Lipidsenker

Lipidsenker werden in der Therapie von Dyslipidämien sowie in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt. Eine zentrale Rolle nehmen die Statine ein; andere Lipidsenker kommen bei speziellen Indikationen, als zusätzliche Therapie bei unzureichender Wirkung der Statine oder bei Statinunverträglichkeit zum Einsatz.

• Siehe auch: Lipidsenkung zur kardiovaskulären Prävention, insb.
  • Strategien zur medikamentösen LDL-Senkung
  • Statin-Therapieschemata
  • Zielwerte für Lipide

Statine gehören zum führenden medikamentösen Therapieprinzip der Hyperlipidämie, wenn Lebensstilveränderungen (Ernährungsumstellung, Bewegung etc.) nicht ausreichend sind. Die lipidsenkende Wirkung erfolgt über eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, und führt zu einer verminderten Bildung von LDL-Cholesterin bei gleichzeitig kompensatorisch erhöhter Expression hepatischer LDL-Rezeptoren. Dadurch senken Statine v.a. das Gesamt- und LDL-Cholesterin um bis zu 60%, weshalb sie bevorzugt in der Therapie der Hypercholesterinämie eingesetzt werden.

Wirkung

Wirkmechanismus

• Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor)
• Kompensatorisch erhöhte Expression der LDL-Rezeptoren

Effekte

• Effekte auf den Lipidhaushalt (prozentuale Effekte unterscheiden sich je nach gewähltem Statin und Dosierung)
  • HDL-Cholesterin↑
  • LDL-Cholesterin↓↓
  • Triglyceridkonzentration↓
• Weitere Effekte : C-reaktives Protein↓, Plaquestabilität↑

Die benötigte Dosis, um eine bestimmte LDL-Senkung zu erreichen, variiert je nach Statin!

Übersicht

• Atorvastatin
• Fluvastatin
• Lovastatin
• Pravastatin
• Rosuvastatin
• Simvastatin

Nebenwirkungen von Statinen

Allgemeine Nebenwirkungen

• Häufig Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden
• Leicht erhöhtes Risiko für einen Diabetes mellitus Typ 2

Leber

• Transaminasen↑ : In bis zu 2% der Fälle

Muskel („Statin-Myopathie“) ^[1]

• Myalgie
  • Symptome: Muskelschmerzen, Schwäche, Krämpfe
  • Vorkommen: Bei bis zu 10% der behandelten Patienten
• „Echte“ Myopathie
  • Symptome: Häufig Muskelschmerzen, Muskelschwäche
  • Risikofaktoren: Ältere Patienten, Mehrfachmedikation (siehe: Medikamentöse Risikofaktoren für eine Statin-Myopathie), eingeschränkte Leber- bzw. Nierenfunktion, Leistungssportler
  • Labor: Anstieg der CK auf mehr als das 10-Fache der Normwerte möglich
  • Komplikation: Schwere Rhabdomyolyse mit akuter Nierenfunktionseinschränkung
• Prozedere bei V.a. Statin-Myopathie: Immer eine Kontrolle der CK veranlassen inkl. regelmäßiger Verlaufskontrollen
  • Fehlende CK-Erhöhung: Fortsetzung der Therapie möglich
  • CK-Erhöhung: Pausieren oder Absetzen der Therapie erforderlich (siehe auch: Management der Statin-Myopathie)

Management der Statin-Myopathie

• Bei CK-Erhöhung unter das 4-Fache des Normwertes
  • Bei fehlender Myalgie
    • Statin kann fortgeführt werden
    • Patienten darüber aufklären, dass sie bei eintretenden Myopathien das Medikament absetzen und sich erneut vorstellen sollen
  • Bei Myalgie: Statin für 4 Wochen pausieren, engmaschige CK-Kontrollen
    • Bei persistenter Myalgie nach 4 Wochen Pause: Statin wahrscheinlich nicht Ursache der CK-Erhöhung → Differenzialdiagnosen prüfen → Erneutes Ansetzen desselben Statins kann erwogen werden
    • Bei Besserung der Myalgien: Ggf. anderes Statin eindosieren, Muskelsymptome und CK in diesem Fall engmaschig überwachen
      • Bei erneuter Myalgie: Statin wieder pausieren, Verzicht erwägen, ggf. hochpotentes Statin wie Atorvastatin in niedriger Dosierung alle 2–3 Tage
• Bei CK-Erhöhung über das 4-Fache des Normwertes: Statin für mind. 6 Wochen pausieren, engmaschige CK-Kontrollen, dann Neubewertung
  • Prüfung der Nierenfunktionsparameter
  • Abwarten der Normalisierung von CK, ggf. der Nierenfunktion und der myopathischen Symptome
  • Nach 6 Wochen ggf. hochpotentes Statin wie Atorvastatin in niedriger Dosierung alle 2–3 Tage erwägen
    • Bei Eindosierung: Muskelsymptome und CK engmaschig überwachen, bei Wiederauftreten Verzicht auf Statintherapie
• Bei CK-Erhöhung über das 10-Fache des Normwertes
  • Statintherapie abbrechen, Prüfung der Nierenfunktionsparameter und ggf. Behandlung einer akuten Nierenfunktionseinschränkung
  • CK bei abfallendem Trend bis zur Normalisierung regelmäßig (alle 2 Wochen) kontrollieren
• Weiteres Vorgehen
  • Myopathie dokumentieren, Statine nicht mehr einsetzen
  • Rückgriff auf Lipidsenker 2. Wahl wie Ezetimib

