt werden
    • Patienten darüber aufklären, dass sie bei eintretenden Myopathien das Medikament absetzen und sich erneut vorstellen sollen
  • Bei Myalgie: Statin für 4 Wochen pausieren, engmaschige CK-Kontrollen
    • Bei persistenter Myalgie nach 4 Wochen Pause: Statin wahrscheinlich nicht Ursache der CK-Erhöhung → Differentialdiagnosen prüfen → Erneutes Ansetzen desselben Statins kann erwogen werden
    • Bei Besserung der Myalgien: Ggf. anderes Statin eindosieren, Muskelsymptome und CK in diesem Fall engmaschig überwachen
      • Bei erneuter Myalgie: Statin wieder pausieren, Verzicht erwägen, ggf. hochpotentes Statin wie Atorvastatin in niedriger Dosierung alle 2–3 Tage
• Bei CK-Erhöhung über das 4-Fache des Normwertes: Statin für mind. 6 Wochen pausieren, engmaschige CK-Kontrollen, dann Neubewertung
  • Prüfung der Nierenfunktionsparameter
  • Abwarten der Normalisierung von CK, ggf. der Nierenfunktion und der myopathischen Symptome
  • Nach 6 Wochen ggf. hochpotentes Statin wie Atorvastatin in niedriger Dosierung alle 2–3 Tage erwägen
    • Bei Eindosierung: Muskelsymptome und CK engmaschig überwachen, bei Wiederauftreten Verzicht auf Statintherapie
• Bei CK-Erhöhung über das 10-Fache des Normwertes
  • Statintherapie abbrechen, Prüfung der Nierenfunktionsparameter und ggf. Behandlung eines akuten Nierenversagens
  • CK bei abfallendem Trend bis zur Normalisierung regelmäßig (alle 2 Wochen) kontrollieren
• Weiteres Vorgehen
  • Myopathie dokumentieren, Statine nicht mehr einsetzen
  • Rückgriff auf Lipidsenker 2. Wahl wie Ezetimib

Bei mehr als 4-fach erhöhter CK sind Statine stets zu pausieren – abhängig vom Verlauf kann eine erneute Statingabe nach 6 Wochen erwogen werden!

Indikationen ^[2]

Statine sind bei der Behandlung der Hypercholesterinämie essentieller Bestandteil der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

• Primärprävention: Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko
• Sekundärprävention: Manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, z.B. KHK, pAVK, ischämischer Schlaganfall, Aortenaneurysma
• Für Details siehe: Lipidsenkung zur kardiovaskulären Prävention

Statine sind die medikamentöse Therapie der ersten Wahl bei Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulärem Risiko!

Kontraindikationen

• Lebererkrankungen
• Muskelerkrankungen
• Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]

Interaktionen

• Medikamentöse Risikofaktoren für eine Statin-Myopathie
  • Komedikation mit weiteren Lipidsenkern : Insb. Fibrate
  • Gabe von Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen
    • Amiodaron ^[3]
    • Calciumantagonisten
      • Verapamil- oder Diltiazem-Typ ^[3]
      • Amlodipin ^[3]
    • Colchicin ^[3]
    • Ticagrelor ^[3]
    • Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus) ^[3]
    • Makrolide (v.a. Erythromycin und Clarithromycin) ^[4]
    • Proteaseinhibitoren ^[4]
    • Azol-Antimykotika ^[4]
• Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcumar®---------)
  • Erhöhung der INR

Im Rahmen einer Statintherapie sollte, insb. bei Muskelschmerzen, immer das Risiko für eine Rhabdomyolyse bedacht werden!

