Abstract
Bei den Non-Hodgkin-Lymphomen handelt es sich um eine sehr heterogene Gruppe maligner Erkrankungen, die von den Zellen des lymphatischen Systems (B- und T-Zellen) ausgeht. Der Begriff „Non-Hodgkin-Lymphom“ ist historisch gewachsen, da früher nur die Unterscheidung zwischen Hodgkin-Lymphom und anderen Lymphomen von Bedeutung war. Es gibt zwei Kriterien, nach denen Lymphome eingeteilt werden: Zelltyp und Malignität. Ein typisches niedrigmalignes B-Zell-Lymphom ist beispielsweise die chronische lymphatische Leukämie, während man unter anderem bei Mycosis fungoides und dem T-Zonen-Lymphom von klassischen niedrigmalignen T-Zell-Lymphomen spricht. Ein typisches hochmalignes Lymphom ist zum Beispiel das Burkitt-Lymphom (B-Zell). Generell wachsen niedrigmaligne Lymphome langsamer, sind aber wegen der niedrigen Teilungsrate bei systemischem Befall nur in palliativer Intention therapierbar. Hochmaligne Lymphome haben zwar untherapiert eine schlechtere Prognose, sind aber prinzipiell heilbar.
Ätiologie
Zahlreiche Faktoren sind bekannt, die das Auftreten von Non-Hodgkin-Lymphomen begünstigen
- Infektionen
- EBV → HIV-assoziiertes und endemisches Burkitt-Lymphom
- Helicobacter pylori → MALT-Lymphom
- HTL-Viren → Endemisches (Japan, Karibik) adultes T-Zell Lymphom (=ATLL)
- Zellschädigung
- Toxische Substanzen: Aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol)
- Immunsuppressive und zytostatische Therapie in der Anamnese
- Radiatio
Klassifikation
Klinische Klassifikation
Die klinische Klassifikation unterscheidet zwischen langsam proliferierenden, indolenten (niedrigmalignen) und schnell proliferierenden, aggressiven (hochmalignen) Non-Hodgkin-Lymphomen.
- Häufigste Lymphome: Diffuses, großzelliges B-Zell-Lymphom (hochmaligne) und follikuläres Lymphom (niedrigmaligne)
B-Zell-Lymphome | T-Zell-Lymphome | |
---|---|---|
Niedrigmaligne (indolent) | Chronische lymphatische Leukämie = kleinzelliges, lymphozytisches Lymphom | Mycosis fungoides |
Haarzellleukämie | ||
Morbus Waldenström (Immunozytom) | T-Zonen-Lymphom | |
Multiples Myelom | ||
Follikuläres Lymphom | NK-Zell-Leukämie | |
Extranodales MALT-Lymphom | Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom | |
Weitere: Zentrozytisches (Mantelzelllymphom), zentroblastisch-zentrozytisch | Pleomorph-kleinzellig | |
Hochmaligne (aggressiv) | Anaplastisch, lymphoblastisch, immunoblastisch | Anaplastisch, lymphoblastisch, immunoblastisch |
Burkitt-Lymphom | ||
Diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom |
Symptome/Klinik
Allgemeine Symptome
- B-Symptomatik
- Lymphknoten: Persistierende oder in der Größe zunehmende, schmerzlose Lymphknoten
- Splenomegalie
- Verdrängung des Knochenmarks: Anämie, Blutungen, Infekte
Verlaufs- und Sonderformen
Haarzellleukämie
Bei der Haarzellleukämie handelt es sich um ein indolentes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das durch veränderte B-Zellen mit fransenartigen Ausläufern im Blutausstrich geprägt ist (Haarzellen).
- Epidemiologie
- Klinik: Symptome entstehen vor allem durch die Verdrängung/Fibrosierung des blutbildenden Knochenmarks mit Panzytopenie
- Anämie: Blässe, Müdigkeit, Schwäche
- Thrombozytopenie mit petechialer Blutungsneigung
- Leukopenie mit Infektneigung
- Splenomegalie mit linksseitigen Oberbauchschmerzen
- Diagnostik
- Blut: Nachweis von Haarzellen im peripheren Blut
- Knochenmarkspunktion gelingt häufig nicht: Punctio sicca durch Fibrosierung des Knochenmarks
- Therapie
- 1. Wahl: Chemotherapie mit Cladribin oder Pentostatin (Purinanaloga)
- 2. Wahl: Immuntherapie mit Rituximab oder Interferon-α
- Bei Therapieresistenz oder Rückfall kann auch eine Kombination von Chemo- und Immuntherapie eingesetzt werden.