Bei mehr als 4-fach erhöhter CK sind Statine stets zu pausieren – abhängig vom Verlauf kann eine erneute Statingabe nach 6 Wochen erwogen werden!

Indikationen ^[2]

Statine sind bei der Behandlung der Hypercholesterinämie essenzieller Bestandteil der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

• Primärprävention: Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko
• Sekundärprävention: Manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, z.B. KHK, pAVK, ischämischer Schlaganfall, Aortenaneurysma
• Für Details siehe: Lipidsenkung zur kardiovaskulären Prävention

Statine sind die medikamentöse Therapie der ersten Wahl bei Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulärem Risiko!

Kontraindikationen

• Lebererkrankungen
• Muskelerkrankungen
• Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]

Interaktionen

• Medikamentöse Risikofaktoren für eine Statin-Myopathie
  • Komedikation mit weiteren Lipidsenkern : Insb. Fibrate
  • Gabe von Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen
    • Amiodaron ^[3]
    • Calciumantagonisten
      • Verapamil- oder Diltiazem-Typ ^[3]
      • Amlodipin ^[3]
    • Colchicin ^[3]
    • Ticagrelor ^[3]
    • Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus) ^[3]
    • Makrolide (v.a. Erythromycin und Clarithromycin) ^[4]
    • Proteaseinhibitoren ^[4]
    • Azol-Antimykotika ^[4]
• Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcumar®)
  • Erhöhung der INR

Im Rahmen einer Statintherapie sollte, insb. bei Muskelschmerzen, immer das Risiko für eine Rhabdomyolyse bedacht werden!

Allgemeine Therapieempfehlungen

• Abendliche Einnahme (v.a. bei Simvastatin ): Körpereigene Cholesterinsynthese ist abends am höchsten
• Bei Therapiebeginn langsam aufdosieren

• Wirkstoffe
  • Bezafibrat
  • Fenofibrat
  • Gemfibrozil
• Wirkmechanismus: Aktivitätssteigerung der Lipoproteinlipase → vermehrter Abbau von VLDL und Triglyceriden durch Aktivierung des PPARα-Rezeptors (PPARα-Agonist)
• Nebenwirkungen (auszugsweise)
  • Gastrointestinale Beschwerden (z.B. Diarrhö, Übelkeit)
  • Muskuloskelettale Beschwerden (z.B. Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse)
  • Beschwerden des Gallensystems (z.B. Cholelithiasis , Anstieg der Transaminasen)
• Indikation ^[1]
  • Nicht ausreichende Wirksamkeit von Statinen und Lebensstilveränderungen bei ausgeprägter Hypertriglyceridämie: Fibrate als alleinige Therapie
    • In Ausnahmefällen (Hochrisikopatienten mit Triglyceriden >200 mg/dL trotz Statintherapie) in Kombination mit Statinen (beachte Interaktionen!)
  • Gemischte Hyperlipidämie mit Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen Statine
• Kontraindikation
  • Nierenfunktionseinschränkung
  • Leberinsuffizienz
  • Gallenblasenerkrankungen
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]
  Interaktionen
  • Wirkungsverstärkung anderer Pharmaka (z.B. Sulfonylharnstoffe, Vitamin-K-Antagonisten)
  • Erhöhtes Risiko für eine Myopathie bei Kombination mit Statinen ^[1]

Zeigen Fibrate binnen 3 Monaten Therapiedauer keinen nennenswerten triglyceridsenkenden Effekt, sollten andere Therapieformen erwogen werden!

