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DGVS S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumoren

Informationen und Leitlinienreport

S2k-Leitlinie DGVS - Neuroendokrine Tumoren in AMBOSS

In diesem Pilotprojekt soll ein neuer Zugangsweg zu Leitlinien geschaffen werden, der die Leitlinienempfehlungen schnell und zuverlässig „am Patientenbett“ verfügbar macht. Nicht zuletzt soll aber auch die Mitwirkung von Studierenden und Ärzten an Leitlinienprojekten gestärkt und die Qualität von Leitlinien gesteigert werden.

Alle Leser sind daher herzlich eingeladen über die Feedback-Funktion sowohl zu inhaltlichen als auch formalen Punkten Wünsche, Kritik und Anregungen zu äußern!

Erläuterungen zum Leitlinien-Format in AMBOSS

  • Die Leitlinienintegration in AMBOSS ist darauf ausgelegt, Empfehlungen einfach und schnell zu finden – dies soll die Voraussetzungen zur Umsetzung von Leitlinienempfehlungen im klinischen Alltag verbessern.
  • Die Leitlinie in AMBOSS integriert Kurzfassung und Langfassung an einer Stelle
    • Die übergeordneten Sektionen „Übersicht“ enthalten nur die Empfehlungen ohne die zugehörigen Ausführungen der Leitlinienkommission → Die Kurzversion für den schnellen Blick!
    • Mit einem Klick auf die Empfehlung (z.B. DGVS-NET-Empfehlung 3.1) gelangt man in die Langversion mit ausführlicher Erläuterung und Kommentierung
    • Alle Abschnitte innerhalb der Leitlinie sind verlinkt, d.h. jeder Verweis ist anklickbar und man erreicht die betreffende Stelle in der Leitlinie bzw. in der AMBOSS-Bibliothek
      • Somit können Begriffsklärungen, Grundlagenwissen und ggf. auch thematisch verwandte interdisziplinäre Inhalte bedarfsweise aus der AMBOSS-Bibliothek hinzugezogen werden, die Inhalte der AMBOSS-Bibliothek werden von einer ärztlichen Redaktion stetig gepflegt und erweitert.
  • Die Feedback-Funktion: Jedes Feedback ist willkommen, jede Unklarheit soll gerne aufgezeigt werden! Daraus können Impulse zu neuen Studien und Recherchen angestoßen und letztlich auch im kollegialen Diskurs die Qualität der Patientenversorgung verbessert werden!

Angaben zu Autoren und Herausgebern

AWMF Register Nr. 021-26

Autoren

Anja Rinke*, Bertram Wiedenmann*, Christoph Auernhammer, Peter Bartenstein, Detlef K. Bartsch, Nehara Begum, Siegbert Faiss, Christian Fottner, Bernhard Gebauer, Peter Goretzki, Petra Lynen Jansen, Gabriele Pöpperl, Hans Scherübl, Matthias M. Weber, Thomas Gress**+, Marianne Pavel**

Collaborators

Jörg Albert, Heiko Alfke, Holger Amthauer, Martin Anlauf, Rudolf Arnold, Richard Baum, Timm Denecke, Samer Ezziddin, Volker Fendrich, Stefan Gniffke, Alexander Haug, Dieter Hörsch, Thomas Kegel, Wolfram Trudo Knoefel, Thomas Knösel, Clemens Kratochwil, Harald Lahner, Florian Lordick, Markus Luster, Andreas Mahnken, Katharina Mellar, Heiner Mönig, Thomas J. Musholt, Monika Nothacker, Ulrich-Frank Pape, Andreas Pascher, Thorsten Pöppel, Vikas Prasad, Andreas Probst, Klemens Scheidhauer, Dominik Schneider, Matthias Schott, Jörg Schrader, Thomas Seufferlein, Bence Sipos, Christine Spitzweg, Thomas Steinmüller, Christoph Trumm, Christine Wurst, Niels Zorger

Federführende Fachgesellschaft

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Beteiligte Fachgesellschaften

Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e.V. (Patientenvertretung), Bundesorganisation Selbsthilfe NeuroEndokrine Tumoren e.V. (NET-sgh) (Patientenvertretung), Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO), und Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e.V. (DGAV), Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH), Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren (DGEBV), Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. (DGNM), Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin e.V. (DGP), Deutsche Röntgengesellschaft e.V. (DRG), Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V./Bundesverband Deutscher Pathologen (DGP/BDP), Deutsche Gesellschaft für interventionelle Radiologie (DGiR)

Hinweise

*Geteilte Erstautorenschaft, beide Autoren haben gleichwertig beigetragen
** Geteilte Letztautorenschaft, beide Autoren haben gleichwertig beigetragen
+ Korrespondierender Autor

Deklaration der Interessenkonflikte

Aktuell (noch) nicht in der AMBOSS-Version enthalten, im Anhang des Leitlinien-PDF auf der Website der DGVS einsehbar. [1]

Geltungsbereich und Zweck

Auswahl des Leitlinienthemas

Neuroendokrine Tumoren (NET) und neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinaltraktes machen insgesamt ca. 1% aller malignen Tumore aus. Die Diagnostik ist oft schwierig. Die Symptomatik kann sehr vielfältig sein, häufig besteht zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Lebermetastasierung. In den letzten Jahren wurden entscheidende Fortschritte in Diagnostik und Therapie gemacht, die eine zusammenfassende und systematische Bewertung erfordern. Allerdings ist aufgrund der derzeitigen Studienlage eine aussagekräftige Evidenzbewertung bei verschiedenen Fragestellungen oft nicht möglich. Dennoch ist ein strukturiertes, interdisziplinäres Vorgehen für eine optimierte Versorgung der betroffenen Patienten wesentlich, insbesondere da eine deutsche Leitlinie bisher nicht existiert. Die Leitlinie hat daher zum Ziel, gemeinsam mit den verantwortlichen Fachgebieten und den betroffenen Patienten neue und bewährte diagnostische Behandlungsoptionen zu bewerten und optimierte Vorgehensweisen unter besonderer Berücksichtigung der individuellen Patientenrisiken (Begleiterkrankungen) zu entwickeln.

Zielorientierung der Leitlinie

Die Leitlinie dient der Verbesserung der Erstversorgung, Diagnose und Therapie und der Darstellung neuer Therapieoptionen und Perspektiven.

Patientenzielgruppe

Die Leitlinie gibt Empfehlungen für erwachsene Patienten mit gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren.

Versorgungsbereich

Die Leitlinie gilt sowohl für die ambulante als auch die stationäre medizinische Versorgung und behandelt Diagnostik und Therapie in der primärärztlichen und der spezialfachärztlichen Versorgung.

Anwenderzielgruppe

An der Beratung, Diagnostik und Therapie der Erkrankung beteiligte Ärzte werden adressiert. Die Leitlinie dient darüber hinaus zur Information der Primärärzte (Hausärzte).

Zusammensetzung der Leitliniengruppe und Beteiligung von Interessensgruppen

Die Leitlinie wurde federführend durch die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) erstellt, die als Koordinatoren Herrn Professor Wiedenmann, Berlin, und Herrn Prof. Gress, Marburg, beauftragte. Frau Prof. Pavel, Erlangen, und Frau Dr. Rinke, Marburg, verantworteten das Leitliniensekretariat. Frau PD Dr. med. Lynen-Jansen, DGVS-Geschäftsstelle, Berlin, stand bei methodischen Fragestellungen beratend zur Seite und übernahm organisatorische Aufgaben. Frau Dr. Nothacker, AWMF, stand ebenfalls zur methodischen Beratung beiseite und übernahm die Moderation beim Kickoff-Treffen und bei der Konsensuskonferenz.

Das Leitlinienvorhaben wurde in der Zeitschrift für Gastroenterologie ausgeschrieben und auf der Webseite der AWMF veröffentlicht, so dass weitere Fachgesellschaften/Vertreter sich zur Mitarbeit melden konnten.

Die für das Fachgebiet relevanten Fachgesellschaften und Patientengruppen wurden angeschrieben und um die Nennung von Mandatsträgern gebeten.

Folgende Fachgesellschaften nahmen an der Leitlinie teil:

  • Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e.V. (Patientenvertretung)
    Katharina Mellar
  • Bundesorganisation Selbsthilfe NeuroEndokrine Tumoren e.V. (NET-sgh) (Patientenvertretung)
    Stefan Gniffke
  • Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO) und Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.
    Florian Lordick
  • Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e.V. (DGAV)
    Volker Fendrich, Nehara Begum, Thomas Musholt, Andreas Pascher, Thomas Steinmüller, Peter Goretzki, Detlef K. Bartsch
  • Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH)
    Detlef K. Bartsch, Wolfram Knoefel, Christine Wurst
  • Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren (DGEBV)
    Siegmund Faiss
  • Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. (DGN)
    Alexander Haug, Gabriele Pöpperl, Peter Bartenstein, Thorsten Pöppel, Klemens Scheidhauer, Holger Amthauer, Samer Ezziddin, Richard Baum, Vikas Prasad
  • Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM)
    Christine Spitzweg
  • Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
    Matthias M. Weber, Christian Fottner
  • Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin e.V. (DGP)
  • Deutsche Röntgengesellschaft e.V. (DRG)
    Timm Denecke
  • Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V./Bundesverband Deutscher Pathologen (DGP/BDP)
    Martin Anlauf, Thomas Knösel, Bence Sipos
  • Deutsche Gesellschaft für interventionelle Radiologie (DeGiR)
    Andreas Mahnken, Nils Zorger

Die AG-Einteilung erfolgte nach Fachgebiet, jeder AG wurden aber Vertreter der anderen Fachgebiete während des Entwicklungsprozesses an die Seite gestellt:

AG 1: Diagnostik
AG-Leiter:
Christian Fottner DGE
Matthias M. Weber DGE, DGVS
AG-Mitglieder:
Martin Anlauf DPG, BDP
Timm Denecke DRG
Volker Fendrich DGAV
Alexander Haug DGN
Katharina Mellar NET e.V.
Vikas Prasad DGN
Bence Sipos DPG, BDP
Christine Spitzweg DGIM
AG 2: Chirurgische Therapie
AG-Leiter:
Detlef K. Bartsch DGAV, DGCH
Peter Goretzki DGAV
AG-Mitarbeiter:
Rudolf Arnold
Nehara Begum DGAV
Samer Ezziddin DGN
Wolfram Trudo Knoefel DGCH
Thomas Knösel DPG, BDP
Thomas J. Musholt DGAV
Andreas Pascher DGAV
Thomas Steinmüller DGAV
Christine Wurst DGCH
AG 3: Interventionelle radiologische Therapie
AG-Leiter:
Bernhard Gebauer DGVS
AG-Mitarbeiter:
Heiko Alfke DRG
Samer Ezziddin DGN
Peter Goretzki D GAV
Andreas Mahnken DeGiR
Christoph Trumm NUK
Niels Zorger DeGiR
AG 4: Nuklearmedizinische Therapieverfahren
AG-Leiter:
Peter Bartenstein DGVS, DGN
Gabriele Pöpperl DGN
AG-Mitarbeiter:
Holger Amthauer DGN
Richard Baum DGVS, DGN
Samer Ezziddin DGN
Peter Goretzki DGAV
Alexander Haug DGN
Clemens Kratochwil
Markus Luster
Thorsten Pöppel DGN
Klemens Scheidhauer DGN
Thomas Seufferlein DGVS
AG 5: Medikamentöse Therapie
AG-Leiter:
Christoph Auernhammer DGVS
Marianne Pavel DGVS
Anja Rinke DGVS
AG-Mitarbeiter:
Samer Ezziddin DGN
Stefan Gniffke NET-shg
Dieter Hörsch DGVS
Thomas Kegel
Harald Lahner DGVS
Florian Lordick DGHO, AIO
Heiner Mönig
Ulrich-Frank Pape DGVS
Matthias Schott DGVS
Jörg Schrader
AG 6: Endoskopische Therapie
AG-Leiter:
Siegbert Faiss DGE-BV
Hans Scherübl DGVS
AG-Mitarbeiter:
Jörg Albert DGVS
Andreas Probst DGVS

Auf der Konsensuskonferenz wurde entschieden, auch das Thema Metastasen ohne Primärtumor (CUP-Syndrom) in die Leitlinie mit aufzunehmen. Empfehlungen und Kommentare wurden von einer auf der Konsensuskonferenz eingerichteten AG unter Leitung von Frau Dr. Begum erarbeitet und interdisziplinär in einem weiteren Delphiverfahren abgestimmt.

AG CUP
AG-Leitung:
Nehara Begum DGAV
AG-Mitarbeiter:
Ulrich-Frank Pape DGVS
Martin Anlauf DPG, BDP
Bence Sipos DPG, BDP
Bernhard Gebauer DGVS
Holger Amthauer DGN

Die Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., die Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.V. (DGK), die Pankreatektomierten Deutschland und die Gastro-Liga waren eingeladen, entsendeten aber keine Mandatsträger. Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) sagte aus personellen Gründen ihre Teilnahme ab.

Methodologische Exaktheit

Literaturrecherche und Auswahl der Evidenz

Auf einem ersten Treffen (Kickoff-Treffen) der Koordinatoren, Mandatsträger und der Arbeitsgruppenleiter im September 2014 wurden die Inhalte und das methodische Vorgehen festgelegt.

Durch die Koordinatoren wurde vorab ein Katalog von Themengebieten und Fragestellungen erarbeitet. Während die europäischen Leitlinien (ENETS) nach Tumorentitäten aufgebaut sind, ist die deutsche Leitlinie nach Behandlungsablauf und Fachdisziplinen gegliedert (Diagnostik, Chirurgie, interventionelle radiologische Therapie, nuklearmedizinische Therapie, medikamentöse Therapie, endoskopische Therapie), in denen jeweils das empfohlene Vorgehen für die einzelnen Tumorentitäten abgehandelt wird. Dies hat den Vorteil, dass die Wertigkeit einzelner Behandlungsstrategien im Vergleich der einzelnen Tumorentitäten dargestellt und beurteilt werden kann.

Die 2012 aktualisierten ENETS Leitlinien wurden auf dem Kickoff-Treffen vorgestellt und stellten eine wesentliche Quelle für die Erarbeitung der Empfehlungen dar, die für ein Update der europäischen Leitlinie (veröffentlicht 2016) verwendete Primärliteratur wurde der Leitliniengruppe zur Verfügung gestellt. Die weitere Literatursuche erfolgte in Pubmed innerhalb der Arbeitsgruppen. Für die Basissuche wurden als Limits festgelegt: human, German, English, full text available, 5 years. Eine Zeitlimitierung wurde nicht festgelegt, neue Literatur konnte bis zur Nachabstimmung berücksichtigt werden.

Formulierung der Empfehlungen und strukturierte Konsensfindung:

Auf Grundlage der Literatur wurden die Empfehlungen und Hintergrundtexte durch die AGs erarbeitet und zunächst im Email-Umlaufverfahren innerhalb der einzelnen AGs abgestimmt. Die Graduierung der Empfehlungen erfolgte über die Formulierung soll, sollte, kann (DGVS-NET-Tabelle 1.1). Alle Empfehlungen wurden zunächst in einem Delphiverfahren von allen Leitlinienmitarbeitern mithilfe einer 5-stufigen Entscheidungsskala abgestimmt (ja, eher ja, unentschieden, eher nein, nein). Zu Empfehlungen, die nicht mit ja abgestimmt wurden, musste ein begründender Kommentar hinterlegt werden. Empfehlungen, die zu über 95% mit ja/eher ja abgestimmt wurden, konnten bereits zu diesem Zeitpunkt verabschiedet werden (DGVS-NET-Tabelle 1.2).

Die Kommentare und Änderungsvorschläge der Delphirunde wurden von den AG-Leitern und den Koordinatoren gesichtet und die Empfehlungen überarbeitet. In einer strukturierten, zweitägigen Konsensuskonferenz unter Moderation von Frau Dr. Nothacker, AWMF, stellten die AG-Leiter die überarbeiteten Empfehlungen vor. Diese wurden, ggf. nach inhaltlichen Rückfragen und der Formulierung von Alternativvorschlägen, nach den Prinzipien der NIH Konferenz diskutiert und mittels TED-System abgestimmt bis eine Konsentierung erreicht wurde.

Diskutiert wurden:

  • alle Empfehlungen, die in der Delphirunde weniger als 95% Zustimmung erhalten haben,
  • Empfehlungen, die inhaltlich verändert wurden,
  • Empfehlungen, die bereits in der Delphirunde verabschiedet worden waren, aber aufgrund von Dopplungen oder zur Verbesserung der inhaltlichen Stringenz der Leitlinie in den Kommentar verschoben wurden,
  • neue Empfehlungen.

Empfehlungen, die in der Delphirunde nicht verabschiedet wurden und in den Kommentarteil verschoben wurden, wurden nicht erneut abgestimmt.

Die Konsensusstärke wurde gemäß DGVS-NET-Tabelle 1.2 festgelegt. Im Anschluss an die Konsensuskonferenz erfolgte die finale Überarbeitung der Kommentare durch die AG-Leiter und die redaktionelle Zusammenstellung der Leitlinie durch die Koordinatoren.

DGVS-NET-Tabelle 1.1: Schema zur Graduierung von Empfehlungen. Negative Empfehlungen werden entsprechend formuliert

Syntax Beschreibung
Soll starke Empfehlung
Sollte Empfehlung
Kann Empfehlung offen

DGVS-NET-Tabelle 1.2: Konsensfindung

Konsens % Zustimmung
Starker Konsens >95
Konsens >75–95
Mehrheitliche Zustimmung 50–75
Kein Konsens <50

Zeitplan

Februar 2013 Ausschreibung in der ZFG
März 2013 Beauftragung der Koordinatoren durch die DGVS
Juni 2014 Anmeldung bei der AWMF
September 2014 Kickoff-Treffen Berlin
September 2016 Delphi-Verfahren
November 2016 Konsensuskonferenz Berlin
Mai 2017 Nachabstimmung CUP
November 2017 Nachabstimmung veränderter Empfehlungen

Externe Begutachtung und Verabschiedung

Die Leitlinie wurde im Februar 2018 allen beteiligten Fachgesellschaften zur Stellungnahme vorgelegt und von diesen verabschiedet. Durch die AWMF erfolgte eine externe formale Beurteilung.

Redaktionelle Unabhängigkeit und Umgang mit Interessenskonflikten

Die Leitlinie wurde ausschließlich von der DGVS finanziert. Vertreter der pharmazeutischen Industrie wurden nicht am Prozess der Leitlinienentwicklung beteiligt, um Neutralität und Unabhängigkeit zu wahren.

Vor Beginn der Konsensuskonferenz legten alle Teilnehmer ihre Interessen offen (Anhang). Hierfür wurden Interessenkonflikte schriftlich mit Hilfe eines Formblattes der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF), das direkte materielle und indirekte akademische Interessen umfasst, erfasst und der Leitliniengruppe tabellarisch zur Verfügung gestellt. Für alle Empfehlungen, bei denen Personen ein Interesse angegeben hatten, das zuvor als moderater Interessenkonflikt (Anhang) mit thematischem Bezug zur Leitlinie gewertet wurde, erfolgte auf der Konsensuskonferenz eine Doppelabstimmung (Abstimmung aller Teilnehmer sowie Abstimmung ohne Teilnehmer, die ein Interesse bei diesem Thema hatten). Diese Doppelabstimmungen wurden dokumentiert. Die Enthaltungen bei moderaten Interessenkonflikten führten nicht zu einer Änderung der angenommenen Empfehlungen.

Verbreitung und Implementierung

Die Leitlinie sowie der Leitlinienreport werden auf der Homepage der DGVS (www.dgvs.de) und der AWMF (www.awmf.com) zum freien Download zur Verfügung gestellt. Die Langversion der Leitlinie wird in der „Zeitschrift für Gastroenterologie“ in deutscher Sprache publiziert. Unterstützend wird eine Leitlinien-App entwickelt. Die Leitlinienempfehlungen werden darüber hinaus auf den Kongressen und themenbezogenen Fortbildungsveranstaltungen der DGVS vorgestellt.