- In Ausnahmefällen besteht eine Indikation zur Splenektomie
Follikuläres Lymphom [1]
- Kurzbeschreibung: Niedrigmalignes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
- Epidemiologie
- Alter: Mittleres Erwachsenenalter (zwischen 55 und 60 Jahren)
- ♂ = ♀
- Zweithäufigstes Non-Hodgkin-Lymphom
- Ätiologie: Translokation t(14,18)
- Bei bis zu 90% der Patienten nachweisbar
- Durch Translokation des Bcl-2-Gens auf Chromosom 14 wird dieses dauerhaft aktiviert → Überexpression des anti-apoptotischen Genprodukts → Zellen treten nicht in die Apoptose ein → Tumorentstehung
- Histopathologie
- Ausbildung großer follikulärer Strukturen, an normale Keimzentren erinnernd
- Unscharfe Begrenzung zur Umgebung
- Zellbild aus unreifen Zentroblasten und Zentrozyten
- Therapie
- Stadium I und II (lokalisiert)
- Bestrahlung, ggf. neoadjuvant Rituximab
- „Watch-and-wait-Strategie“ bei asymptomatischen Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung möglich
- Stadium III und IV (generalisiert): Palliative Immunchemotherapie, z.B. mit R-CHOP
- Stadium I und II (lokalisiert)
Burkitt-Lymphom
- Kurzbeschreibung: Aggressives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit sehr hoher Proliferationsrate
- Formen
- Sporadisches Burkitt-Lymphom
- Endemisches Burkitt-Lymphom
- HIV-assoziiertes Burkitt-Lymphom
- Epidemiologie
- Alter: Tumorerkrankung des Kindesalters
- Verbreitung: Häufung in Äquatorialafrika und Südamerika (endemisches Burkitt-Lymphom)
- Ätiologie
- Translokation t(8,14)
- Bei mehr als ¾ der Patienten nachweisbar
- Translokation des MYC-Gens von Chromosom 8 auf Chromosom 14, das für den Transkriptionsfaktor c-MYC codiert → Translokation führt zu dauerhafter Aktivierung → ungehemmte Zellproliferation
- Translokation t(8,22): Seltener
- Assoziation des endemischen Burkitt-Lymphom mit EBV
- Translokation t(8,14)
- Befallsmuster
- Endemische Form: Vor allem im Gesichtsbereich
- Sporadische Form: Vor allem abdominell
- Therapie: Aufgrund der hohen Teilungs- und Blastenrate wird das Burkitt-Lymphom ähnlich wie eine akute lymphatische Leukämie (ALL) behandelt
Stadien
Stadieneinteilung nach Ann-Arbor
Die Stadieneinteilung entspricht größtenteils der Einteilung beim Hodgkin-Lymphom. Die chronische lymphatische Leukämie und das Multiple Myelom werden nach separaten Klassifikationen eingeteilt.
Stadium I | Befall einer Lymphknotenregion (IN), bzw. eines extranodalen (IE)Herdes |
---|---|
Stadium II | Auf einer Seite des Zwerchfells: Befall von 2(IIN) oder mehr Lymphknotenregionen bzw. extranodalen Herden (IIE) |
Stadium III | Auf beiden Seiten des Zwerchfells: Befall von 2(IIIN) oder mehr Lymphknotenregionen bzw. extranodalen Herden (IIIE) |
Stadium IV | Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe unabhängig vom Lymphknotenstatus |
Zusatzbezeichnungen
- Primärer Befall
- N : Nodaler Befall: Lymphknoten, Milz
- E : Extranodaler Befall: Hier sind vor allem der Gastrointestinaltrakt und die Haut betroffen; bei immunsupprimierten Patienten zusätzlich das ZNS
- B-Symptomatik
- A: Ohne B-Symptome
- B: Mit B-Symptomen: Schlechtere Prognose
Diagnostik
- Anamnese und körperliche Untersuchung: B-Symptomatik? Vergrößerte Lymphknoten?
