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Mammakarzinom (Brustkrebs)

Abstract

Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau und geht mit einem Lebenszeitrisiko für Frauen von ca. 12% einher. Männer hingegen erkranken mit einem Lebenszeitrisiko von lediglich 0,1% deutlich seltener an Brustkrebs. Die bedeutendsten Risikofaktoren sind endokrine Faktoren (bspw. ein langer, hormonell aktiver Zeitraum), ein höheres Lebensalter sowie eine genetische Prädisposition (v.a. BRCA1/BRCA2-Genmutation). Klinische Symptome zeigen sich beim Mammakarzinom meist erst im fortgeschrittenen Tumorstadium, bspw. in Form von tastbaren, nicht verschieblichen Knoten oder Veränderungen an der Haut oder Mamille. Am häufigsten ist der obere äußere Quadrant betroffen. Histologisch unterscheidet man das am häufigsten auftretende invasive Karzinom ohne speziellen Typ (ehemals „invasiv duktales Karzinom nicht anders spezifiziert“) vom invasiven Karzinom mit speziellem Typ (z.B. das invasiv-lobuläre Karzinom). Daneben gibt es zahlreiche Risikoläsionen, die aufgrund ihrer klinischen Inapparenz insb. im Rahmen der Früherkennungsdiagnostik erkannt werden können. Zur Früherkennungsdiagnostik gehört neben der klinischen Tastuntersuchung im Rahmen der gynäkologischen Routinevorsorge v.a. das Mammographie-Screening, das bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt werden sollte. In Abhängigkeit von zusätzlichen Risikofaktoren können weitere Maßnahmen oder ein früherer Beginn sinnvoll sein. Bei auffälligen Befunden erfolgt die Diagnosesicherung i.d.R. durch eine Mamma- und ggf. Lymphknotenbiopsie. Bei positivem Befund schließt sich die Stagingdiagnostik mit CT-Thorax und -Abdomen sowie einer Skelettszintigraphie an. Zu den typischen Metastasierungsorten gehören neben regionalen und nicht-regionalen Lymphknoten die Knochen, Lunge und Pleura sowie Gehirn und Leber.

Therapeutisch hat die operative Entfernung des Tumors die größte Relevanz. Bei günstiger Relation zwischen Brust- und Tumorgröße wird i.d.R. brusterhaltend operiert. Daneben erfolgt je nach Befund eine Strahlen- und/oder systemische Therapie (Antihormon-, Antikörper-, Chemotherapie), die adjuvant oder ggf. auch neoadjuvant durchgeführt werden kann. Das gewählte Therapieschema ist dabei insb. von Tumorbiologie und dem individuellen Patientenrisiko abhängig und sollte im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz beschlossen werden.

Epidemiologie

  • Weltweit (Stand 2012) [1]
    • Inzidenz
      • Häufigstes Karzinom der Frau
      • Zweithäufigstes Karzinom insgesamt
    • Mortalität
      • Häufigste Krebstodesursache der Frau
      • Fünfthäufigste Krebstodesursache insgesamt
  • Deutschland (Stand 2012) [2][1][3]
    • Mittleres Erkrankungsalter: 64()–70()Jahre
    • Geschlechterverteilung: >> (100:1)
    • Inzidenz
      • : 170 pro 100.000 Frauen pro Jahr
        • Mit einem Anteil von ca. 31% häufigstes Karzinom der Frau
      • : Ca. 1,5 pro 100.000 Männer pro Jahr
    • Rückgang von Inzidenz und Sterblichkeit in den letzten Jahren
    • Familiäre Belastung: Ca. 30% aller Frauen mit einem Mammakarzinom
      • Bei ca. ¼ dieser Patienten lässt sich eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation nachweisen
    • Lebenszeitrisiko
      • : 12,8%
      • : 0,1%

Statistisch gesehen erkrankt ca. jede 8. Frau in Deutschland im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom! Bei Männern erkrankt hingegen lediglich ca. jeder 800.!

Der Anteil genetisch bedingter Karzinome liegt bei ca. 5–10% aller Neuerkrankungen!

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Risikofaktoren [4] [5]

Hormonelle Risikofaktoren

Hereditäre Risikofaktoren

Sonstige Risikofaktoren [8]

  • Höheres Alter
  • Hohe Brustdichte
  • Brustkrebsanamnese
    • Nicht-proliferative Läsionen
    • Proliferative Läsionen mit oder ohne Atypien
    • Risikoläsionen für das Mammakarzinom
    • Brustkrebs (CIS, invasives Karzinom, Karzinom der kontralateralen Mamma )
  • Diabetes mellitus Typ II
  • Toxische Faktoren
    • Strahlungsexposition der Brust (insb. in jungem Alter)
    • Hoher Alkoholkonsum
    • Nikotinabusus
  • Geringe körperliche Aktivität
  • Schlafmangel (insb. Schichtarbeit)
  • Chemische Noxen in der fetalen und frühkindlichen Entwicklung

Risikoläsionen für das Mammakarzinom

Risikobewertung bei Frauen mit Risikofaktoren

Zu den Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko gehören:

  • Mutationsträgerinnen des BRCA1-, BRCA2- und vermutlich auch des PALB2- und RAD51C-Gens
  • Mutationsrisiko ≥10% oder heterozygotes Erkrankungsrisiko ≥20% oder verbleibendes Lebenszeitrisiko ≥30%
    • Es ist davon auszugehen, dass mehr Risikogene bestehen, als bisher getestet werden können → Auch Frauen mit familiärem Risiko ohne direkten Gennachweis sollten daher am intensivierten Früherkennungsprogramm teilnehmen!
  • Z.n. kindlichem Tumor mit therapeutischer Bestrahlung der Brustwand (bspw. im Rahmen eines M. Hodgkin)

Allen Frauen mit einem hohen Erkrankungsrisiko wird ein intensiviertes Früherkennungsprogramm empfohlen!