Allgemeine Therapieempfehlungen

• Abendliche Einnahme (v.a. bei Simvastatin ): Körpereigene Cholesterinsynthese ist abends am höchsten
• Bei Therapiebeginn langsam aufdosieren

• Wirkstoffe
  • Bezafibrat
  • Fenofibrat
  • Gemfibrozil
• Wirkmechanismus: Aktivitätssteigerung der Lipoproteinlipase → vermehrter Abbau von VLDL und Triglyceriden durch Aktivierung des PPARα-Rezeptors
• Nebenwirkungen (auszugsweise)
  • Gastrointestinale Beschwerden (z.B. Diarrhö, Übelkeit)
  • Muskuloskelettale Beschwerden (z.B. Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse)
  • Beschwerden des Gallensystems (z.B. Cholelithiasis , Anstieg der Transaminasen)
• Indikation ^[1]
  • Nicht ausreichende Wirksamkeit von Statinen und Lebensstilveränderungen bei ausgeprägter Hypertriglyceridämie: Fibrate als alleinige Therapie
    • In Ausnahmefällen (Hochrisikopatienten mit Triglyceriden >200 mg/dL trotz Statintherapie) in Kombination mit Statinen (beachte Interaktionen!)
  • Gemischte Hyperlipidämie mit Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen Statine
• Kontraindikation
  • Niereninsuffizienz
  • Leberinsuffizienz
  • Gallenblasenerkrankungen
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]
  Interaktionen
  • Wirkungsverstärkung anderer Pharmaka (z.B. Sulfonylharnstoffe, Vitamin-K-Antagonisten)
  • Erhöhtes Risiko für eine Myopathie bei Kombination mit Statinen ^[1]

Zeigen Fibrate binnen 3 Monaten Therapiedauer keinen nennenswerten triglyceridsenkenden Effekt, sollten andere Therapieformen erwogen werden!

• Wirkmechanismus: Selektive Hemmung der Cholesterinresorption am Bürstensaum der Enterozyten (Cholesterol-Transporter NPC1L1)
• Nebenwirkungen (insb. bei Kombinationstherapie): Lebertoxizität (Transaminasen↑), muskuläre Beschwerden
• Indikation: Ezetimib als
  • Monotherapie: Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit einer Statintherapie
  • Kombinationstherapie (Statin + Ezetimib): Bei unzureichender LDL-Cholesterin-Senkung durch Statine
• Kontraindikation
  • Bei aktiver Lebererkrankung oder persistierender Transaminasenerhöhung: Keine Kombinationstherapie mit Statinen
  • Mäßige bis schwere Leberinsuffizienz (Metabolisation von Ezetimib in Leber und Dünndarm, biliäre Elimination)
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]
• Besonderes: Trotz massiver LDL-Cholesterin-Senkung zeigen neuere Studien, dass die Gefäßwanddicke durch die Therapie unbeeinflusst bleibt und damit das Risiko für einen Gefäßverschluss möglicherweise nicht positiv beeinflusst wird

• Wirkstoffe
  • Colestyramin
  • Colestipol (nur in CH)
  • Colesevelam
• Wirkmechanismus
  • Bindung von Gallensäure im Darm → Vermehrte Ausscheidung von Gallensäuren → Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes → Steigerung der Gallensäurebildung aus körpereigenem Cholesterin → Cholesterinverbrauch↑ → Plasma-Cholesterinspiegel↓
• Nebenwirkungen (auszugsweise)
  • Obstipation
  • Mangel an fettlöslichen Vitaminen: CAVE bei Gabe von Vitamin-K-Antagonisten!
  • Anstieg der Transaminasen
  • Erhöhte Konzentration von Triglyceriden
• Indikation
  • Kombinationstherapie mit Statinen bei Hypercholesterinämie und unzureichendem Erfolg einer Monotherapie mit Statinen bzw. deren Unverträglichkeit
  • Digitoxin-Überdosierung (siehe: Digitalisintoxikation)
  • Pruritus auf dem Boden erhöhter Gallensäurewerte (Cholestase)
  • Chologene Diarrhö
• Kontraindikation:
  • Ileus, Gallengangsverschluss
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode (außer bei Patientinnen mit schwerer familiärer Hyperlipidämie) ^[2]
• Interaktion: Es ist mit einer verminderten Resorption aller oral verabreichten Pharmaka zu rechnen