• Wirkmechanismus: Selektive Hemmung der Cholesterinresorption am Bürstensaum der Enterozyten (Cholesterinresorptionsinhibitor) (Cholesterol-Transporter NPC1L1)
• Nebenwirkungen (insb. bei Kombinationstherapie): Lebertoxizität (Transaminasen↑), muskuläre Beschwerden
• Indikation: Ezetimib als
  • Monotherapie: Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit einer Statintherapie
  • Kombinationstherapie (Statin + Ezetimib): Bei unzureichender LDL-Cholesterin-Senkung durch Statine
• Kontraindikation
  • Bei aktiver Lebererkrankung oder persistierender Transaminasenerhöhung: Keine Kombinationstherapie mit Statinen
  • Mäßige bis schwere Leberinsuffizienz (Metabolisation von Ezetimib in Leber und Dünndarm, biliäre Elimination)
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]
• Besonderes: Trotz massiver LDL-Cholesterin-Senkung zeigen neuere Studien, dass die Gefäßwanddicke durch die Therapie unbeeinflusst bleibt und damit das Risiko für einen Gefäßverschluss möglicherweise nicht positiv beeinflusst wird

Aktuell gibt es mit der antikörperbasierten PCSK9-Inhibition und der siRNA-basierten Synthesehemmung zwei Ansätze, das PCSK9-System zu beeinflussen.

PCSK9-Inhibitoren

• Wirkstoffe
  • Evolocumab
  • Alirocumab: Aktuell in Deutschland aus patentrechtlichen Gründen außer Handel
• Wirkmechanismus ^[2]
  • Monoklonaler Antikörper, der das Enzym PCSK9 selektiv hemmt → Verminderter PCSK9-vermittelter Abbau des LDL-Rezeptors → LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche↑ → LDL-Aufnahme in die Zelle↑ und LDL im Serum↓
  • LDL-Senkung um bis zu 50–60%
  • Lp(a)-Senkung um 30–40%
• Indikationen
  • Kombinationstherapie mit einem Statin und Ezetimib: Zur Sekundärprävention, sofern der LDL-Spiegel unter der bisherigen Therapie nicht im Zielbereich liegt, bei sehr hohem kardiovaskulären Risiko (insb. bei Vorliegen einer familiären Hypercholesterinämie) und bei akutem Koronarsyndrom
  • Als Mono- oder Kombinationstherapie mit anderen Lipidsenkern bei familiärer Hypercholesterinämie, bei unzureichender LDL-Senkung unter Statinen, Statinunverträglichkeit oder -kontraindikation
• Darreichungsform: Subkutane Injektion
• Nebenwirkungen: Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Arthralgien, Übelkeit
• Kontraindikationen
  • Vorsichtige Anwendung bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]
• Interaktionen: Erhöhte Clearance des PCSK9-Hemmers bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen; Dosisanpassung oder spezielle Berücksichtigung dieses Umstandes nicht erforderlich

PCSK9-Synthese-Inhibitoren ^[2][5]

• Wirkstoffe
  • Inclisiran ^[5]
• Wirkmechanismus
  • siRNA, die die Translation des PCSK9-Gens hemmt → Verminderter PCSK9-vermittelter Abbau des LDL-Rezeptors → LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche↑ → LDL-Aufnahme in die Zelle↑ und LDL im Serum↓
  • LDL-Senkung um 50–55% ^[6][7]
• Indikationen ^[6]
  • Zusätzlicher Kombinationspartner in der Primär- und Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse, wenn der LDL-Zielwert mit einer Kombinationstherapie aus Statin und Ezetimib nicht erreicht werden kann
  • Primär- und Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse bei Unverträglichkeit anderer Therapien und erhöhtem kardiovaskulären Risiko
• Darreichungsform: Subkutane Injektion
• Nebenwirkungen
  • Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
• Kontraindikationen
  • Vorsichtige Anwendung bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode ^[2]

PCSK9-basierte Therapien sind aktuell sehr teuer und sollten nur bei hohem kardiovaskulären Risiko nach Ausschöpfung anderer Therapieoptionen angewandt werden!