Gültigkeitsdauer und  Aktualisierungsverfahren

Die letzte Überarbeitung dieser Leitlinie erfolgte im März 2018. Die Gültigkeit beträgt 5 Jahre (2023). Eine Überarbeitung der Leitlinie bei veränderter Datenlage erfolgt gegebenenfalls auch früher. Das Aktualisierungsverfahren wird koordiniert durch die DGVS Geschäftsstelle.

Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, so dass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zur Zeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der OL-Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.

In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.

Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.

Diagnostik

Pathologie

Pathologie allgemein

DGVS-NET-Empfehlung 2.1: Histopathologische Befunde aus Biopsaten sollen als minimale Informationen die histologische Klassifikation (NET oder NEC), den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert) und das proliferationsbasierte Grading mit Angabe des Ki-67- (Mib1‑) Index beinhalten.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.2: Bei Resektaten soll neben der histologischen Klassifikation und dem proliferationsbasierten Grading die TNM-Klassifikation in der aktuellen Version angegeben werden, welche üblicherweise das T-, N-, M-, L-, V- und Pn-Stadium enthält. Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.3: Eine erneute Histologiegewinnung sollte bei Abweichen des klinischen Verlaufs von der gestellten histologischen Diagnose erwogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.4: Bei der histologischen Aufarbeitung aller NEN-Präparate des Gastrointestinaltraktes sollen eine Hämatoxylin-Eosin (HE) und PAS-Färbung erfolgen, um insbesondere die Morphologie hinsichtlich der Differenzierung gut vs. gering differenziert vornehmen zu können.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.5: Zudem soll die immunhistochemische Analyse der beiden generellen neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A erfolgen. Die Kombination von Synaptophysin und Chromogranin A soll primär durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.6: Die Bestimmung der Proliferationsrate soll immunhistochemisch mittels anti-Ki67 Antikörper (Mib1) erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.7: Die Quantifizierung der Ki67 (MIB1)-positiven Tumorzellkerne soll bezogen auf alle Tumorzellkerne in einem gegebenen Areal erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.8: Die Quantifizierung soll bei geringer mikroskopischer Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen erfolgen (hot spots).
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.9: Die Zählung der positiven Zellen soll mindestens in einem high power field (∼0,2 mm2, ca. 500–2000 Tumorzellen) durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.10: Bei Erstdiagnose eines NET kann die Durchführung einer Immunhistochemie gegen den Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A) als optionale Diagnostik erfolgen, wenn klinisch gewünscht.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.11: Die zusätzliche immunhistochemische Analyse von Hormonen und/oder biogenen Aminen kann als optionale, klinisch orientierte Diagnostik erwogen werden. Sie bedarf einer spezifischen klinischen Fragestellung und eines klinischen Auftrags. Mögliche klinische Fragestellungen sind z.B. die Validierung der klinisch vermuteten endokrinologischen Symptomatik, Herausarbeiten von spezifischen Markern, die für eine endokrinologische Verlaufskontrolle herangezogen werden können oder bei Multifokalität von NET die Sicherung der Diagnose, dass der funktionell aktive NET reseziert wurde.
Empfehlung offen, Konsens

Pathologie spezieller Teil, organspezifische Untersuchungen

DGVS-NET-Empfehlung 2.12: Bei größeren Operationspräparaten von Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung des Duodenums zur Identifikation des duodenalen Gastrinoms und auch bezüglich der Fragestellung einer möglichen Multifokalität Gastrin-produzierender NET erfolgen.

DGVS-NET-Empfehlung 2.13: Bei größeren Tumorpräparaten eines Glukagonoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.14: Bei größeren Tumorpräparaten eines Insulinoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Insulinomatose erfolgen.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.15: Bei größeren Tumorpräparaten von Patienten mit MEN1-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der Fragestellung einer Multifokalität und eine immunhistochemische Untersuchung von Gastrin, Serotonin, Somatostatin, Insulin und/oder Proinsulin, Glukagon sowie Pankreatischem Polypeptid bei gezielter klinischer Fragestellung durchgeführt werden.

Unbekannter Primarius

DGVS-NET-Empfehlung 2.16: Bei NET mit unklarem Primarius sollte die Analyse der Transkriptionsfaktoren TTF1, CDX2, Isl-1 sowie ggfs. spezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine in Abhängigkeit der klinischen Fragestellung erwogen werden, um ggfs. dadurch Rückschlüsse auf einen möglichen Primärtumor zu erhalten.
Empfehlung, starker Konsens

MANEC

DGVS-NET-Empfehlung 2.17: Bei morphologischen Hinweisen auf das Vorliegen eines gemischt Adeno-Neuroendokrinen Tumors sollen ergänzende Untersuchungen zur Diagnosesicherung eines MANEC erfolgen. Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen. Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Starke Empfehlung, starker Konsens

Labordiagnostik

Chromogranin A

DGVS-NET-Empfehlung 2.18: Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.19: Ein direkter Vergleich der CgA Ergebnisse zwischen verschiedenen Assays ist nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle von CgA sollen immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.20: Chromogranin A soll nicht als Screeningparameter für einen NET, sondern nur bei histologisch gesichertem NET als Tumormarker für die Steuerung der Therapie und Nachsorge durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.21: Eine gleichzeitige Medikation mit PPI soll bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.22: Wenn klinisch möglich soll für die Bestimmung von Chromogranin A eine Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für mindestens 3 Halbwertszeiten (10–14 Tage) abgesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.23: Bei CgA-Erhöhung ohne bisherigen NEN Nachweis sollen alle möglichen Faktoren die zu einer unspezifischen Erhöhung der CgA-Spiegel beitragen können (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, chron. atrophe Gastritis, PPI Therapie, HP-assoziierte Gastritis, Durchfallerkrankungen, ...) bei der Interpretation berücksichtigt und wenn möglich ausgeschlossen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)

DGVS-NET-Empfehlung 2.24: Bei V.a. NET des Jejunums/Ileums soll zusätzlich und unabhängig vom Vorliegen einer dem Karzinoid-Syndrom entsprechenden Symptomatik eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.25: Für die Zeit der Urinsammlung sollen interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente vermieden werden und der Patient soll über die genauen Sammelbedingungen in Form einer schriftlichen Anleitung informiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.26: Bei ausreichender methodischer Qualität der Bestimmung und der Sammelmethode und geringem klinischem Verdacht kann auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine einmalige Bestimmung ausreichend sein, bei grenzwertigen Befunden oder starkem klinischem Verdacht sollte eine Mehrfachbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.27: Eine Bestimmung von Serotonin im Serum sollte aufgrund von starken individuellen Schwankungen und methodischen Problemen routinemäßig nicht durchgeführt werden.
Empfehlung, Konsens

Neuronen-spezifische Enolase (NSE)

DGVS-NET-Empfehlung 2.28: Bei NEC sollte neben Chromogranin A zumindest einmalig auch NSE bestimmt werden.
Empfehlung, Konsens

Carcinoembryonales Antigen (CEA)

DGVS-NET-Empfehlung 2.29: Bei MANEC sollte neben Chromogranin A auch CEA bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Spezielle Labordiagnostik

DGVS-NET-Empfehlung 2.30: Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter soll nur bei entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Karzinoid-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 2.31: Bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden Sammelurin durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Zollinger-Ellison Syndrom / Gastrinom

DGVS-NET-Empfehlung 2.32: Die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES) / Gastrinoms soll durch den Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum bei gleichzeitigem Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion durch den Nachweis eines erniedrigten Magensaft pH <2 gestellt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.33: Sind die Gastrinspiegel im Grenzbereich erhöht und liegt der pH unter 2 soll zur weiteren Differentialdiagnose ein Sekretin-Test durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.34: Für die Diagnostik eines Gastrinoms sollen nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.35: Wenn klinisch möglich, sollten die PPI für 10-14 Tage vor dem Test abgesetzt und durch H2-Blocker ersetzt werden. Letztere sollten – soweit klinisch möglich – 48 Stunden vor dem Test abgesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.36: Bei eingeschränkter Expertise oder Nichtverfügbarkeit der notwendigen methodischen Voraussetzungen sollte der Patient zur Diagnostik in ein erfahrenes NET-Zentrum überwiesen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.37: Bei allen gesicherten Gastrinomen sollte, wenn keine Gendiagnostik zum Ausschluss oder Nachweis einer MEN1 erfolgt, zumindest einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Insulinom

DGVS-NET-Empfehlung 2.38: Für eine laborchemische Sicherung eines Insulinoms soll eine faktitielle Ursache einer Hypoglykämie durch die gleichzeitige Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid sowie ggfs. durch ein Drogen-Screening auf Sulfonylharnstoffe oder andere Insulinsekretagoga im Serum und Urin zum Zeitpunkt einer Hypoglykämie ausgeschlossen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.39: Zum Nachweis eines Insulinoms soll ein 72-Stunden-Hungerversuch durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.40: Der 72-Stunden-Hungerversuch sollte in einem erfahrenen Zentrum stationär durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.41: Das Verhältnis von Insulin/Glukose soll nicht zur Diagnosestellung herangezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Magen NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.42: Zum Nachweis einer atrophen Gastritis kann neben einer Mapping-Biopsie der Magenschleimhaut eine Serumgastrin- und pH-Magensaftbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.43: Bei Nachweis einer chronisch atrophen Gastritis sollte zusätzlich ein Blutbild, Vitamin B12-Spiegel, TSH und ggf. Intrinsic Faktor- und Parietalzellantikörper bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Duodenale NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.44: Neben CgA kann die Bestimmung des Serum-Gastrin als zusätzlicher Laborparameter auch beim klinisch asymptomatischen Patienten sinnvoll sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.45: Bei periampullären NET sollte an eine Assoziation mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen gedacht und nach entsprechenden klinischen Manifestationen gesucht werden.
Empfehlung, starker Konsens

Pankreatische NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.46: Bei klinischem Verdacht auf ein VIPom sollte zur Diagnosesicherung VIP im Serum bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.47: Bei klinischem Verdacht auf ein Glukagonom sollte zur Diagnosesicherung eine Bestimmung von Glukagon durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.48: Bei pankreatischen NET sollte im Hinblick auf eine mögliche Assoziation mit einer MEN1 einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