Symptome/Klinik

Lokale Veränderungen

In der Regel zeigen invasive Mammakarzinome erst in fortgeschrittenen Stadien klinische Symptome. Ein DCIS geht nur in etwa 20% der Fälle mit klinischen Symptomen einher. Als typische klinische Zeichen können sich folgende zeigen:

  • Unscharf begrenzte, ggf. druckunempfindliche Verhärtungen und nicht verschiebliche Knoten
  • Hauteinziehungen, Hautödem, bleibende Rötungen
  • Entzündlich veränderte Haut (inflammatorisches Mammakarzinom)
  • Orangenhaut (Peau d'orange)
  • Mamillenretraktion, Entzündung und Sekretion aus den Mamillen
  • Größenveränderung der Brust, Asymmetrie zur Gegenseite
  • Vergrößerung der axillären und/oder supraklavikulären Lymphknoten
  • In fortgeschrittenem Stadium:
    • Exulzeration
    • Cancer en cuirasse (Panzerkrebs)

Lokalisation

  • Ca. 55%: Oberer äußerer Quadrant (inkl. Übergang zur Axilla)
  • Ca. 15%: Oberer innerer Quadrant
  • Ca. 15%: Mamille sowie retromamillär (zentraler Bereich)
  • Ca. 10%: Unterer äußerer Quadrant
  • Ca. 5%: Unterer innerer Quadrant
  • Ca. 5–25%: Multizentrische Lokalisation in einer Mamma
  • Ca. 1–3%: Primär bilateral

Metastasierung des Mammakarzinoms

Frühe lymphogene und hämatogene Metastasierung.

Bei Lymphknotenbefall in der Axilla ist eine bereits stattgefundene hämatogene Metastasierung wahrscheinlich!

Systemische Symptome bei fortgeschrittenem Karzinom

Verlaufs- und Sonderformen

Risikoläsionen

Meist sind Risikoläsionen klinisch unauffällig und werden lediglich im Rahmen von Früherkennungsmaßnahmen diagnostiziert. Obwohl es sich bei allen Formen um Neubildungen (= Neoplasien) handelt, gehen sie dennoch mit einem unterschiedlichen Progressionsrisiko einher. Daher handelt es sich nicht bei allen Läsionen um direkte Präkanzerosen, sondern teilweise lediglich um Risikoläsionen, die die Entstehung eines invasiven Karzinoms begünstigen.

Duktale Risikoläsionen

Duktales Carcinoma in situ (DCIS)

  • Definition: Nicht-invasive, nicht-obligate Präkanzerose des invasiven Mammakarzinoms, die von den Milchgängen (Duktus) ausgeht und die Basalmembran nicht durchbricht
  • Epidemiologie
    • Häufigkeit: 95% der nicht-invasiven Krebsvorstufen
    • Inzidenz in den letzten Jahren zunehmend
    • Geringe Mortalität (3,3%) aufgrund guter therapeutischer Möglichkeiten
  • Charakteristika
    • Ca. 80% der DCIS bleiben asymptomatisch, ggf. Tastbefund
    • Häufiges mammographisches Korrelat: Mikrokalk entlang der Milchgänge
    • Zeitintervall zwischen DCIS und invasivem Mammakarzinom ca. 9 Jahre
    • Wachstum entlang der Milchgänge
    • I.d.R. unizentrisch, aber multifokales Wachstum möglich
    • Komedonekrosen möglich: Rasche intraduktale Zellproliferation mit zentraler Nekrosenbildung und erhöhter Entartungstendenz
  • Risikofaktoren für ein intramammäres Tumorrezidiv [8]
    • Junges Alter
    • Klinisch symptomatische DCIS
    • Hohe Brustdrüsendichte
    • Resektionsränder
    • Pathomorphologische Faktoren zur Bestimmung des Malignitätspotentials
  • Sonderform: Morbus Paget der Mamille
  • Diagnosesicherung: Häufig mammographisch gesteuerte Vakuumbiopsie bei Mikrokalk
  • Therapie
    • Operatives Vorgehen: Vollständige Resektion mit ausreichenden Resektionsrändern
    • Radiotherapie: Sollte in Abhängigkeit vom individuellen Patientenrisiko allen Patientinnen angeboten werden, ist jedoch kein obligater Therapiebestandteil
    • Antihormonelle Therapie: Zurückhaltende Indikationsstellung (und nur nach Hormonrezeptorbestimmung), da das Rezidivrisiko nach BET weniger effektiv als durch die Radiotherapie gesenkt wird.

