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Akutes Leberversagen

Abstract

Das akute Leberversagen ist eine seltene Erkrankung mit einer hohen Mortalität. Kennzeichnend sind die akute Entwicklung eines Ikterus, die Einschränkung der Lebersyntheseleistung (v.a. als Koagulopathie) sowie das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie bei Patienten ohne eine vorbestehende Lebererkrankung. In Europa und Nordamerika spielen bei der Entstehung medikamentös-toxische Ursachen (hier v.a. Paracetamol) und Virushepatitiden eine übergeordnete Rolle. Die spezifischen Therapiemöglichkeiten bei einem akuten Leberversagen sind beschränkt und nur für wenige Auslöser verfügbar (z.B. durch Gabe von N-Acetylcystein bei Paracetamol-Intoxikation). Bei progredientem, nicht anders beherrschbarem Leberversagen bleibt die Lebertransplantation bei geeigneten Patienten die einzig mögliche Therapie. Um die Entwicklung des Leberversagens und die eventuelle Notwendigkeit einer Lebertransplantation abschätzen zu können, müssen eine rasche Diagnostik der potentiellen Ursache, eine frühzeitige Diagnose einer hepatischen Enzephalopathie sowie der Ausschluss einer zugrunde liegenden vorbestehenden Lebererkrankung erfolgen. Als Prognosekriterien für die Indikation zur Lebertransplantationslistung werden beim akuten Leberversagen der King’s-College-Score (bei nicht viral induziertem, akutem Leberversagen) und die Clichy-Kriterien (bei viral induziertem Leberversagen) genutzt.

Epidemiologie

  • Inzidenz: In Deutschland 1,13 Fälle/100.000 Personenjahre [1]
  • > (ca. 55%/45%)
  • Medianes Alter: 60 Jahre

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Primäre Formen des akuten Leberversagens [2]

Die primären Formen des Leberversagens kommen für eine Behandlung mittels Notfall-Transplantation infrage, sekundäre Formen mit Ausnahme des hepatozellulären Karzinoms dagegen nur selten!

Sekundäre Formen des Leberversagens

In etwa 20% der Fälle bleibt die Ursache eines akuten Leberversagens unklar (kryptogen)!

Klassifikation

  • Einteilung nach zeitlichem Verlauf: Entscheidend ist, wie viele Tage zwischen dem ersten Auftreten einer Gerinnungsstörung (INR >1,5) und einer hepatischen Enzephalopathie liegen. [3][4]
    • Hyperakutes Leberversagen: ≤7 Tage
    • Akutes Leberversagen: 7–28 Tage
    • Subakutes/protrahiertes Leberversagen: 4–24 Wochen
  • Einteilung nach hepatischer Vorerkrankung
    • Akut-auf-chronisches Leberversagen: Auf dem Boden einer chronischen Lebererkrankung
    • Akut-auf-Zirrhose-Leberversagen: Bei vorbestehender Leberzirrhose auftretendes Leberversagen

Pathophysiologie

  • Pathogenese: Abhängig von der Ursache
  • Folgen
    • Massive Nekrose und Apoptose von Hepatozyten
      • Insb. periportaler Zelluntergang
      • Zelltodmechanismus abhängig von der Ursache des ALV
    • Organdysfunktion mit Zeichen der Leberinsuffizienz
      • Koagulopathie
      • Hepatische Entgiftung↓ (Ammoniak↑ und Bilirubin↑)
      • Splanchnischer Druckgradient↑
      • Hyperdyname Zirkulation
      • Hypotension

Symptome/Klinik

Diagnostik

Anamnese

  • Ausführliche und präzise Fremd- und Eigenanamnese: Insb. bez. auslösender Faktoren, siehe hierzu auch: Ätiologie des akuten Leberversagens
    • Alkohol- Medikamenten- und Drogenanamnese sowie Suizidalität
    • Explizite Frage nach Pilzen und frei verkäuflichen Präparaten, insb. Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmitteln
    • Zeitlicher Verlauf der Symptome
    • Hinweise für eine vorbestehende Lebererkrankung
    • Reiseanamnese
    • Ungeschützte sexuelle Risikokontakte
    • Immunsuppressive Therapie
    • Vorerkrankungen
    • Hinweise auf Sepsis, Ischämie oder Schock