MEN1

DGVS-NET-Empfehlung 2.49: Eine MEN1 Gendiagnostik sollte erwogen werden bei familiärer Häufung von NET, bei multiplen pankreatischen NET, bei Gastrinomen, bei Insulinomen insbesondere, wenn das Lebensalter unter 30 Jahren liegt oder bei Vorliegen von mindestens zwei MEN1 typischen Tumoren.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.50: Bei duodenalen oder pankreatischen NEN im Rahmen einer MEN1 kann zusätzlich zu Chromogranin A auch PP bestimmt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.51: Zum Nachweis anderer MEN1 assoziierter Tumormanifestationen sollen zudem Serumcalcium, PTH und Prolaktin bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.52: Bei duodenalen oder pankreatischen NET im Rahmen einer MEN1 soll unabhängig von der Klinik auch eine Gastrinbestimmung erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.53: Weitere Diagnostik wie Insulin, C-Peptid und Hungerversuch, IGF-1, Dexamethason- Hemmtest, VIP oder Glukagon sollten bei klinischem Verdacht bestimmt werden.
Empfehlung, Konsens

Bildgebende Diagnostik

Nuklearmedizinische Verfahren

DGVS-NET-Empfehlung 2.54: Eine initiale SSR-Bildgebung soll bevorzugt mittels PET/CT bei jedem NET G1 oder NET G2 erfolgen. Ausnahmen hiervon sind: Magen-NET Typ I und Rektum-NET G1 (jeweils <1 cm und ohne Risikofaktoren), und der Zufallsbefund eines Appendix-NET (<1 cm) ohne Risikofaktoren.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.55: Soweit möglich und verfügbar soll die funktionelle SSR Bildgebung mittels einem SSTR- PET/CT erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.56: Eine funktionelle SSR-Bildgebung idealerweise als SSR-PET/CT kann bei morphologisch gut differenzierten NET G3 (nach WHO Klassifikation 2017 für NEN des Pankreas) zumindest einmalig durchgeführt werden, da diese Untergruppe trotz des höheren Proliferationsgrades häufig noch eine Expression des SSR aufweist und sich hieraus evtl. therapeutische Konsequenzen ergeben können.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.57: Bei NEC G3 kann ein FDG PET/CT zum initialen Staging, Restaging und zur Rezidivdiagnostik indiziert sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.58: Die MIBG-Szintigraphie sollte nicht als Standardverfahren bei G1-G2 NET angewandt werden.
Empfehlung, starker Konsens

CT/MRT

DGVS-NET-Empfehlung 2.59: Für die Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen soll eine Schnittbildgebung mittels hochauflösender Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤2 mm) mit Kontrastmittel (3 Phasen, inkl. früharterieller Phase) oder eine KM-unterstützte MRT durchgeführt werden, gegebenenfalls in Kombination mit einer funktionellen SR-PET, wenn das Hybridgerät den oben genannten vollen diagnostischen Spezifikationen entspricht.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.60: Für den Nachweis pulmonaler Metastasen oder eines pulmonalen Primarius sollte eine CT durchgeführt werden, welche ggf. in eine PET/CT-Untersuchung integriert sein kann, wenn die damit verbundenen qualitativen Abstriche der CT klinisch akzeptabel erscheinen.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.61: Bei entsprechender Verfügbarkeit und gesicherter (und zum CT vergleichbarer) Qualität sollte in Fällen mit absehbaren, langfristigen, regelmäßigen abdominellen Verlaufskontrollen aus Strahlenschutzgründen einer MRT gegenüber der CT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.62: Für den Nachweis von Lebermetastasen kann bei entsprechender Fragestellung die Durchführung einer MRT gegenüber einer CT vorteilhaft sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Sonographie

DGVS-NET-Empfehlung 2.63: Eine transabdominelle Ultraschalluntersuchung kann eine sinnvolle Ergänzung oder Alternative zu einer abdominellen Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bei der bildgebenden Verlaufskontrolle sein.
Empfehlung offen, Konsens

Endosonographie

Echokardiographie

DGVS-NET-Empfehlung 2.64: Eine transthorakale Echokardiographie (TTE) sollte bei allen Patienten mit einem Karzinoid- Syndrom zumindest im Rahmen der Primärdiagnostik einmalig zum Ausschluss eines Hedinger-Syndromes durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Diagnostik bei CUP

DGVS-NET-Empfehlung 2.65: Als diagnostische Mittel können beim CUP-Syndrom folgende Untersuchungen zum Einsatz kommen: CT-Abdomen, MRT-Sellink, Hydro-CT, Ileocoloskopie, ÖGD, obere Endosonographie, SSR-PET-CT.
Empfehlung offen, Konsens

Nachsorge und Verlaufskontrolle

Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion

DGVS-NET-Empfehlung 2.66: Eine Nachsorge soll bei allen NET (mit Ausnahme der in Empfehlung 68 ausgeführten Appendix NET) auch bei Zustand nach R0 Resektion und ohne Nachweis einer Metastasierung erfolgen und richtet sich in Ihrer Art und Häufigkeit nach der Tumorentität.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.67: Bei Patienten mit Appendektomie und R0 Resektion eines NET der Appendix (pT1, <1cm ohne Risikofaktoren) sollte auf eine spezifische Tumornachsorge verzichtet werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.68: Für die laborchemische Nachsorge nach R0 Resektion kann die Bestimmung von Chromogranin A unter Berücksichtigung der oben genannten Einschränkungen als allgemeiner neuroendokriner Tumormarker im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung bestimmt werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.69: Die bildgebenden Verlaufskontrollen sollen mindestens eine CT oder MRT und in größeren Intervallen auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT beinhalten.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.70: Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte bei NET G1/2 im Rahmen der initialen Diagnostik optimalerweise mittels PET/CT erfolgen, dann alle 1-3 Jahre, bzw. im Verlauf immer dann, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Empfehlung, Konsens

Nachsorgeintervalle bei R0 resezierten NEN

DGVS-NET-Empfehlung 2.71: Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrolle sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors orientieren. Bei NET G1 sollte diese zunächst alle 6-12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.72: Bei fehlendem Tumornachweis unter fortgesetzter bildgebender Verlaufskontrolle kann eine sukzessive Verlängerung der Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Dauer der Nachsorge bei R0 resezierten NEN

DGVS-NET-Empfehlung 2.73: Aufgrund des meist langsamen Tumorwachstums insbesondere gut differenzierter NET soll eine langfristige ggfs. auch lebenslange Tumornachsorge erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.74: Eine Nachsorge sollte auch nach erfolgter kompletter Tumorentfernung und fehlendem Nachweis einer Metastasierung über einen Zeitraum von mindestens 10–15 Jahren durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.75: Die Nachsorgeintervalle und Nachsorgedauer sollte in Abhängigkeit von der Tumorentität und Tumorbiologie individuell festgelegt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Verlaufskontrolle bei metastasierter Situation

DGVS-NET-Empfehlung 2.76: Bei Patienten mit inoperablem Rest- oder Rezidivtumor und bei Vorliegen von Metastasen soll eine regelmäßige laborchemische und bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.77: Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrollen sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors, der durchgeführten Therapie, der Wachstumskinetik des Tumors und der speziellen NET-Entität orientieren. Als grobe Orientierung sollte bei NET G1 diese zunächst alle 6-12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.78: Bei stabiler Befundsituation und ohne Hinweise für einen Tumorprogress kann eine Verlängerung der oben genannten Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Labordiagnostik in der Verlaufskontrolle

DGVS-NET-Empfehlung 2.79: Bei der laborchemischen Diagnostik soll Chromogranin A als Tumormarker im Rahmen der Verlaufskontrollen bei jedem NET mit initial erhöhtem Chromogranin A bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.80: Bei NEC kann zusätzlich die Bestimmung von NSE zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.81: Bei Patienten mit einem initial erhöhten Tumormarker oder Hormonparameter (insbes. 5-HIES) sollte dieser Tumormarker zusätzlich zur laborchemischen Verlaufskontrolle herangezogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.82: Eine Bestimmung weiterer Hormonparameter soll nur bei spezifischer Symptomatik durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.83: Bei MEN1 soll die Bestimmung von Ca, PTH, Prolaktin, IGF-1, Gastrin und Nüchtern-Glukose ohne klinische Auffälligkeiten in der Routinenachsorge jährlich bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.84: Weitere spezifische Tumormarker und Hormontests (z.B. Dexamethason-Hemmtest) sollten nur bei klinischer Symptomatik durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Bildgebung in der Verlaufskontrolle

DGVS-NET-Empfehlung 2.85: Für die bildgebenden Verlaufskontrollen soll eine schnittbildgebende Diagnostik entweder mittels CT oder MRT erfolgen, sowie im Intervall auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.86: Die Auswahl des bildgebenden Verfahrens (CT, MRT) sollte sich an individuellen Besonderheiten (Patienten-Alter, Lokalisation des Tumors/der Metastasen), der Verfügbarkeit, der lokalen Expertise und der im Verlauf erfolgten Therapie orientieren.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.87: Aufgrund der kumulativen Strahlenexposition im Rahmen einer repetitiven Bildgebung sollte insbesondere bei jungen Patienten (v.a. junge Frauen im reproduktionsfähigen Alter) bei vergleichbarer diagnostischer Aussagekraft der MRT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.88: Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte vorzugsweise mittels PET/CT bei metastasierten NET (G1-3) im Rahmen der initialen Diagnostik erfolgen, um das Ausmaß der Metastasierung einschätzen zu können und um die Möglichkeit einer Peptid-Radiorezeptortherapie zu überprüfen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.89: Im weiteren Verlauf sollte diese bei vorhandenem Speicherverhalten wiederholt werden, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Empfehlung, starker Konsens

Pathologie

Pathologie allgemein

DGVS-NET-Empfehlung 2.1: Histopathologische Befunde aus Biopsaten sollen als minimale Informationen die histologische Klassifikation (NET oder NEC), den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert) und das proliferationsbasierte Grading mit Angabe des Ki-67- (Mib1‑) Index beinhalten.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.2: Bei Resektaten soll neben der histologischen Klassifikation und dem proliferationsbasierten Grading die TNM-Klassifikation in der aktuellen Version angegeben werden, welche üblicherweise das T-, N-, M-, L-, V- und Pn-Stadium enthält. Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die TNM-Klassifikation orientiert sich an der UICC-Klassifikation (8. Auflage) und der überarbeiteten ENETS-Leitlinie zur Pathologie-Diagnostik und Risikostratifizierung von neuroendokrinen Neoplasien[2].