Atypische duktale Hyperplasie (ADH)

  • Definition: Atypische Epithelproliferation innerhalb der Milchdrüsengänge (intraduktal) mit zytologischen und strukturellen Merkmalen eines differenzierten DCIS
    • Gilt als Risikoläsion, die mit einem generell erhöhten Tumorrisiko ipsi- und kontralateral einhergeht
    • Übergang in DCIS: Bei Proliferation >2 mm oder mehr als zwei komplett ausgefüllten Ductus
  • Therapie: Exzision empfohlen

Flache epitheliale Atypie (FEA) [9]

  • Definition: Neoplastische Epithelhyperplasie mit Atypien in der terminalen duktulobulären Einheit ohne intraluminales Wachstum oder Sekundärarchitektur
  • Charakteristika
    • Häufig Mikrokalk
    • Geringes Entartungspotential, aber Assoziation mit ADH und DCIS
  • Therapie: Bei vollständiger Entfernung der FEA in der Stanz-/Vakuumbiopsie (kein Mikrokalk in radiologischer Kontrolle) keine weitere Therapie, ansonsten offene Exzision empfohlen

Lobuläre Risikoläsionen

Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN)

  • Definition: Epitheliale Proliferation, die von den Milchdrüsenläppchen (Lobuli) ausgeht und sich auf diese und die terminalen Milchgänge (die sog. terminalen duktulobulären Einheiten) beschränkt; Basalmembran wird nicht durchbrochen
    • Umfasst gemäß WHO-Klassifikation die atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) und das lobuläre Carcinoma in situ (LCIS)
    • Primär Risikoläsion, die mit einem generell erhöhten Tumorrisiko ipsi- und kontralateral einhergeht
    • Einige Hochrisiko-Subtypen gelten als nicht-obligate Präkanzerose für ein invasives lobuläres Mammakarzinom
  • Häufigkeit: 5% der nicht-invasiven Krebsvorstufen
  • Charakteristika
    • Meist Zufallsbefund (selten Mikrokalk oder Tumorbildung)
    • Wachstum innerhalb der terminalen duktulobulären Einheiten (TDLE)
    • Häufig multizentrisch in einer Mamma lokalisiert, zu 30–40% bilateral
    • E-Cadherin-negativ
  • Therapie
    • Isolierter Befund oder Zufallsbefund eines klassischen (Niedrig-Risiko‑) LIN in der Biopsie: Keine weitere offene Biopsie
    • Hoch-Risiko-LIN (pleomorph, floride, mit Komedonekrosen): Komplette Exzision
      • Anschließende Bestrahlung aufgrund geringer Strahlensensitivität nicht empfohlen
  • Nachsorge: Jährliche Mammographie empfohlen

Milchgangspapillom (Intraduktales Karzinom)

Sonderformen

Morbus Paget der Mamille

Der Morbus Paget ist ein duktales Carcinoma in situ oder ein invasives Karzinom, das die Mamille und die umgebende Haut infiltriert

Inflammatorisches Mammakarzinom [10] [11]

  • Definition: Seltene und aggressive Sonderform des fortgeschrittenen invasiven Mammakarzinoms, bei der es zu einer Ausbreitung der Tumorzellen in kutane Lymphbahnen (Lymphangiosis carcinomatosa) kommt
  • Epidemiologie: Ca. 1–5% aller Mammakarzinome (in den USA)
  • Pathologie: Meist invasives Mammakarzinom ohne speziellen Typ
  • Klinik
    • Diffuse Rötung (Erythem) und Überwärmung der Brust
    • Ödematöse Hautschwellung und Verdickung (Peau d'orange)
    • Schnelle Größenzunahme der Brust, ggf. Mamillenretraktion
    • Ggf. geschwollene axilläre und/oder (supra-/infra‑)klavikuläre Lymphknoten
    • Meist kein solider Tumor tastbar
  • Therapie: Neoadjuvante Chemotherapie + radikale Mastektomie + postoperative Strahlentherapie
  • Prognose: Schlecht
    • Späte Diagnosestellung aufgrund der unspezifischen Symptomatik, die häufig zur Verwechslung mit anderen Differentialdiagnosen führt
    • Werden als pT4d-Tumoren klassifiziert
    • Schnelles Fortschreiten innerhalb von Wochen bis Monaten

Das inflammatorische Mammakarzinom wird der TNM-Klassifikation nach in das T4-Stadium eingeteilt!

Stadien

TNM-Klassifikation des Mammakarzinoms [12]

Die Einteilung des Mammakarzinoms nach Größe des Primärtumors (T) und Ausbreitung (Lymphknotenbefall (N), Metastasierung (M)) erfolgt anhand der TNM-Klassifikation. Zusammengefasst werden diese Kriterien in der aktuellen UICC-Klassifikation, nach der sich auch die Therapieempfehlungen richten.

TNM-Klassifikation Tumorausbreitung
Tis
T1
  • Tumorgröße: ≤2 cm
    • T1mi: Mikroinvasion ≤0,1 cm
    • T1a: ≤0,5 cm
    • T1b: >0,5 cm und ≤1 cm
    • T1c: >1 cm und ≤2 cm
T2
  • Tumorgröße: >2 cm und ≤5 cm
T3
  • Tumorgröße: >5 cm
T4
N1
  • Befall beweglicher axillärer Lymphknoten des Levels I–II
pN1
N2
pN2
N3
pN3
M
  • M0: Keine Fernmetastasen
  • M1: Fernmetastasen

Stadieneinteilung des Mammakarzinoms nach UICC (Union for International Cancer Control) und AJCC (American Joint Commission on Cancer) [12]

Zusammengefasst werden die TNM-Klassifikationsangaben in der aktuellen UICC/AJCC-Klassifikation, nach der sich auch die Therapieempfehlungen richten