- Histologie
- Lymphknotenexstirpation
- Biopsien aus anderen verdächtigen Geweben, z.B. Magen, Haut, etc.
- Knochenmarkbiopsie (Beckenkamm): Histologie und Zytologie
- Blutuntersuchung
- Blutbild
- Entzündungszeichen
- Immunhistochemie
- Bildgebung
- Thorax-Röntgen , CT-Untersuchung
- Sonographie des Abdomen
- Ggf. PET-CT
Computertomographische (CT)-Untersuchungen und/oder Positronenemissionstomographien (PET) bei Patienten mit aggressivem Lymphom und Hodgkin-Lymphom ohne Symptome sollen in der Nachsorge nach Therapieende nicht routinemäßig durchgeführt werden. Routine-CT sind verzichtbar bei asymptomatischen Patienten mit CLL. (DGIM - Klug entscheiden in der Hämatologie und medizinischen Onkologie)
Pathologie
Differentialdiagnosen
→ Siehe: Differentialdiagnose B-Symptomatik und vergrößerte Lymphknoten
AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Seltene Differentialdiagnose: Nekrotisierende Lymphadenitis
- Nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung) [2]
- Ätiologie: Unbekannt, eine virale oder postinfektiöse Genese wird diskutiert
- Epidemiologie: In Asien häufig, in Europa selten (Reiseanamnese!)
- Klinik: Zervikal betonte, schmerzhafte Lymphknotenschwellung mit Allgemeinsymptomatik, Halsschmerzen und Fieber
- Mögliche Ursache einer unklaren, fieberhaften Lymphadenopathie
- Diagnostik: Lymphknotenbiopsie
- Histologisch unregelmäßig konfigurierte Nekrosezonen mit umgebender Histiozytose, aber ohne Granulozytenbeteiligung
- Therapie: Rein symptomatisch mit Analgetika
- Zumeist spontane Abheilung
Therapie
Die Auswahl der Chemotherapeutika hängt unter anderem vom Lymphom-Typ ab und kann deswegen sehr unterschiedlich sein. Allgemein gilt, dass der Malignitätsgrad entscheidender ist als das Ann-Arbor-Stadium. Aus diesem Grund wird die Therapie der niedrigmalignen Lymphome von der der hochmalignen unterschieden.
Malignität | Stadium | Therapieintention | Therapie | ||
---|---|---|---|---|---|
Niedrigmalignes (indolentes) NHL | Lokalisierter Befund: I und II | Kurativ |
| ||
Systemische Ausbreitung: III und IV | Palliativ |
| |||
Hochmalignes NHL | Alle Stadien | Kurativ |
| ||
|
- Ausnahmen: Bei folgenden NHL werden eigene Therapieansätze verfolgt
- Primär zerebrales Lymphom: Dexamethason + Methotrexat intrathekal, Radiatio (CHOP ist unwirksam)
- Chronische lymphatische Leukämie: Siehe → Therapie der CLL nach den Leitlinien der DGHO
- Multiples Myelom: Siehe → Allgemeine Therapieprinzipien beim multiplen Myelom
- Morbus Waldenström
- Therapieverfahren bei Rezidiv und Refraktärität: CAR-T-Zell-Therapie
CAR-T-Zell-Therapie
- Wirkungsprinzip: Zelluläre Immuntherapie durch gentechnisch veränderte T-Zellen mit spezifischem chimären Antigenrezeptor (CAR), mit dem sie Krebszellen erkennen und zerstören [3]
- Ablauf [3]
- Leukapherese: Entnahme patienteneigener T-Zellen
- Kryokonservierung und Versand ins Labor
- Ex vivo im Labor
- Konditionierung des Patienten: Lymphodepletierende Chemotherapie
- Infusion der CAR-T-Zellen
- Tumorzellbindung in vivo durch CAR: Aktivierung zu zytotoxischen T-Zellen und Proliferation
- Aufbau eines chimären Antigenrezeptors (CAR) [3]
- Extrazelluläre Bindedomäne: Antikörperfragment, das an ein möglichst spezifisches Oberflächenantigen der Tumorzellen bindet
- Transmembrandomäne: Verankerung und Präsentation des CAR auf der T-Zell-Oberfläche
- Intrazelluläre Signalsequenz: Aktivierung der T-Zellen nach Bindung des CAR an Tumorzellen
- Zugelassene Produkte: Gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zellen