Körperliche Untersuchung

Labordiagnostik

Basislaborwerte

Ergänzendes Labor bei V.a. ALV

Bildgebung

  • Sonographie Abdomen: Bei jedem V.a. ein akutes Leberversagen so rasch wie möglich zur näheren Abschätzung etwaiger Ursachen
  • Ergänzende Bildgebung: Je nach Verdachtsdiagnose ergänzende Bildgebung der Leber erwägen (wie z.B. MRT oder CT) der Leber erwägen
  • Kraniale Bildgebung: Bei somnolenten Patienten oder einer hochgradigen hepatischen Enzephalopathie (Stadium III) kraniale Bildgebung zum Ausschluss hirnorganischer Störungen als Ursache der Vigilanzminderung erwägen

Leberbiopsie

  • Indikation
    • Akutes Leberversagen unklarer Genese
    • Ausschluss und ggf. Staging einer etwaigen präexistenten Lebererkrankung
  • Nicht notwendig: Bei akutem Leberversagen eindeutiger Genese (z.B. gesicherte Paracetamol-Intoxikation, akute virale Hepatitis)

Bei einer hochgradigen Gerinnungsstörung und/oder Aszites ist eine perkutane Leberbiopsie ungeeignet. Sinnvolle Alternative ist ggf. eine transjuguläre Leberbiopsie oder laparoskopische Gewinnung eines Leberstanzzylinders!

Ergänzende Diagnostik

Ätiologische Einordnung

Diagnostische Hinweise auf mögliche Ätiologie

DD Akutes Leberversagen Klinische Aspekte
Paracetamol
  • Rasch fortschreitendes Leberversagen
  • Sehr hohe Transaminasen
  • Niedrige Bilirubinwerte
  • Azidose
  • Ggf. begleitende Nierenfunktionseinschränkung
  • Niedrige Phosphatwerte sind ggf. günstiger prognostischer Marker, Phosphatsubstitution anstreben
Medikamentös-toxisch (nicht Paracetamol)
  • Subakute Verläufe können klinisch und bildmorphologisch Zirrhose ähneln
Maligne Erkrankungen/Infiltration
  • Karzinom-Anamnese
  • Massive Hepatomegalie
  • Hohe AP
Akute Autoimmunhepatitis
  • Meist subakuter Verlauf
  • Ggf. positive Autoantikörper und erhöhtes IgG
Morbus Wilson
Knollenblätterpilzvergiftung
  • Schwere gastrointestinale Symptome nach Pilzverzehr
  • Rasches Leberversagen nach symptomfreiem Intervall ergänzen
  • Rasch einsetzendes akutes Nierenversagen
Akute Ischämie
  • Hohe Transaminasen
  • Hohe LDH und hohe Kreatininwerte, die sich rasch nach hämodynamischer Stabilisierung normalisieren
  • Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder schwerer respiratorischer Erkrankung
Akutes Budd-Chiari-Syndrom

Ätiologische Einordnung anhand des Basislabors [5]

Einschätzung der Genese eines ALV anhand von Basislaborwerten GOT GPT γ-GT AP
Hepatozellulärer Schaden
z.B. durch Virushepatitis, AIH
↑↑ ↑↑ (↑)
Cholestase
z.B. durch mechanische Cholestase
↑↑ ↑↑ ↑↑

Toxischer Schaden
z.B. durch Alkohol, Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)

(↑) ↑↑
Quotientenbildung der Leberenzyme zur Abschätzung der Genese Mögliche Genese
GOT/GPT
  • Verschlussikterus <1
  • Chronisch aktive Hepatitis <1
GOT/γ-GT
  • Akute alkoholische Hepatitis >6
  • Akute virale Hepatitis <1
(GOT+GPT)/LDH
  • Akute virale Hepatitis >50
  • Akute vaskulär hepatische Zirkulationsstörung <10

Spezifische ätiologische Labordiagnostik

Prognostische Einschätzung und Verlegungskriterien

Prognoseeinschätzung und Verlegungskriterien

  • Prognostische Einschätzung: Auf Grundlage 12- bis 24-stündlicher Reevaluation und Abgleich mit Scores

King's-College-Kriterien bei Paracetamol-induziertem ALV

King's-College-Kriterien bei nicht durch Paracetamol induziertem ALV

  • INR >6,5%
  • Oder Erfüllen von mind. 3 der 5 folgenden Kriterien

Clichy-Kriterien bei viral induziertem ALV

  • Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie Grad 2–4 und
    • Vorliegen einer hochgradigen Gerinnungsstörung
      • Faktor V <30% bei Patienten >30 Jahre
      • Faktor V <20% bei Patienten <30 Jahren

Therapie

Neben einer supportiven intensivmedizinischen Therapie, die bei allen Pat. mit einem akuten Leberversagen indiziert ist, sollte ggf. auch eine der untenstehenden spezifischen Therapieformen je nach Auslöser erfolgen.