In den Organregionen Appendix und Pankreas bestehen zwischen der UICC- und der ENETS-Klassifikation Unterschiede. Hier empfiehlt sich die Angabe beider Klassifikationen im histopathologischen Befundbericht[3].

DGVS-NET-Empfehlung 2.3: Eine erneute Histologiegewinnung sollte bei Abweichen des klinischen Verlaufs von der gestellten histologischen Diagnose erwogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.4: Bei der histologischen Aufarbeitung aller NEN-Präparate des Gastrointestinaltraktes sollen eine Hämatoxylin-Eosin (HE) und PAS-Färbung erfolgen, um insbesondere die Morphologie hinsichtlich der Differenzierung gut vs. gering differenziert vornehmen zu können.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die HE-Färbung ist die Standardfärbung in der diagnostischen Histopathologie. Die PAS Färbung ist in vielen Fällen ergänzend hilfreich bezüglich der Fragestellung, ob in den Tumorzellen neurosekretorische Vesikel enthalten sind. Diese sind in aller Regel in der PAS Färbung negativ (im Gegensatz zu den schleimbildenden Adenokarzinomen, diese sind in der PAS Färbung positiv). Die Einordnung einer NEN als hoch differenziert (NET) oder niedrig differenziert wird konventionell morphologisch entsprechend den Vorgaben der WHO vorgenommen[2][4].

DGVS-NET-Empfehlung 2.5: Zudem soll die immunhistochemische Analyse der beiden generellen neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A erfolgen. Die Kombination von Synaptophysin und Chromogranin A soll primär durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Für die Diagnosestellung einer NEN ist der Nachweis neurosekretorischer Vesikelproteine definierend. Diese liegen in zwei Formen vor, i.e. small dense core oder large dense core Vesikel. Small dense core Vesikel sind in NEN nahezu ubiquitär vertreten. Synaptophysin weist daher als Marker von small dense core Vesikeln eine sehr hohe Sensitivität für die Diagnostik von NEN auf, jedoch im Einzelfall eine mangelnde Spezifität[2][4]. Large dense core Vesikel sind nur in einem Teil der NEN nachweisbar. Chromogranin A weist als Marker für diese Vesikel eine sehr hohe Spezifität, jedoch insbesondere bei NEC eine mangelnde Sensitivität auf[2][4]. Im Einzelfall kann eine ergänzende Analyse des CD56-Antigens hilfreich sein und in Erwägung gezogen werden. Der Routineeinsatz des CD56-Antigens zur differentialdiagnostischen Fragestellung des Vorliegens einer NEN wird jedoch wegen der mangelhaften Spezifität nicht empfohlen[2][4]. Die Analyse weiterer Markerproteine wird zur differentialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber anderen Tumorentitäten empfohlen (z.B. Paragangliom, malignes Melanom, Lymphom, gering differenziertes Karzinom und Tumoren mit klein-rund-blauzelliger Differenzierung)[2][4].

DGVS-NET-Empfehlung 2.6: Die Bestimmung der Proliferationsrate soll immunhistochemisch mittels anti-Ki67 Antikörper (Mib1) erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Analyse einer repräsentativen Paraffin-eingebetteten Gewebeprobe ist ausreichend. Bei größeren Operations-Präparaten empfiehlt es sich aufgrund einer möglicherweise vorliegenden Tumorheterogenität, die Analyse sowohl am Primarius als auch an repräsentativem Metastasengewebe vorzunehmen[2][5][6].

Die Quantifizierung des Ki67-Antigens kann optional ergänzt werden durch die konventionell morphologische Analyse der Mitosen. Die Bestimmung von Ki67 ist jedoch präziser und reproduzierbarer als die Analyse der Mitoserate[2][5][6].

DGVS-NET-Empfehlung 2.7: Die Quantifizierung der Ki67 (MIB1)-positiven Tumorzellkerne soll bezogen auf alle Tumorzellkerne in einem gegebenen Areal erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.8: Die Quantifizierung soll bei geringer mikroskopischer Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen erfolgen (hot spots).
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.9: Die Zählung der positiven Zellen soll mindestens in einem high power field (∼0,2 mm2, ca. 500–2000 Tumorzellen) durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar zu 2.7-2.9:

Die Auszählung kann manuell oder computergestützt erfolgen. Die Auswertung kann auch an sehr kleinen Paraffin-eingebetteten Gewebeproben erfolgen, immer unter der Voraussetzung, dass ausreichend Tumorzellen erfasst sind. Eine immunhistochemische Analyse an Ausstrichpräparaten wird mangels Zuverlässigkeit nicht empfohlen[7][8][2].

DGVS-NET-Empfehlung 2.10: Bei Erstdiagnose eines NET kann die Durchführung einer Immunhistochemie gegen den Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A) als optionale Diagnostik erfolgen, wenn klinisch gewünscht.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Die immunhistochemische Analyse des SSTR2A ersetzt keinesfalls die nuklearmedizinische Untersuchung. Die immunhistochemische Untersuchung kann insbesondere bei Erstdiagnosestellung durchgeführt werden und bietet dann einen wichtigen diagnostischen Ausgangs-Parameter. Eine kräftige membranöse Expression des SSTR2A korrespondiert in den allermeisten Fällen mit einer entsprechend positiven nuklearmedizinischen Bildgebung. Hingegen ist die immunhistochemische Negativität für den SSTR2A nicht zwangsläufig mit einer negativen nuklearmedizinischen Bildgebung korreliert[2][9][10].

DGVS-NET-Empfehlung 2.11: Die zusätzliche immunhistochemische Analyse von Hormonen und/oder biogenen Aminen kann als optionale, klinisch orientierte Diagnostik erwogen werden. Sie bedarf einer spezifischen klinischen Fragestellung und eines klinischen Auftrags. Mögliche klinische Fragestellungen sind z.B. die Validierung der klinisch vermuteten endokrinologischen Symptomatik, Herausarbeiten von spezifischen Markern, die für eine endokrinologische Verlaufskontrolle herangezogen werden können oder bei Multifokalität von NET die Sicherung der Diagnose, dass der funktionell aktive NET reseziert wurde.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Die Analyse von spezifischen Hormonen und/oder biogenen Aminen gehört in den Bereich der optionalen Diagnostik, wie sie sehr häufig an größeren klinischen NEN Zentren nachgefragt wird. Sie setzt ein größeres Repertoire an gut standardisierten Antikörpern voraus, eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und auch spezialisierte Kenntnisse zum Peptid-/Aminphänotyp von NET in definierten Abschnitten des Verdauungstraktes. Diese sind in DGVS-NET-Tabelle 2.1 zusammengefasst. Die Liste kann je nach klinischer Befundkonstellation ergänzt werden durch den Nachweis zahlreicher weiterer Hormone bei ektoper Hormonbildung (z.B. ACTH Nachweis bei Cushing Syndrom).

DGVS-NET-Tabelle 2.1: Immunhistochemische Marker bei spezifischen NET in unterschiedlichen Abschnitten des Verdauungstraktes

Hormon-Marker
Magen Gastrin, Serotonin, VMAT2
Duodenum Gastrin, Serotonin, Somatostatin
Pankreas Gastrin, Glukagon, Insulin, Pankreatisches Polypeptid, Serotonin, Somatostatin
Insulinom Insulin, Proinsulin
Glukagonom Glukagon
VIPom VIP
Gastrinom Gastrin
Dünndarm Serotonin, Gastrin, Somatostatin
Appendix Serotonin
Colon Serotonin
Rektum (Entero‑)Glukagon, Pankreatisches Polypeptid, Serotonin

Pathologie spezieller Teil, organspezifische Untersuchungen

DGVS-NET-Empfehlung 2.12: Bei größeren Operationspräparaten von Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung des Duodenums zur Identifikation des duodenalen Gastrinoms und auch bezüglich der Fragestellung einer möglichen Multifokalität Gastrin-produzierender NET erfolgen.

Kommentar

Duodenale Gastrinome treten gehäuft im Rahmen eines MEN1-Syndromes auf. Es handelt sich dann meist um winzige (<5 mm im Durchmesser große) und sehr häufig multifokal vorliegende metastasierte NET. Auch sporadische – in aller Regel solitär vorliegende – Gastrinome des Duodenums sind häufig sehr klein und können bei geringer Größe bereits metastasieren. Die bei dem Zollinger-Ellison-Syndrom zugrundeliegende Hypergastrinämie ist in der Regel verursacht durch lokoregionäre Lymphknoten- oder Lebermetastasen, die klinisch und makroskopisch meist gut abgegrenzt werden können. Der Nachweis des häufig winzigen duodenalen Primarius und weiterer möglicherweise vorliegender winziger Gastrinome und deren Vorläuferläsionen setzt jedoch eine intensive Gewebsaufarbeitung für eine Diagnosestellung voraus. Hierzu ist neben der Gewebsentnahme aus makroskopisch tumorsuspekten Arealen auch die Entnahme aus makroskopisch unauffälligen Arealen erforderlich[11][12][13].

DGVS-NET-Empfehlung 2.13: Bei größeren Tumorpräparaten eines Glukagonoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Glukagonome treten ausschließlich im Pankreas auf. Bei Assoziation mit einem klinisch relevanten Glukagonom-Syndrom liegt meist ein fortgeschrittenes, ausgedehnt metastasiertes Tumorstadium vor. Zugrunde liegt ein solitärer metastasierter NET. Bei der seltenen Differentialdiagnose einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) handelt es sich um eine multifokale Tumorerkrankung des Pankreas, gekennzeichnet durch eine Glukagon-bildende Mikroadenomatose (i.e. multiple glukagon-produzierende NET <5 mm im Durchmesser). Der Nachweis von solchen multifokal vorliegenden Mikroadenomen innerhalb des Pankreas setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspekten und auch makroskopisch unauffälligen Pankreasparenchym voraus[14][15][16][17].