UICC/AJCC-Stadium TNM-Klassifikation
0
  • Tis, N0, M0
I IA
  • T1, N0, M0
IB
  • T0–T1, N1mic, M0
II IIA
  • T0–T1, N1, M0
  • T2, N0, M0
IIB
  • T2, N1, M0
  • T3, N0, M0
III IIIA
  • T0–T2, N2, M0
  • T3, N1–N2, M0
IIIB
  • T4, N0–N2, M0
IIIC
  • Jedes T, N3, M0
IV
  • Jedes T, jedes N, M1

Diagnostik

Basisdiagnostik zur Abklärung auffälliger Befunde

Anamnese

  • Neben einer allgemeinen gynäkologischen Anamnese insb.:
    • Auffälligkeiten in der Brustselbstuntersuchung
    • Vorerkrankungen (insb. gynäkologische Vorerkrankungen, Tumoren)
    • Familienanamnese (insb. das Auftreten gynäkologischer Karzinome)
    • Medikamenteneinnahme (insb. die Einnahme von Hormonpräparaten )
    • Evaluation von Risikofaktoren

Eine Hormoneinnahme kann ggf. die Beurteilbarkeit diagnostischer Maßnahmen einschränken und muss bei Diagnosestellung mitbeachtet werden!

Klinische Untersuchung von Mammae und Axillae

  • Inspektion und Palpation der Mammae
  • Jackson-Test
    • Durchführung: Zusammenschieben der Brust über der zu tastenden Verhärtung
    • Hinweis auf gutartige Veränderung: Haut wölbt sich vor
    • Hinweis auf bösartige Veränderung: Hauteinziehung der Brust (= Plateau-Phänomen) verstärkt
  • Palpation der axillären, supra- und infraklavikulären Lymphknoten

Wird ein Mammakarzinom aufgrund eines palpablen Tumors diagnostiziert, liegt häufig bereits ein Stadium T2 oder höher nach TNM-Klassifikation vor!

Apparative Diagnostik

  • Mammographie
    • Indikation
      • Bei auffälligem Tastbefund:
        • Frauen ab 40 Jahre: I.d.R. immer zur Abklärung auffälliger Befunde
        • Frauen unter 40 Jahre: Nur wenn sonstige Untersuchungen (bspw. klinische Tastuntersuchung, Sonographie) keine ausreichende Abklärung gewährleisten
      • Bei nachgewiesenem Malignom: Prätherapeutisch beidseitige Mammographie
    • Durchführung: Im kranio-kaudalen und medio-lateral-obliquen Strahlengang als Standardaufnahmen, ggf. Zusatzaufnahmen oder 3D-Mammographie erwägen
  • Sonographie
    • Indikation
      • Bei auffälligem Tastbefund: Standarddiagnostik bei Frauen unter 40 Jahren (i.d.R. hohe Brustdrüsendichte)
      • Abklärung unklarer mammographischer und MR-tomographischer Befunde
  • Kontrastmittel-MRT der Mamma: Spezifischen Fragestellungen bei unklaren Befunden in der konventionellen Diagnostik vorbehalten
  • Galaktographie: Bei einseitiger Sekretion aus der Mamille sowie bei blutiger oder eitriger Sekretion einseitig oder beidseits
  • Pneumozystographie: Selten bei symptomatischen Zysten indiziert

Diagnosesicherung bei Karzinomverdacht

  • Mamma-Biopsie
    • Verfahren: Insb. Stanzbiopsie oder Vakuumbiopsie (sonographisch, mammographisch oder MRT-gesteuert)
    • Bei gutartigem Biopsiebefund: Wenn sich in der Bildgebung zuvor ein BIRADS 4 oder 5 gezeigt hatte, sollte eine einmalige bildgebende Kontrolle in 6 Monaten erfolgen
  • Lymphknoten-Biopsie
  • Präoperative Befundmarkierung: Mithilfe des Verfahrens, bei dem der Befund am besten darstellbar ist

Staging

  • Indikation: Neu diagnostiziertes Mammakarzinom ab Stadium UICC II mit erhöhtem Metastasierungsrisiko sowie immer im Stadium UICC III oder IV oder bei geplanter Systemtherapie (Chemo-/Antikörpertherapie)
    • Erhöhtes Metastasierungsrisiko: N+, Tumorstadium >T2, bei aggressiver Tumorbiologie (HER2-positiv, triple-negativ), klinischer Symptomatik
  • Stagingverfahren

Pathologie

Pathomorphologische Faktoren

Bestimmt wird insb.:

  • Histologischer Typ
  • Grading
  • Ggf. vorliegende intraduktale Tumoranteile und deren Ausdehnung
  • pTNM-Status (Tumorausbreitung, Nodalstatus und Fernmetastasierung)
  • Multifokalität/Multizentrizität
  • Resektionsrand (R0/R1)
  • Peritumorale Gefäßinvasion
  • Immunhistologie
    • Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-Status
    • Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER)2- und Ki-67-Status

Histologische Klassifikation [13][14]

Man unterscheidet anhand der Ursprungsgewebe duktale und lobuläre Neoplasien.