- Tisagenlecleucel (Kymriah®) [4]
- Indikationen
- Wirksamkeit in B2202-Studie nach Infusion [4]
- Gesamtremissionsrate: 82%
- Komplette Remission: 62%
- Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit nach 18 Monaten: 66%
- Wirksamkeit in C2201-Studie nach Infusion [4]
- Gesamtremissionsrate: 54%
- Komplette Remission: 40%
- Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit nach 18 Monaten: 63%
- Axicabtagen Ciloleucel (Yescarta®) [5]
- Indikationen
- Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL bei Erwachsenen nach ≥2 systemischen Therapielinien
- Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach ≥2 systemischen Therapielinien
- Wirksamkeit bei Behandelten in ZUMA-1-Studie [5]
- Gesamtremissionsrate: 74%
- Komplette Remission: 54%
- Indikationen
- Tisagenlecleucel (Kymriah®) [4]
- Nebenwirkungen [3][6][7]
- Cytokine Release Syndrome: Häufig
- Auftreten: 1–10 Tage nach Infusion der CAR-T-Zellen
- Symptome: Hohes Fieber, Übelkeit, hämodynamische Instabilität, Organversagen
- Therapie: Tocilizumab und/oder Corticosteroide
- Verlauf: Häufig mit geringem Schweregrad, vereinzelt aber auch tödlich
-
Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom: Bei bis zu einem Drittel der Patienten
- Auftreten: 4–10 Tage nach Infusion der CAR-T-Zellen
- Symptome: Kopfschmerzen, Aphasie, Delirium, Tremor, Krampfanfälle
- Therapie: Glucocorticoide
- Verlauf: I.d.R transient, vereinzelt aber auch tödlich
- Hypogammaglobulinämie
- Off-Tumor/On-Target-Effekt
- Therapie: Immunglobulin i.v.
- Tumorlysesyndrom
- Cytokine Release Syndrome: Häufig
- Qualitätssicherung [7]
- Durchführung nur an qualifizierten Zentren mit geschultem Personal
- Generierung von Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten auch außerhalb von Studien: Nutzung eines EU-weiten Krankheitsregisters
- Aussicht: Möglicher Einsatz beim Mantelzell-Lymphom [8], multiplen Myelom [9] und Neuroblastom (erster solider Tumor!) [10]
Studientelegramme zum Thema
- DGIM-Sonderausgaben zu Überversorgung in der Inneren Medizin
- DGIM-Studientelegramm 1-2020-1/5: Weniger R-CHOP ist mehr beim aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
- HOMe Studientelegramme Innere Medizin
- Studientelegramm 45-2018-2/3: Zytostatika-freie Therapiealternative des follikulären Lymphoms
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Prognose
Überlebensraten [11]
- In Deutschland liegen die Überlebensraten bei:
Abschätzung der Prognose
Internationaler Prognostischer Index (IPI)
- Ziel: Einschätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit malignen Non-Hodgkin-Lymphomen
- Kriterien :
- Alter >60 Jahre
- Krankheitsstadium III–IV nach Ann-Arbor-Klassifikation
- >1 extranodaler Herd
- Erhöhte LDH-Konzentration im Serum
- Schlechter Allgemeinzustand (z.B. gemäß ECOG-Score ≥2)
- Bewertung
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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2021
C82.-: Follikuläres Lymphom
- Inklusive: Follikuläres Lymphom mit oder ohne diffuse Bezirke
- Exklusive: Reifzellige T/NK-Zell-Lymphome (C84.‑)
- C82.0: Follikuläres Lymphom Grad I
- C82.1: Follikuläres Lymphom Grad II
- C82.2: Follikuläres Lymphom Grad III, nicht näher bezeichnet
- C82.3: Follikuläres Lymphom Grad IIIa
- C82.4: Follikuläres Lymphom Grad IIIb
- C82.5: Diffuses Follikelzentrumslymphom
- C82.6: Kutanes Follikelzentrumslymphom
- C82.7: Sonstige Typen des follikulären Lymphoms
- C82.9: Follikuläres Lymphom, nicht näher bezeichnet
- Noduläres Lymphom o.n.A.