DGVS-NET-Empfehlung 2.14: Bei größeren Tumorpräparaten eines Insulinoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Insulinomatose erfolgen.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Insulinome treten ausschließlich im Pankreas auf. Es handelt sich um solitäre, häufig kleine NET (<2cm im Durchmesser). Bei der seltenen Differentialdiagnose einer Insulinomatose handelt es sich um multifokale, meist sehr kleine Insulin-bildende NET. Diese liegen häufig als Mikroadenome (<5 mm im Durchmesser) vor. Der Nachweis solcher Mikroadenome und einer möglicherweise vorliegenden Multifokalität setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspektem und auch makroskopisch unauffälligem Pankreasparenchym voraus. Auch die Abgrenzung gegenüber der Differentialdiagnose einer adulten Nesidioblastose ist nur durch die Analyse von makroskopisch unauffälligem Pankreasgewebe möglich[18][19][20].

DGVS-NET-Empfehlung 2.15: Bei größeren Tumorpräparaten von Patienten mit MEN1-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der Fragestellung einer Multifokalität und eine immunhistochemische Untersuchung von Gastrin, Serotonin, Somatostatin, Insulin und/oder Proinsulin, Glukagon sowie Pankreatischem Polypeptid bei gezielter klinischer Fragestellung durchgeführt werden.

Kommentar

Patienten mit MEN1-Syndrom zeigen häufig multiple NET im Bereich von Magen, Duodenum und Pankreas. Bei den MEN1-assoziierten NET des Magens handelt es sich in aller Regel um Histamin-produzierende Tumoren der ECL Zellen. Im Duodenum liegen gehäuft Gastrin- oder Somatostatin-produzierende NET vor. Die multifokal vorliegenden MEN1-assoziierten NET und Mikroadenome des Pankreas können das gesamte Spektrum pankreatischer Hormone exprimieren, i.e. Glukagon, Insulin, Somatostatin oder Pankreatisches Polypeptid. Auch die Expression von ektopen Hormonen ist in MEN1-assoziierten NET des Pankreas möglich. Der Nachweis der häufig sehr kleinen MEN1-assoziierten NET in den o.g. Organsystemen setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspekten und auch makroskopisch unauffälligen Arealen voraus. Die Analyse von Peptidhormonen und/oder biogenen Aminen orientiert sich an der klinischen Fragestellung (z.B. bei Vorliegen eines Zollinger-Ellison-Syndroms der Nachweis des Gastrin-bildenden NET und ggf. dessen Metastasen, bei der Klinik einer hyperinsulinämischen persistierenden Hypoglykämie der Nachweis des Insulin-bildenden NET und ggf. dessen Metastasen etc.). [12][13][11][16][21]

Die Gewebeaufarbeitung und gezielte immunhistochemische Analyse der in aller Regel multipel vorliegenden neuroendokrinen Läsionen bedarf einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit, insbesondere auch Kenntnis der klinisch vorliegenden Hormon-assoziierten Syndrome und deren möglichen histomorphologischen Korrelaten in den unterschiedlichen Abschnitten des Verdauungstraktes.

Unbekannter Primarius

DGVS-NET-Empfehlung 2.16: Bei NET mit unklarem Primarius sollte die Analyse der Transkriptionsfaktoren TTF1, CDX2, Isl-1 sowie ggfs. spezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine in Abhängigkeit der klinischen Fragestellung erwogen werden, um ggfs. dadurch Rückschlüsse auf einen möglichen Primärtumor zu erhalten.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die klinische Fragestellung nach der Lokalisation des Primarius anhand von Metastasengewebe ist eine relativ häufige Frage, insbesondere an größeren NEN-Zentren. Sie gehört in den Bereich der klinisch orientierten optionalen Diagnostik und setzt auf Seiten der Pathologie neben einem breiten, gut etablierten Repertoire von Antikörpern grundlegende Kenntnisse zum Expressions-Spektrum von NEN in unterschiedlichen Organsystemen voraus. Einschränkend angemerkt werden muss, dass die Analyse von Transkriptionsfaktoren und biogenen Aminen/Peptidhormonen zuverlässig nur bei hoch differenzierten Tumoren (NET) angewendet werden kann. Bei gering differenzierten Neoplasien (NEC) sind organspezifische Marker nur eingeschränkt verlässlich. Eine Analyse der o.g. Marker kann hier jedoch im Einzelfall hilfreich sein[2][22].

MANEC

DGVS-NET-Empfehlung 2.17: Bei morphologischen Hinweisen auf das Vorliegen eines gemischt Adeno-Neuroendokrinen Tumors sollen ergänzende Untersuchungen zur Diagnosesicherung eines MANEC erfolgen. Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen. Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Für die Risikostratifizierung und die Therapie von MANEC ist die präzise Diagnostik beider im Tumor vorliegender Komponenten entscheidend. Die Therapie orientiert sich in aller Regel an der biologisch maligneren (in den meisten Befunden dominierenden) Komponente. Beide Komponenten werden entsprechend den gültigen Leitlinien diagnostiziert und prozentual angegeben .

Beim amphikrinen Phänotyp des MANEC liegen beide Phänotypen (adenoid und neuroendokrin) nicht nebeneinander, sondern in einer Tumorzelle vor. Es handelt sich meist um biologisch hoch aggressive Neoplasien. Diese treten im Verdauungstrakt gehäuft im Pankreas auf .

Labordiagnostik

Allgemeine Labordiagnostik

Chromogranin A

DGVS-NET-Empfehlung 2.18: Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Chromogranin A ist der wichtigste allgemeine Tumormarker für neuroendokrine Neoplasien, der sowohl bei hormonaktiven als auch bei funktionell inaktiven neuroendokrinen Tumoren erhöht sein kann. Eine Erhöhung von Chromogranin A findet sich bei fast allen Gastrinomen, sehr häufig bei Phäochromozytomen und NET des Dünndarms sowie häufig bei nicht funktionellen pankreatischen NET. Seine Bestimmung wird bei allen NEN zumindest einmalig empfohlen[23][24][25][26][27][28]. Falsch negative/normale Chromogranin A Spiegel finden sich häufig bei NET des Appendix, Duodenum, Insulinomen, typischen Lungenkarzinoiden, Paragangliomen, rektalen NET und bei NEC[24][29][30].

Chromogranin A ist bei differenzierten NET G1 und G2 sensitiver als die NSE und weist auch im Vergleich zur 5-HIES-Ausscheidung bei NET des Dünndarms eine höhere Sensitivität auf[24][31][32]. Bei hochproliferativen NEC findet sich eine meist nur geringgradige Erhöhung von CgA bei ca. 60% der Patienten[33][34].

Je nach Tumorentität, Tumorstadium und gewähltem cut-off weist Chromogranin A eine Sensitivität und Spezifität von 60–100% auf mit einer Sensitivität von etwa 30% bei lokoregionalen NET und 70% bei Patienten mit metastasierten NET. Bei Vorliegen eines metastasierten NET werden Spezifitäten von bis zu 100% angegeben.[23][24][25][32][35][36][37][38][39][40][41][42][43].

Die Höhe des Chromogranin-A-Spiegels ist abhängig vom Tumorvolumen und kann als prognostischer Faktor oder als Hinweis für ein Rezidiv beziehungsweise Tumorprogress dienen, auch wenn die Korrelation hierzu nicht in allen Studien sehr eng ist[24][31][34][37][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53].

Bei Patienten mit NET, die mit SSA behandelt werden, kann die Korrelation zwischen der Tumormasse und Chromogranin A verloren gehen oder abgeschwächt werden, da SSA die Synthese und Sekretion von Chromogranin A hemmen. Dies muss bei der Interpretation der Chromogranin A-Werte berücksichtigt werden und wenn möglich sollten Verlaufskontrollen immer zum gleichen Zeitpunkt des SSA Injektionsintervalls durchgeführt werden[30][41][42][48].

DGVS-NET-Empfehlung 2.19: Ein direkter Vergleich der CgA Ergebnisse zwischen verschiedenen Assays ist nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle von CgA sollen immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Eine Vielzahl von Methoden wird zur Bestimmung von Chromogranin A eingesetzt und die Referenzbereiche zeigen eine große Schwankungsbreite in Abhängigkeit von den eingesetzten Bestimmungsmethoden, dem Anteil an miterfassten Fragmenten und den angesetzten Grenzwerten. So schwanken die Sensitivitäten im direkten Vergleich von drei kommerziell verfügbaren Assays zwischen 67% und 93%, was in zwei prospektiven multizentrischen Studien zu einer klinischen Diskordanz in 36% und einer sehr hohen Variabilitätsrate zwischen verschiedenen klinischen Laboren geführt hat[38][54][55][56][57][58]. Ein wesentlicher Grund für die starke Interassay-Variabilität ist neben einem fehlenden internationalen Standard die Anwesenheit von zahlreichen proteolytischen Fragmenten von Chromogranin A, wobei dem Nachweis des intakten Chromogranin A eine höhere Sensitivität für die Diagnose eines NET zugesprochen wird[35][59]. Ein direkter Vergleich der CgA-Ergebnisse zwischen den verschiedenen Assays ist daher nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle sollten immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden[23][55].