  • Klassifikation der Brusttumoren nach WHO (Auszug)
    • Invasives Karzinom ohne speziellen Typ (Invasive carcinoma of no special type, NST): Etwa 75% aller Mammakarzinome
      • Nomenklatur geändert: Ehemals „Invasiv-duktales Karzinom nicht anders spezifiziert“ (invasive carcinoma not otherwise specified ,NOS).
      • Mikroskopie: Drüsenschlauchimitate (variable glanduläre Differenzierung) mit meist mehrreihigen Zellsträngen (variable Stromainduktion)
        • Häufig zellarmes Tumorzentrum und zellreiche Infiltrationszone
    • Invasive Karzinome mit speziellem Typ: Etwa 25% aller Mammakarzinome
      • Invasiv-lobuläres Karzinom: Etwa 15% aller Mammakarzinome (größter Anteil der speziellen Mammakarzinome)
        • Mikroskopie: Kleine, nicht-kohäsiv wachsende, runde Tumorzellen, kettenförmig angeordnet
          • Indian Files“: Reihen aus Tumorzellen in dichtem Stroma (Gänsemarschformation, einreihig)
          • „Targetoid Pattern“: Ringförmiges Wachstum um erhaltene Milchgänge
        • Oft multizentrisch und/oder bilateral
      • Tubuläres Karzinom
      • Kribriformes Karzinom
      • Muzinöses Karzinom
      • Inflammatorisches Karzinom
      • Neuroendokrine Tumoren

Zum Vergleich: Normalbefunde

Grading

  • Nach Elston und Ellis in:
    • G1: Gut differenziert, geringer Malignitätsgrad
    • G2: Mäßig differenziert, mäßiger Malignitätsgrad
    • G3: Schlecht differenziert, hoher Malignitätsgrad

Präoperativ v.a. Unterscheidung zwischen G2 (mäßig differenziert, mäßiger Malignitätsgrad) und G3 relevant für eine eventuelle neoadjuvante Therapie!

Multifokalität/Multizentrizität

  • Multifokalität: Auftreten mehrerer voneinander getrennter Tumorherde in einem Quadranten bzw. in einem Abstand <4 cm
  • Multizentrizität: Auftreten mehrerer voneinander getrennter Tumorherde in mehr als einem Quadranten bzw. in einem Abstand >4 cm

Hormonrezeptor-/HER2-Status

  • Regelhafte Bestimmung bereits in der Primärdiagnostik (idealerweise bereits aus Stanzbiopsie):

Ki-67-Proliferationsindex

  • Interpretation: Ein hoher Proliferationsindex spricht für ein schnelles Tumorwachstum
    • Sehr hohe (>25%) oder sehr niedrige Werte (<10%) sollten bei der Therapieentscheidung mitberücksichtigt werden
  • Korrelation von hohem Ki-67-Proliferationsindex, Hormonrezeptor-negativen Tumoren, HER2-positiven Tumoren und schlechter Prognose

Genexpressionsanalyse (Multigentests)

  • Untersuchung zahlreicher Gene in Brusttumoren mit Hilfe von cDNA-Microarrays
  • Die Gene stehen im Zusammenhang mit der Zellproliferation, der Tumorinvasion und der Hormon- bzw. HER2-Rezeptoraktivität
  • Anwendung: Einteilung von Risikogruppen bei nodal-negativen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Karzinom und fraglicher Indikation zur adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie
    • Es gibt verschiedene kommerzielle Tests, die alle unterschiedliche Gen-Panels analysieren → Es sollte allerdings lediglich ein Test durchgeführt werden!
    • Auswertung: Angabe als Risikoscore

Immunhistochemische molekulare Subtypisierung des Mammakarzinoms

  • Ursprünglich auf Basis von Genexpressionsanalysen ermittelte Einteilung des Mammakarzinoms in fünf Subtypen
  • Ermöglicht eine Prognose zum Therapieansprechen bei bestimmten Kombinationen
  • Zur Ermöglichung des klinischen Routineeinsatzes wurde eine alternative, vereinfachte Klassifikation etabliert, die auf immunhistochemischen Analysen beruht
Subtyp ER/PR-Status HER2-Status Ki-67
Luminal A positiv negativ niedrig
Luminal B HER2-negativ positiv negativ hoch
HER2-positiv positiv jeder Wert
HER2-positiv negativ positiv jeder Wert
Triple-negativ negativ negativ jeder Wert

Differentialdiagnosen

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Generelle Therapieprinzipien

Operative Therapie bei Mammakarzinom

  • Ziel: Komplettresektion des Tumors mit tumorfreien Resektionsrändern (R0)

Brusterhaltende Therapie (BET)

  • Indikation: Wenn möglich, ist eine brusterhaltende OP stets einer radikalen Mastektomie vorzuziehen!
    • DCIS
    • Karzinome mit günstigem Verhältnis von Brustvolumen zu Tumorvolumen
    • Tumoren mit intraduktaler Komponente und der Möglichkeit einer R0-Resektion
  • Durchführung: Komplettresektion des Tumors mit tumorfreien Resektionsrändern (R0)
    • Präoperativ: Bildgebungsgesteuerte Tumormarkierung bei nicht-tastbarem Befund (z.B. Drahtmarkierung)
    • Intraoperativ
      • Schnittführung entlang der bogenförmig verlaufenden Hautspaltlinien
      • Bei ausgedehntem Befund ggf. Defektverschluss in der Tiefe durch Mobilisierung von Drüsengewebe → Verhinderung späterer Brustverformungen
      • Sorgfältige Blutstillung
      • Eindeutige Markierung der Resektionsränder für die pathologische Begutachtung und zum Zweck einer möglichen Nachresektion
      • Intraoperative Markierung des Tumorbetts mit Clips zur gezielten Tumorbettbestrahlung
  • Sonderform: Tumoradaptierte Reduktionsplastik
    • Bei Mammakarzinom und gleichzeitig großem Brustvolumen kann der Tumor großzügig entfernt und dabei die Brust verkleinert werden. Eine kontralaterale Anpassung ist ggf. orthopädisch und kosmetisch sinnvoll.