• Wirkstoffe
  • Evolocumab
  • Alirocumab: Aktuell in Deutschland aus patentrechtlichen Gründen außer Handel
• Wirkmechanismus ^[2]
  • Monoklonaler Antikörper, der das Enzym PCSK9 selektiv hemmt → Verminderter PCSK9-vermittelter Abbau des LDL-Rezeptors → LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche↑ → LDL-Aufnahme in die Zelle↑ und LDL im Serum↓
  • LDL-Senkung um bis zu 50–60%
  • Lp(a)-Senkung um 30–40%
• Darreichungsform: s.c. Injektion
• Nebenwirkungen: Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Arthralgien, Übelkeit
• Indikationen
  • Kombinationstherapie mit einem Statin und Ezetimib: Zur Sekundärprävention, sofern der LDL-Spiegel unter der bisherigen Therapie nicht im Zielbereich liegt, bei Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko (insb. bei Vorliegen einer familiären Hypercholesterinämie) und bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom
  • Als Mono- oder Kombinationstherapie mit anderen Lipidsenkern bei familiärer Hypercholesterinämie, bei unzureichender LDL-Senkung unter Statinen, Statinunverträglichkeit oder -kontraindikation
• Kontraindikationen
  • Vorsichtige Anwendung bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]
• Interaktionen: Erhöhte Clearance des PCSK9-Hemmers bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen, eine Dosisanpassung oder spez. Berücksichtigung dieses Umstandes ist nicht erforderlich

Nikotinsäure (außer Handel)

• Wirkmechanismus: Inhibition der Freisetzung von Fettsäuren → Triglyceride und LDL↓, HDL↑
• Nebenwirkungen: Häufig!
  • Aufgrund Prostaglandinsynthese↑ : Flush, Brennen, Pruritus, Durchfall, Flatulenz, Bauchschmerzen
  • Verstärkte Glucoseintoleranz, Hyperurikämie, Myopathie
• Indikation
  • Bis 2009 als retardierte Formulierung in Mono- oder Kombinationstherapie mit Statinen eingesetzt, nach 2009 als Fixkombination mit Laropiprant
  • Seit 2013 keine Zulassung in der EU!
• Kontraindikation: Leberinsuffizienz, Gicht, Blutung, Magenulkus, Kreislaufinstabilität

• Studientelegramm 110-2020-3/3: Alirocumab-Wirksamkeit auch nach 3-jähriger Dauertherapie bestätigt
• Studientelegramm 109-2020-1/3: Kooperation der britischen Regierung mit Novartis zur Etablierung des Lipidsenkers Inclisiran
• Studientelegramm 107-2020-1/3: Happy birthday, evidenzbasierte Medizin: Ein Vierteljahrhundert 4S
• Studientelegramm 96-2019-2/3: Die ORION-Studien
• Studientelegramm 92-2019-2/3: Neue Lipidleitlinien ‒ “55 ist das neue 70”
• Studientelegramm 91-2019-1/3: EWTOPIA 75 – Ezetimib in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse
• Studientelegramm 72-2019-3/3: Safety first – Bempedoic Acid und kardiovaskuläre Todesfälle?
• Studientelegramm 72-2019-2/3: CLEAR HARMONY: LDL-Senkung 4.0
• Studientelegramm 64-2019-3/4: Statin-Noncompliance – Live fast and die young?
• Studientelegramm 63-2019-3/3: Sicherheit von Statinen – Eine Stellungnahme der AHA
• Studientelegramm 61-2019-2/3: LDL-Cholesterin-Senkung durch PCSK9-Inhibitoren
• Studientelegramm 56-2018-1/3: PCSK9-Inhibitoren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom
• Studientelegramm 51-2018-2/3: Don’t stop me now – Statine bei Dialysepatienten
• Studientelegramm 22-2018-3/3: Der Weg zu neuen Cholesterinzielwerten – eine Odyssey?
• Studientelegramm 21-2018-2/3: Statin loading dose vor Koronarintervention bei akutem Koronarsyndrom?
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