• Wirkstoffe
  • Colestyramin
  • Colesevelam
  • Colestipol (nur in CH)
• Wirkmechanismus
  • Bindung von Gallensäure im Darm → Vermehrte Ausscheidung von Gallensäuren → Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes → Steigerung der Gallensäurebildung aus körpereigenem Cholesterin → Cholesterinverbrauch↑ → Plasma-Cholesterinspiegel↓
• Nebenwirkungen (auszugsweise)
  • Obstipation
  • Mangel an fettlöslichen Vitaminen: CAVE bei Gabe von Vitamin-K-Antagonisten!
  • Anstieg der Transaminasen
  • Erhöhte Konzentration von Triglyceriden
• Indikation
  • Kombinationstherapie mit Statinen bei Hypercholesterinämie und unzureichendem Erfolg einer Monotherapie mit Statinen bzw. deren Unverträglichkeit
  • Digitoxin-Überdosierung (siehe: Digitalisintoxikation)
  • Pruritus auf dem Boden erhöhter Gallensäurewerte (Cholestase)
  • Chologene Diarrhö
• Kontraindikation:
  • Ileus, Gallengangsverschluss
  • Bestehende oder geplante Schwangerschaft bzw. während der Stillperiode (außer bei Patientinnen mit schwerer familiärer Hyperlipidämie) ^[2]
• Interaktion: Es ist mit einer verminderten Resorption aller oral verabreichten Pharmaka zu rechnen

Bempedoinsäure ^[8]

• Wirkstoffe
  • Bempedoinsäure ^[9]
• Wirkmechanismus
  • Prodrug, hepatische Metabolisierung zur aktiven Form (Bempedoyl-CoA)
  • Hemmung der ATP-Citratlyase → Reduzierte Cholesterin-Synthese in der Leber
• Indikation ^[6]
  • Alternative zu Statinen bei Statinunverträglichkeit zur Senkung des LDL-Cholesterins
  • Kombination mit anderen Lipidsenkern zur kardiovaskulären Prävention zum Erreichen des individuellen LDL-Cholesterin-Zielwertes
• Nebenwirkungen ^[8]
  • Hyperurikämie
  • Harnwegsinfektionen
  • Infekte der oberen Atemweg
  • Anämie
• Kontraindikationen
  • Gleichzeitige Anwendung von >40 mg Simvastatin
  • Schwangerschaft, Stillzeit

Icosapent-Ethyl ^[10][11]

• Wirkstoffe
  • Icosapent-Ethyl
  • Rote-Hand-Brief zu Omega-3-Fettsäure-haltigen Arzneimitteln: Erhöhtes Risiko (dosisabhängig) für Vorhofflimmern bei etablierten kardiovaskulären Erkrankungen oder kardiovaskulären Risikofaktoren ^[12]
• Wirkmechanismus
  • Aufgereinigte Form von Eicosapentaensäure (EPA)
  • Genauer Mechanismus derzeit unklar, verschiedene Effekte werden diskutiert ^[10]
• Indikation
  • Zusätzliche Therapieoption bei anhaltender Hypertriglyceridämie (>1,5 mmol/L) trotz Statintherapie und Lebensstilmaßnahmen bei hohem kardiovaskulären Risiko ^[6]
• Nebenwirkungen
  • Verlängerung der Blutungszeit
  • Blutungsneigung
  • Gastrointestinale Beschwerden
  • Gicht
• Kontraindikationen
  • Pankreatitis, Pankreasnekrosen
  • Cholezystitis
  • Fettverdauungsstörungen
  • Gerinnungsstörungen
  • Leberzirrhose

• HOMe Studientelegramme Innere Medizin
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  • Studientelegramm 149-2020-1/3: Evinacumab: LDL-Rezeptor-unabhängige LDL-Cholesterin-Senkung
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  • Studientelegramm 61-2019-2/3: LDL-Cholesterin-Senkung durch PCSK9-Inhibitoren
  • Studientelegramm 56-2018-1/3: PCSK9-Inhibitoren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom
  • Studientelegramm 51-2018-2/3: Don’t stop me now – Statine bei Dialysepatienten
  • Studientelegramm 22-2018-3/3: Der Weg zu neuen Cholesterinzielwerten – eine Odyssey?
  • Studientelegramm 21-2018-2/3: Statin loading dose vor Koronarintervention bei akutem Koronarsyndrom?
  • Studientelegramm 17-2018-1/3: Gutes Cholesterin - ein moderner Mythos?
• One-Minute Telegram (aus unserer englischsprachigen Redaktion)
  • One-Minute Telegram 80-2023-1/3: Pitavastatin to prevent CVD in HIV
  • One-Minute Telegram 78-2023-3/3: Is bempedoic acid an effective alternative for patients with statin intolerance?
  • One-Minute Telegram 71-2023-2/3: Statin your case: high-intensity therapy vs. treat-to-target for elevated LDL-C
  • One-Minute Telegram 58-2022-2/3: 2022 USPSTF recommendations on statins for primary ASCVD prevention
  • One-Minute Telegram 6-2020-3/3: Statins underprescribed in patients with PAD

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Statine

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