Nach einer brusterhaltenden Therapie muss bei invasiven Formen des Mammakarzinoms stets eine adjuvante lokale Radiatio durchgeführt werden, um das Risiko von intramammären Rezidivtumoren zu minimieren!

Mastektomie

  • Indikation: Bei Kontraindikation einer BET
  • Durchführung: Entfernung des kompletten Drüsenkörpers und je nach Verfahren unterschiedlicher weiterer Anteile
    • Formen
      • Skin-Sparing-Mastektomie: Vollständige Entfernung des Drüsenkörpers und des Mamillen-Areolen-Komplexes (MAK) unter Erhalt eines Großteils des Hautmantels
      • Nipple-Sparing-Mastektomie: Entspricht der Skin-Sparing-Mastektomie mit zusätzlichem Erhalt des Mamillen-Areola-Komplexes
      • Modifizierte radikale Mastektomie (MRM): Einfache Mastektomie mit vollständiger Entfernung des Drüsenkörpers und elliptischer Entfernung des Mamillen-Areola-Komplexes (MAK) sowie der umgebenden Haut
      • Radikale Mastektomie nach Rotter-Halsted: Entfernung des Drüsenkörpers und des darunterliegenden M. pectoralis

Operative Lymphknotenentfernung

Die Entfernung der axillären Lymphknoten hat sowohl Bedeutung für das Staging als auch für die lokoregionäre Tumortherapie und sollte bei allen invasiven Mammakarzinomen durchgeführt werden.

Sentinel-Lymphonodektomie (SLNE)

  • Definition: Standardverfahren, bei dem der bzw. die Wächterlymphknoten entfernt werden, um repräsentativ den axillären Lymphknotenstatus zu erfassen (axilläres Staging)
  • Indikation
  • Vorteil: Deutlich geringere Morbidität als Axilladissektion bei gleichwertig hoher Sicherheit in den indizierten Fällen
  • Verfahren zur Detektion der Sentinel-Lymphknoten
    • Farbstoffmarkierung: Unmittelbar präoperative peritumorale Injektion von Farbstofflösung → Intraoperative Verfolgung angefärbter Lymphbahnen zum Aufsuchen des/der angefärbten Sentinel-Lymphknoten
    • Nuklearmedizinische Markierung: Am Vortag der OP durch peritumorale Applikation von Technetium99 → Lymphabflussszintigraphie zur Lokalisation der Lymphknoten im Anschluss und Befundmarkierung auf der Haut
      • Intraoperativ: Aufsuchen der Sentinel-Lymphknoten mit Hilfe der Hautmarkierungen vom Vortag und einer γ-Handsonde
    • Kombination beider Verfahren
  • Durchführung: Biopsie von i.d.R. max. 3 Lymphknoten
    • I.d.R. intraoperative Schnellschnittuntersuchung bei klinischer Konsequenz
      • Bei benignem Befund: Weder Axilladissektion noch Axillabestrahlung indiziert
      • Bei positiven Sentinel-Lymphknoten: I.d.R. anschließende Axilladissektion indiziert
    • Klinisch auffällige Lymphknoten sollen auch bei bisher negativem Biopsiebefund immer mitentfernt werden

Axilladissektion

  • Definition: Entfernung der axillären Lymphknoten der Level I und II im Rahmen des Stagings bzw. zur regionalen Tumorkontrolle
  • Indikation
  • Nachteil: Höheres OP-Risiko als bei der Sentinel-Lymphonodektomie (bspw. Lymphödeme und Nervenläsionen)
  • Durchführung: Präoperative Anzeichnung der Schnittführung, die als Querschnitt entlang der Faltlinien erfolgen sollte
    • Entfernung von mind. 10 Lymphknoten und Untersuchung auf Malignität

Schnellschnittuntersuchung

  • Indikation: Bei unmittelbarer operativer Konsequenz, bspw.
    • Resektionsrandstatus
    • Dignitätsbeurteilung, wenn präoperativ keine bioptische Bestimmung möglich war
    • Sentinel-Lymphknotenuntersuchung

Systemische Therapie bei Mammakarzinom

Primär (neoadjuvante) systemische Therapie

  • Besteht aus einer präoperativen (neoadjuvanten) Chemotherapie und ggf. einer Antikörpertherapie (HER2) und/oder Antihormontherapie (nach Hormonrezeptorstatus). In Einzelfällen ist auch eine isolierte neoadjuvante Antihormontherapie möglich.
  • Absolute Indikation
  • Vorteile
    • Ermöglichung der Operabilität bis hin zur pathohistologischen Komplettresektion
    • Erhöhung der Rate brusterhaltend zu operierender Karzinome
    • Testung des Ansprechens auf die Systemtherapie
  • Prädiktive Faktoren einer neoadjuvanten systemischen Therapie bei Mammakarzinom: Wahrscheinlichkeit einer Komplettremission abhängig von:
    • Hormonrezeptorstatus (ER-/PR-Status)
    • HER2-Status
    • Alter
    • cT- und cN-Status
    • Histologische Klassifikation
    • Histopathologisches Grading nach Elston und Ellis (G1–G3: gut, mäßig, schlecht differenziert)