DGVS-NET-Empfehlung 2.20: Chromogranin A soll nicht als Screeningparameter für einen NET, sondern nur bei histologisch gesichertem NET als Tumormarker für die Steuerung der Therapie und Nachsorge durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Aufgrund zahlreicher, nicht mit einem NET assoziierten Ursachen, die zu einer Chromogranin-A-Erhöhung führen können, ist Chromogranin A nicht als diagnostischer Marker für den Nachweis eines neuroendokrinen Tumors geeignet. So zeigte sich in einer multizentrischen prospektiven Studie nur eine Sensitivität von 71–83% für die Diskriminierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten mit einem NET[38]. Falsch hohe Werte werden gefunden bei eingeschränkter Nierenfunktion, M. Parkinson, Schwangerschaft, unbehandelter Hypertonie, Glucocorticoidexzess, entzündlichen Darmerkrankungen, Lebererkrankungen, bei Hypergastrinämie aufgrund einer chronisch atrophen Gastritis Typ A, PPI-Einnahme, Helicobacter pylori assoziierter Gastritis und beim Vorhandensein von heterophilen Antikörpern aber auch bei nicht-neuroendokrinen Tumoren kann Chromogranin A in 10–30% der Fälle erhöht sein, wie zum Beispiel bei Pankreas-, Prostata- und Mammakarzinomen, multiplen Myelomen und HCC, sodass Chromogranin A kein geeigneter Parameter für ein Screening bzgl. eines neuroendokrinen Tumors ist[24][30][36][55][60][61][62][63][64]. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz kann Chromogranin A aufgrund seiner renalen Elimination nicht als Tumormarker eingesetzt werden, da die Spiegel mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung zunehmend ansteigen, nicht durch eine Dialyse abgesenkt werden und bei terminaler Niereninsuffizienz zum Teil sehr hohe Werte gemessen werden[65][66].

DGVS-NET-Empfehlung 2.21: Eine gleichzeitige Medikation mit PPI soll bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.22: Wenn klinisch möglich soll für die Bestimmung von Chromogranin A eine Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für mindestens 3 Halbwertszeiten (10–14 Tage) abgesetzt werden.
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Die höchsten, nicht mit einem NET assoziierten Chromogranin-A-Spiegel finden sich im Zusammenhang mit einer ECL-Hyperplasie im Rahmen einer Hypergastrinämie, wie sie bei der chronisch atrophischen Gastritis und unter Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie mit zunehmender Dauer bei über 60% der Patienten gefunden wird und die auch bei Vorliegen eines NET zu einem weiteren Anstieg der Chromogranin-A-Spiegel führen kann. Da selbst niedrig dosierte PPI und zu einem geringeren Ausmaß auch H2-Rezeptor-Antagonisten bereits nach kurzer Zeit zu einem signifikanten Anstieg der Chromogranin A-Spiegel führen können und die Chromogranin-A-Spiegel bereits 5 Tage nach dem Absetzen bereits wieder signifikant abfallen, muss eine Begleitmedikation mit einem Säureblocker bei der Interpretation unbedingt berücksichtigt und – wenn klinisch möglich – vor der Bestimmung für 1–2 Wochen pausiert werden[60][64][67][68]. Auch wenn nach Meinung vieler Experten eine CgA-Bestimmung zur Verlaufskontrolle bei gesicherter Diagnose eines NET und stabiler Medikation auch unter fortlaufender PPI-Therapie sinnvoll sein kann, muss bei der Interpretation berücksichtigt werden, dass bei Patienten ohne NET mit zunehmender Dauer einer PPI-Therapie ein deutlicher Anstieg der Chromogranin-A-Spiegel beschrieben wurde[68].

DGVS-NET-Empfehlung 2.23: Bei CgA-Erhöhung ohne bisherigen NEN Nachweis sollen alle möglichen Faktoren die zu einer unspezifischen Erhöhung der CgA-Spiegel beitragen können (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, chron. atrophe Gastritis, PPI Therapie, HP-assoziierte Gastritis, Durchfallerkrankungen, ...) bei der Interpretation berücksichtigt und wenn möglich ausgeschlossen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

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Obwohl die Bestimmung von Chromogranin A nicht als Screeninguntersuchung auf das Vorliegen eines NET geeignet ist und von allen Fachgesellschaften in dieser Indikation abgelehnt wird, stellt die differentialdiagnostische Abklärung eines erhöhten Chromogranin-A-Spiegels bei Patienten ohne bisherigen Nachweis eines NET ein sehr häufiges klinisches Problem dar, was oft zu einer starken Verunsicherung des Patienten und einer nicht unerheblichen Mehrdiagnostik führt, die bis hin zu einer funktionellen Bildgebung reichen kann. Um den diagnostischen Aufwand so gering wie möglich zu halten, sollten daher zunächst alle oben genannten Faktoren, die zu einer nicht NET-spezifischen Erhöhung führen können, erfasst, wenn möglich behoben und bei der Interpretation berücksichtigt werden. Die häufigsten Ursachen einer unspezifischen Chromogranin-A-Erhöhung – die selten das 4- bis 5-Fache des oberen Normbereichs überschreitet – sind eine Niereninsuffizienz, eine atrophe Gastritis und vor allem die Säureblockade mit PPI. So kann oft bereits das Pausieren einer säureblockierenden Therapie mit anschließender Verlaufskontrolle zu einer Normalisierung der Chromogranin-A-Spiegel führen[23][30][55][64].

5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)

DGVS-NET-Empfehlung 2.24: Bei V.a. NET des Jejunums/Ileums soll zusätzlich und unabhängig vom Vorliegen einer dem Karzinoid-Syndrom entsprechenden Symptomatik eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
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Die 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ist das Abbauprodukt von Serotonin, welches von vielen neuroendokrinen Tumoren vor allem des Dünndarms sezerniert wird und maßgeblich an der Entstehung des klinischen Krankheitsbildes des Karzinoid-Syndroms mit wässrigen Diarrhoen und Flushing und einer desmoplastischen Reaktion des Bindegewebes beteiligt ist. Die Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden-Sammelurin ist neben CgA der wichtigste Laborparameter für den Nachweis und die Verlaufskontrolle eines fortgeschrittenen hormonaktiven NET des Dünndarms. 5-HIES hat eine Sensitivität von 70–75% und eine Spezifität von 85–100% für den Nachweis eines fortgeschrittenen NET des Dünndarms. Die Sensitivität ist höher bei beim Vorhandensein eines Karzinoid-Syndroms (bis 100%) und ist deutlich geringer bei NET des Vorderdarms und Hinterdarms, da diese geringere Mengen an Serotonin produzieren und seltener ein Karzinoid-Syndrom verursachen[23][39][40][55][69]. Da selbst bei klinisch hormoninaktiven GEP-NET in fast 50% der Fälle erhöhte 5-HIES-Spiegel gefunden werden, sollte initial zumindest bei allen NET des Dünndarms eine einmalige Bestimmung von 5-HIES erfolgen[70]. Darüber hinaus werden für das Karzinoid-Syndrom neben Serotonin auch die Sekretion weiterer Tachykinine wie Substanz P und Neurokinin A verantwortlich gemacht, sodass in seltenen Fällen die 5-HIES-Ausscheidung auch beim Vorhandensein eines Karzinoid-Syndroms unauffällig sein kann, insbesondere wenn keine Durchfälle bestehen[69]. Durch Absenken des Grenzwerts auf 2,8 mmol/mol Kreatinin kann die Sensitivität auf 68% angehoben werden (bei 89% Spezifität) während bei einem hohen Grenzwert von 6,7 mmol/mol Kreatinin die Sensitivität bei nur 52% liegt aber die Spezifität bei 98%[71]. Es besteht keine gute Korrelation zwischen der Höhe der 5-HIES-Spiegel und dem Schweregrad der Symptome, was wahrscheinlich auf eine fluktuierende Serotoninsekretion durch den Tumor und zusätzliche Mediatoren des Karzinoid-Syndroms zurückzuführen ist. In den meisten Studien ist eine erhöhte 5-HIES-Ausscheidung im Urin mit einer schlechteren Prognose assoziiert auch wenn dies bei insgesamt heterogener Datenlage keinen verlässlichen unabhängigen prognostischen Parameter darstellt[31][69][72][73][74][75].

DGVS-NET-Empfehlung 2.25: Für die Zeit der Urinsammlung sollen interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente vermieden werden und der Patient soll über die genauen Sammelbedingungen in Form einer schriftlichen Anleitung informiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

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Verschiedene Methoden sind für die Bestimmung der 5-HIES-Ausscheidung verfügbar, am häufigsten wird die HPLC eingesetzt[23]. Für eine Verbesserung der Stabilität soll der Urin in Plastikbehältern unter Zusatz von Säure über 24 h gesammelt und bis zur Bestimmung kühl gelagert werden. Mindestens 3 Tage vor der Sammelperiode sollen interferierende Nahrungsmittel mit hohem Serotoningehalt (Pflaumen, Ananas, Bananen, Tomaten, Avocado, Auberginen, Walnüsse), die zu falsch hohen Ergebnissen führen können, sowie interferierende Medikamente vermieden werden. Medikamente, die zu falsch hohen Werten führen können sind: Cumarine, Koffein, Fluorouracil, Paracetamol, Phentolamin, Reserpin, Nikotin, Acetaminophen, Phenobarbital, Ephedrine, Methamphetamine, Melphalan, Phenacetin, Mesalamin. Medikamente, die zu falsch niedrigen Werten führen können sind Aspirin, Heparin, Levodopa, Chlorpromazin, Streptozotocin, Ranitidin, MAO-Hemmer, Phenothiazin, Isoniazid, Corticotrophin. Auch Alkohol kann zu falsch niedrigen Werten führen. Falsch niedrige Werte werden gefunden bei Niereninsuffizienz oder Dialyse, falsch hohe Werte bei Malabsorption. Die genauen Bedingungen des Sammelns sollen dem Patienten zusätzlich zur mündlichen Erklärung in Form einer schriftlichen Anleitung mitgegeben werden[23][55][76][77][78][79][80][81][82][83][84].

DGVS-NET-Empfehlung 2.26: Bei ausreichender methodischer Qualität der Bestimmung und der Sammelmethode und geringem klinischem Verdacht kann auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine einmalige Bestimmung ausreichend sein, bei grenzwertigen Befunden oder starkem klinischem Verdacht sollte eine Mehrfachbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

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Aufgrund von zum Teil starker intraindividueller Schwankungen der 5-HIES-Ausscheidung im Urin wird von den meisten Experten eine Zweifachbestimmung zum sicheren Ausschluss oder der Erstdiagnose eines Karzinoid-Syndroms empfohlen[23]. Bei geringem klinischem Verdacht und gesicherter Qualität der Sammelbedingungen und der Bestimmungsmethode kann nach Expertenmeinung des Leitliniengremiums auch eine Einfachbestimmung zum Ausschluss eines Karzinoid-Syndroms ausreichend sein.