C83.-: Nicht follikuläres Lymphom
- C83.0: Kleinzelliges B-Zell-Lymphom
- Lymphoplasmozytisches Lymphom
- Nicht leukämische Variante der B-CLL
- Nodales Marginalzonenlymphom
- Splenisches Marginalzonenlymphom
- Exklusive: Chronische lymphatische Leukämie (C91.1‑), Reifzellige T/NK-Zell-Lymphome (C84.‑), Makroglobulinämie Waldenström (C88.0‑)
- C83.1: Mantelzell-Lymphom
- Maligne lymphomatöse Polyposis
- Zentrozytisches Lymphom
- C83.3: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
- Anaplastisches
- CD30-positives
- Immunoblastisches
- Plasmablastisches
- Subtyp nicht differenziert
- T-Zell-reiches
- Zentroblastisches
- Exklusive: Mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom (C85.2), Reifzellige T/NK-Zell-Lymphome (C84.‑)
- C83.5: Lymphoblastisches Lymphom
- B-Zell-Vorläufer-Lymphom
- Lymphoblastisches B-Zell-Lymphom
- Lymphoblastisches Lymphom o.n.A
- Lymphoblastisches T-Zell-Lymphom
- T-Zell-Vorläufer-Lymphom
- C83.7: Burkitt-Lymphom
- Atypisches Burkitt-Lymphom
- „Burkitt-like“-Lymphom
- Exklusive: Reifzellige B-ALL vom Burkitt-Typ (C91.8‑)
- C83.8: Sonstige nicht follikuläre Lymphome
- B-Zell-Lymphom mit primärem Erguss
- Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
- Lymphomatoide Granulomatose
- Exklusive: Mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom (C85.2) T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom (C83.3)
- C83.9: Nicht follikuläres Lymphom, nicht näher bezeichnet
C84.-: Reifzellige T/NK-Zell-Lymphome
- C84.0: Mycosis fungoides
- C84.1: Sézary-Syndrom
- C84.4: Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert
- Lennert-Lymphom
- Lymphoepitheloides Lymphom
- C84.5: Sonstige reifzellige T/NK-Zell-Lymphome
- Exklusive: Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (C86.5), Blastisches NK-Zell-Lymphom (C86.4), Extranodales NK-Zell-Lymphom, nasaler Typ (C86.0), Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (C86.1), Primäre kutane CD30-positive T-Zell-Proliferationen (C86.6), Subkutanes pannikulitisches T-Zell-Lymphom (C86.3), T-Zell-Leukämien (C91.‑), T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ (C86.2)
- C84.6: Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv
- Anaplastisches großzelliges Lymphom, CD30-positiv
- C84.7: Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-negativ
- C84.8: Kutanes T-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet
- C84.9: Reifzelliges T/NK-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet
- NK/T-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet
- Exklusive: Nicht spezifiziertes reifzelliges T-Zell-Lymphom (C84.4)
C85.-: Sonstige und nicht näher bezeichnete Typen des Non-Hodgkin-Lymphoms
- C85.1: B-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet
- C85.2: Mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
- C85.7: Sonstige näher bezeichnete Typen des Non-Hodgkin-Lymphoms
- C85.9: Non-Hodgkin-Lymphom, nicht näher bezeichnet
- Bösartiges Lymphom o.n.A.
- Lymphom o.n.A.
- Non-Hodgkin-Lymphom o.n.A.
C86.-: Weitere spezifizierte T/NK-Zell-Lymphome
- Exklusive: Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-negativ (C84.7), Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv (C84.6)
- C86.0: Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
- C86.1: Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
- Enthält Alpha/Beta- und Gamma/Delta-Typen
- C86.2: T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ
- C86.3: Subkutanes pannikulitisches T-Zell-Lymphom
- C86.4: Blastisches NK-Zell-Lymphom
- C86.5: Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
- Angioimmunoblastische Lymphadenopathie mit Dysproteinämie [AILD]
- C86.6: Primäre kutane CD30-positive T-Zell-Proliferationen
Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2021, DIMDI.