Primäre (neoadjuvante) Chemotherapie

  • Gleichwertig zur adjuvanten Chemotherapie
  • Responserate ca. 80% [15]
  • Pathohistologische Komplettremissionsrate ca. 50–70% [15]
  • Größter Effekt hinsichtlich einer pathohistologischen Komplettremission bei HR--Tumoren
  • Vorgehen
    • Sollte das gleiche Therapieschema prä- oder postoperativ indiziert sein, ist die neoadjuvante Therapie vorzuziehen
    • Therapieschema: Anthracyclin und Taxan, s. auch Chemotherapie-Schemata bei Mammakarzinom [16]
    • Therapiedauer: 18–24 Wochen
    • Idealerweise sollte das Tumorbett bereits prätherapeutisch mit einem Clip markiert werden, damit es im Falle einer pathohistologischen Komplettremission aufgefunden werden kann
    • Bei pathohistologischer Komplettremission: Exzision des ehemaligen Tumorbettes zur histopathologischen Abklärung
    • Eine adjuvante Chemotherapie bei Tumorresiduen ist nach neoadjuvanter Chemotherapie nicht empfohlen
    • Ob eine adjuvante Radiotherapie indiziert ist, sollte anhand des prätherapeutischen Ausgangsbefundes entschieden werden
    • Bei HER2-positiven Tumoren: Zusätzlich Gabe von Trastuzumab oder duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab

Primäre (neoadjuvante) Antihormontherapie

  • Keine Standardtherapie
  • Indikation: Insb. ältere und multimorbide Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren, bei denen eine Operation und Chemotherapie nicht gewünscht bzw. nicht möglich ist → Je nach Ansprechen ggf. kompletter Verzicht auf weitere Therapieoptionen oder Durchführung nach Stabilisierung der Patientin möglich
  • Präparat: Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol, Exemestan)

Adjuvante bzw. palliative Systemtherapie (Chemo-, Antihormon- und Antikörpertherapie)

Chemotherapie

Prämenopausale Patientinnen sollten vor einer Chemotherapie über fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden!

Antihormontherapie (Endokrine Therapie)

  • Indikation: Hormonrezeptor-positive Karzinome
  • Beginn: I.d.R. adjuvant
  • Empfohlene Dauer: Mind. 5 Jahre, ggf. Verlängerung der Antihormontherapie sinnvoll
    • Problem: Aufgrund der Nebenwirkungen halten nur ca. 50% der Patientinnen die empfohlenen 5 Jahre Behandlungsdauer durch, was mit einem erhöhten Sterberisiko einhergeht
      • Ggf. sollte bei schweren Nebenwirkungen ein Präparatwechsel erfolgen
  • Therapieoptionen
  • Empfehlungen nach Menopausenstatus
    • Prämenopausale Patientinnen
      • Ziel: Blockade der Östrogenrezeptoren, evtl. zusätzlich Supprimierung der Hormonproduktion in den Ovarien
      • Endokrine Therapie der Wahl: Tamoxifen (selektiver Östrogenrezeptor-Modulator) über mind. 5 Jahre
      • Weitere Therapiemöglichkeit: Ausschaltung der Ovarialfunktion
        • Alleinige Ovarsuppression (wenn Tamoxifengabe nicht möglich)
        • Ovarialsuppression zusätzlich zu Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer (bei hohem Rezidivrisiko)
        • Therapeutische Optionen:
    • Postmenopausale Patientinnen

Tamoxifen wirkt agonistisch(!) an Östrogenrezeptoren des Endometriums und erhöht dadurch das Risiko für ein Endometriumkarzinom!

Antikörpertherapie

  • Indikation: HER2-positive Karzinome und Tumordurchmesser ≥1 cm
  • Beginn: Idealerweise während der Taxan-Phase der (neo)-adjuvanten Chemotherapie
  • Empfohlene Dauer: 1 Jahr
  • Therapie der Wahl: Trastuzumab
    • Wirkung: Monoklonaler Antikörper gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)
    • Verabreichung: Infusionen in wöchentlichem oder 3-wöchentlichem Rhythmus
    • Nebenwirkungen (Auszug)
      • Kardiotoxizität (!)
        • Eine kardiologische Untersuchung vor, während (alle 3 Monate) und nach der Therapie (alle 6 Monate) ist daher dringend notwendig
      • Infektanfälligkeit
      • Allgemeine Beschwerden wie Fieber, Grippe-ähnliche Symptome, Abgeschlagenheit
      • Muskel- und Gelenkschmerzen
      • Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö)
      • Gewichtsverlust
      • Blutbildveränderungen (z.B. Anämie)
  • Weitere Therapiemöglichkeiten mit HER2 als Target
    • Pertuzumab
      • Wirkung: Monoklonaler Antikörper gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)
      • Indikation
        • Erstlinientherapie beim metastasierten Mammakarzinom bzw. lokal rezidivierenden, inoperablen Mammakarzinom und HER2- positiv-Status
          • Gabe in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel als Dualblockade
        • Neoadjuvante Therapie bei lokal fortgeschrittenen, entzündlichen oder frühen Tumoren mit hohem Rezidivrisiko und HER2-positiv-Status
    • Lapatinib
      • Wirkung: EGFR/HER2-Rezeptorinhibitor
      • Indikation: Zugelassen als Alternative bei HER2-Positivität und:
        • Progredientem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom trotz vorangegangener Therapie mit Anthracyclinen und Taxanen sowie Trastuzumab (bei metastasiertem Mammakarzinom)
          • In Kombination mit Capecitabine (Vorstufe von 5-FU)
        • Progredientem HR--Mammakarzinom nach vorangegangener Trastuzumab- und Chemotherapie
          • In Kombination mit Trastuzumab
        • Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom der postmenopausalen Frau, wenn keine Chemotherapie geplant ist
    • VEGF-Antikörper: Bevacuzimab als Option bei einer Kombinationschemotherapie im fernmetastasierten Stadium als Zugabe zu einem Taxan oder Capecitabine