Inwieweit sich die Bestimmung der 5-HIES-Ausscheidung im nächtlichen 8-Stunden-Sammelurin aufgrund der geringeren tageszeitlichen Schwankung als Alternative zur 24-Stunden-Urinsammlung bei der Bestimmung von 5-HIES im Urin durchsetzten wird, muss in weiteren Studien geklärt werden[85][86]. Eine weitere vielversprechende Alternative zu der aufwändigen, fehlerbehafteten und für den Patienten unangenehmen Urinsammlung stellt die Bestimmung von 5-HIES im Serum mittels Flüssigkeits-Chromatographie und Tandem-Massenspektrometrie dar, für welche vergleichbare Sensitivitäten und Spezifitäten wie für die 5-HIES-Ausscheidung im Urin berichtet wurden[87][88][89].

DGVS-NET-Empfehlung 2.27: Eine Bestimmung von Serotonin im Serum sollte aufgrund von starken individuellen Schwankungen und methodischen Problemen routinemäßig nicht durchgeführt werden.
Empfehlung, Konsens

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Die Bestimmung von Serotonin im Serum ist prinzipiell möglich, zeigt aber aufgrund starker individueller Schwankungen und methodischer Probleme eine geringere Sensitivität und Spezifität und wird daher in der klinischen Routine nicht für die Verlaufskontrolle von Patienten mit NET empfohlen[23][69]. Auch die Bestimmung von Serotonin in den Thrombozyten, in welchen Serotonin in Abhängigkeit von den Serumspiegeln gespeichert wird, besitzt zwar nach einigen Publikationen eine bessere Sensitivität und Spezifität, konnte sich aber in der klinischen Routine aufgrund von eingeschränkter Verfügbarkeit nicht durchsetzen[71].

Neuronen-spezifische Enolase (NSE)

DGVS-NET-Empfehlung 2.28: Bei NEC sollte neben Chromogranin A zumindest einmalig auch NSE bestimmt werden.
Empfehlung, Konsens

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Die Neuronen-spezifische Enolase (NSE) ist ein zytoplasmatisches Enzym, welches in Zellen neuronalen und neuroektodermalen Ursprungs gefunden wird. Erhöhte Konzentrationen von NSE im Serum werden bei etwa 20–45% der differenzierten NET gefunden und scheinen mit einer negativen Prognose assoziiert zu sein[24][32][34][50][51][76]. Dabei weist die NSE im Vergleich zu Chromogranin A eine geringere Sensitivität und Spezifität für den Nachweis eines differenzierten NET auf und wird daher bei NET nicht als Routineparameter empfohlen[24][32][90]. Im Gegensatz zu Chromogranin A zeigt die NSE jedoch eine Assoziation mit höher proliferativen und undifferenzierten NEN, bei denen es eine zu CgA vergleichbare oder leicht bessere Sensitivität und Spezifität und prognostische Aussagekraft besitzt. So findet sich bei insgesamt begrenzter Datenlage eine Erhöhung von NSE bei 54% der NET G2 (vs. 19% der NET G1[34]) und bei 50–70% aller NEN G3[24][32][34]. Die Bestimmung von NSE als allgemeinem Tumormarker kann daher zusätzlich zu Chromogranin A insbesondere bei hochproliferativen NET G2/3 und vor allem bei NEC zumindest bei der Erstdiagnose ein weiterer hilfreicher Tumormarker sein[91].

Carcinoembryonales Antigen (CEA)

DGVS-NET-Empfehlung 2.29: Bei MANEC sollte neben Chromogranin A auch CEA bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

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Obwohl CEA (Carcinoembryonales Antigen) als Tumormarker bei NET aufgrund der sehr geringen Sensitivität von nur 15% keine Rolle spielt[90] und keine guten Daten zu seiner Rolle bei gemischten adenoneuroendokrinen Karzinomen MANEC (mixed adeno-neuroendocrine carcinoma) vorliegen, wird von den Experten der Leitlinie empfohlen, bei MANEC zusätzlich zu CgA auch das CEA zu bestimmen, da der immunhistologische Nachweis eine wichtige Rolle bei der Diagnose eines MANEC[92][93] und CEA ein wichtiger Tumormarker für zahlreiche Adenokarzinome ist.

Spezielle Labordiagnostik

DGVS-NET-Empfehlung 2.30: Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter soll nur bei entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen.
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Neben den allgemeinen Tumormarkern NSE und CgA sowie der bei einem Großteil der Dünndarm-NET erhöhten 5-HIES-Ausscheidung gibt es eine Reihe von weiteren hormonellen Parametern und Tumormarkern, die in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation und dem Vorliegen einer möglichen hormonellen Klinik in speziellen Situationen für die Diagnostik und Verlaufsbeobachtung hilfreich sein können. So kann bei einem NEN mit unbekanntem Primarius neben der Immunhistochemie und der funktionellen Bildgebung mittels PET auch die Bestimmung von zusätzlichen Laborparametern Hinweise auf die Primärlokalisation ergeben, wie zum Beispiel das pankreatische Polypeptid als Hinweis für einen nicht funktionellen Pankreas NET und die 5-HIES-Ausscheidung als Hinweis für einen intestinalen NET. Bei gesichertem Karzinoid-Syndrom ist die Bestimmung des N-terminalen pro-brain natriuretic peptide (NTpro BNP) ein hilfreicher Marker für das Vorliegen eines Karzinoid-Herzsyndroms (Hedinger-Syndrom) mit rechtsventrikulärer Fibrosierung des Endokards, Trikuspidalinsuffizienz und Pulmonalstenose[94][95]. Darüber hinaus werden für die Diagnose eines funktionell aktiven NET neben dem Vorhandensein eines entsprechenden klinischen Krankheitsbildes auch der Nachweis der inadäquaten Hormonsekretion gefordert, sodass der alleinige immunhistochemische Nachweis für die Diagnosestellung nicht ausreichend ist[96].

DGVS-NET-Tabelle 2.2: Zusammenfassung möglicher Indikationen für die Bestimmung biochemischer Parameter

Parameter Indikation
Chromogranin A bei allen NEN zumindest einmalig
NSE bei allen NEN G3 zumindest einmalig
5-HIES bei allen NEN des Dünndarms zumindest einmalig, bei V.a. Karzinoid-Syndrom
Pankreatisches Polypeptid (PP) bei unbekanntem Primarius, (pankreatische NET)
Insulin/C-Peptid bei V.a. Insulinom (pNET)
Gastrin bei duodenalen NET zumindest einmalig, bei V.a. Zollinger-Ellison-Syndrom
Glukagon bei V.a. Glukagonom/Erythema necrotica migrans (pNET)
VIP bei Durchfällen (pNET)
PTHrP bei Hypercalciämie
Calcitonin bei V.a. MTC, Durchfälle (pNET)
ACTH/Cortisol bei V.a. Cushing Syndrom
GHRH bei V.a. Akromegalie (meist pulmonale und pankreatische NET)

Karzinoid-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 2.31: Bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden-Sammelurin durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

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Der Nachweis einer erhöhten Ausscheidung von 5-HIES im Sammelurin hat bei Vorliegen von klinischen Zeichen eines Karzinoid-Syndroms mit Auftreten von Flushing und Diarrhoe eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität für das Vorliegen eines hepatisch metastasierten, Serotonin-produzierenden NET jejunoilealen Ursprungs. In seltenen Fällen wurde jedoch auch bei gastroenteropankreatischen NET anderer Lokalisation das Vorliegen eines Karzinoid-Syndroms mit erhöhter 5-HIES-Ausscheidung beschrieben, sodass bei entsprechender klinischer Symptomatik in sehr seltenen Fällen auch bei NET des Duodenums, des Appendix oder colorektalen NET zusätzlich zu Chromogranin A die Bestimmung von 5-HIES im Urin sinnvoll sein kann[97][98][99][100]. Mit Ausnahme der bronchopulmonalen und urogenitalen NET, bei denen sich ein Karzinoid-Syndrom aufgrund der Umgehung des portalen Kreislaufs auch ohne Lebermetastasierung entwickeln kann, ist das Auftreten eines Karzinoidsyndroms mit Erhöhung der 5-HIES-Ausscheidung bei lokalisierten intestinalen NET ohne hepatische Metastasierung eine Rarität und nur in wenigen Fällen in der Literatur beschrieben. Eine 5-HIES-Bestimmung wird daher hier nur in Ausnahmefällen empfohlen[101][102][103][104][105].

Zollinger-Ellison Syndrom / Gastrinom

DGVS-NET-Empfehlung 2.32: Die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES) / Gastrinoms soll durch den Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum bei gleichzeitigem Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion durch den Nachweis eines erniedrigten Magensaft-pH <2 gestellt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

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Die biochemische Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms durch einen Gastrin- sezernierenden neuroendokrinen Tumor des Duodenums oder Pankreas erfolgt durch den Nachweis von erhöhten Gastrinspiegeln im Blut bei daraus resultierender verstärkter Magensäuresekretion[23]. Eine alleinige basale oder stimulierte Gastrinbestimmung ohne Nachweis eines erniedrigten Magensaft-pH ist für die Diagnosestellung nicht ausreichend, da eine starke Erhöhung der Serum-Gastrinspiegel auch bei chronisch atrophischer Fundusgastritis, Helicobacter pylori Infektion, Magenausgangsstenose, Niereninsuffizienz, Kurzdarm-Syndrom, und vor allem unter einer PPI-Therapie gefunden werden kann. So können insbesondere bei laufender PPI-Therapie stark erhöhte Nüchternplasmaspiegel von Gastrin mit Werten über >1.000 pg/mL gefunden werden.

DGVS-NET-Empfehlung 2.33: Sind die Gastrinspiegel im Grenzbereich erhöht und liegt der pH unter 2 soll zur weiteren Differentialdiagnose ein Sekretin-Test durchgeführt werden.