Weitere Therapieoptionen

Strahlentherapie bei Mammakarzinom

Bestrahlung von Brust und Brustwand

  • Risikoreduktion für Rezidiv und Fernmetastasen sowie Senkung der krebsspezifischen Mortalität
  • Therapieregime: Zwei gleichwertige Ansätze, wobei das hypofraktionierte Vorgehen laut neuester Datenlage weniger Nebenwirkungen aufweist
    • Konventionelle Bestrahlung: Gesamtdosis 50 Gy à 25–28 Sitzungen über 5–6 Wochen oder
    • Hypofraktioniert: Gesamtdosis 40 Gy à 15–16 Sitzungen über 3–5 Wochen
    • Ggf. kann zusätzlich eine Boost-Bestrahlung des Tumorbettes stattfinden (10–16 Gy)
    • Zeitpunkt:

Strahlentherapie nach BET

  • Indikation: Obligater Bestandteil der Therapie bei allen invasiven Mammakarzinomen
    • Bisher keine Patientengruppe bekannt, bei der auf eine Bestrahlung verzichtet werden kann
    • Ausnahme möglich (nach individueller Beratung!) bei älteren Patientinnen mit Lebenserwartung <10 Jahren, bestimmtem Tumorprofil (pT1,pN0,R0,HER2-negativ, Hormonrezeptor-positiv) und endokriner adjuvanter Therapie

Strahlentherapie nach Mastektomie

  • Indikation: Senkung des Lokalrezidivrisikos und Verbesserung des Gesamtüberlebens bei lokal fortgeschrittenem und nodal positivem Karzinom
    • pT4
    • pT3 pN0 R0 und Risikofaktoren
    • >3 befallene axilläre Lymphknoten, ggf. auch bei weniger Lymphknoten und gleichzeitig hohem Rezidivrisiko
    • R1- bzw. R2-Situation ohne Nachresektionsmöglichkeit
    • Junge Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko

Bestrahlung der Lymphabflusswege nach operativer Lymphonodektomie

  • Ziel: Verbesserung des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens
  • Indikationsstellung: Interdisziplinär unter Berücksichtigung der aktuellen Leitlinien-Empfehlungen [17]

Nach Sentinel-Lymphonodektomie bzw. Axilladissektion sollte bei fehlenden Hinweisen auf ein Tumorresiduum keine Bestrahlung der Lymphabflusswege erfolgen!

Boost-Bestrahlung

  • Definition: Aufsättigung der Strahlentherapie im Bereich des ehemaligen Tumorbettes (jedoch ohne signifikanten Überlebensvorteil)
  • Indikation: Insb. bei jungen Patientinnen ≤50 Jahre empfohlen

Teilbrustbestrahlung und intraoperative Bestrahlung

  • Alternativen zur konventionellen Strahlentherapie
    1. Teilbrustbestrahlung: Beschränkung der Bestrahlung auf die unmittelbare Tumorregion
    2. Intraoperative Bestrahlung (IORT) des Tumorbettes
  • Indikation: Keine Standardtherapie; bei niedrigem Rezidivrisiko möglich (insb. bei Patientinnen >70 Jahre mit kleinem Mammakarzinom)

Radiotherapie bei primärer oder genereller Inoperabilität

Plastische Brustrekonstruktion

  • Zeitpunkt: Sofort oder zweizeitig möglich
  • CAVE
    • Bei geplanter Strahlentherapie sollte vor Beginn ein Expander oder Spacer eingesetzt und die lokale Gewebereaktion abgewartet werden, um das geeignete Verfahren zu wählen
    • Bei bereits durchgeführter Strahlentherapie ist ein Aufbau mit körpereigenem Gewebe dem Implantat vorzuziehen
    • Ggf. Angleichung der gegenseitigen Brust notwendig
  • Mögliche Verfahren zur Brustrekonstruktion [18] [19]
    • Expanderprothese/Brustimplantat
      • Schnellstes und einfachstes Sofortrekonstruktionsverfahren
      • I.d.R. subpektorale Einlage eines Silikongelimplantats
      • Ggf. zunächst Einlage eines Expanders mit zweizeitigem Einsetzen des eigentlich Implantats
      • Alternativ: Einlage eines leeren Implantats (Expanderprothese), das nach und nach durch Flüssigkeitsinjektion gefüllt wird, sodass keine zweite Operation notwendig ist
    • Wiederaufbau durch Eigengewebe: Mittels gestieltem oder freiem muskulokutanen oder freiem adipokutanen Lappen
      • Transversus-rectus-abdominis-Muskellappen (TRAM-Lappen): Mobilisation des unteren Teils des ipsilateralen M. rectus abdominis mit der darüberliegenden Bauchhaut und dem subkutanen Fettgewebe
        • Kann als freier Lappen (Ernährung des Lappens über eine freie Gefäßanastomose) oder als gestielter Lappen (Ernährung über einen Gefäßstiel) erfolgen
        • Nachteil: Bauchdeckenschwäche mit Gefahr der Hernienentstehung
      • Latissimus-dorsi-Lappen: Mobilisation eines gestielten Latissimus-dorsi-Lappens mit darüberliegender Haut und Einschwenkung unter dem Arm hindurch vor die