Spezifische Therapieformen

Prinzipien der supportiven Therapie

  • Management und Patientenführung
    • Normalstation: Bei geringgradiger Gerinnungsstörung und fehlender oder minimaler HE (Grad 1) ist noch eine Betreuung auf Normalstation möglich
    • Intensivstation: Ab einem INR >1,5 und dem Auftreten einer höhergradigen HE (ab Grad 2) Kontaktaufnahme mit Intensivstation
    • Medikation: Nach Möglichkeit Absetzen aller potentiell hepatotoxischen Medikamente, insb. bei V.a. medikamentös-toxisches ALV
    • Aszites: So rasch wie möglich Aszitespunktion anstreben, umgehend nach Punktion Beginn einer Albuminsubstitution bei Aszites
  • Monitoring
  • Hämodynamik
    • Balancierter Volumen- und Elektrolytausgleich
    • Ggf. Katecholamintherapie bei MAP <65 mmHg trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution
  • Infektion
    • Engmaschige infektiologische Überwachung der Patienten inkl. sequentiellen Blutkulturen
    • Bei V.a. bakterielle Infektion rasche Abklärung und fokusgerechte Therapieeinleitung
  • Gerinnungsmanagement
    • Vitamin-K-Supplementierung für 4–7 Tage
    • Eher zurückhaltende Indikationsstellung zur Substitution von Gerinnungsfaktoren, da Gefahr einer Hypervolämie
  • Organersatzverfahren

Indikation zur Lebertransplantation

  • Engmaschige Reevaluation: 12- bis 24-stündliche Evaluation der Patienten bzgl. der King's-College-Kriterien des ALV bzw. der Clichy-Kriterien bei viral induziertem ALV
    • Rasche Anbindung potentieller LTX-Patienten an ein Transplantationszentrum
  • Ausschluss von Kontraindikationen einer Notfall-Lebertransplantation
    • Florider Alkohol- oder Drogenabusus
    • Mangelnde Compliance
    • Unkontrolliertes Malignom
    • Unkontrollierte Infektion
    • Höheres Lebensalter
    • Im Zweifelsfall: Stets Hinzuziehen eines erfahrenen Transplantationsmediziners zur Mitbeurteilung; ggf. zur Einschätzung von Suchterkrankung und Compliance auch Hinzuziehen eines in der Transplantationsmedizin erfahrenen Psychiaters oder Psychosomatikers

Paracetamol-Intoxikation

  • Pathophysiologie
    • Physiologisch: Toxischer Hauptmetabolit von Paracetamol (N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)), wird über das hepatische Cytochrom-P-450-System produziert → Glutathionvorräte in der Leber können NAPQI entgiften
    • Pathologisch: Bei akuter Überdosierung von Paracetamol → Verminderung der Glutathionvorräte in der Leber → Akkumulation von NAPQI → Leberzellnekrosen
  • Risikofaktoren der Paracetamol-Intoxikation
  • Toxische Dosen
    • Toxizitätsschwelle ab ca. 125 mg/kgKG
    • Ab 250 mg/kg: 50% schwere Leberschädigung
    • Ab 350 mg/kg: Immer schwere Leberschädigung
  • Klinik
    • 0–24 h: Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Schwitzen
      • Koma nur bei exzessiven Dosen (>800 mg/kg)
    • 24–48 h: Anstieg der Transaminase bei Wohlbefinden
    • 48–96 h: Klinik des akuten Leberversagens

Therapie der Paracetamol-Intoxikation

  • Akutmaßnahmen bei Aufnahme: Bestimmung des Serum-Paracetamolspiegels
    • Hochdosierte NAC-Therapie: Bis 16 Stunden nach Einnahme ist die hochdosierte intravenöse Verabreichung von N-Acetylcystein sinnvoll [6] sinnvoll
    • Giftelimination mit Aktivkohle: Begrenzt wirksam, wenn überhaupt nur bis 1 Stunde nach Paracetamol-Einnahme sinnvoll
    • Weitere Maßnahmen
      • Ggf. bei hohen Dosen Kontakt mit dem Dialysedienst sinnvoll
      • Ggf. Kontakt mit der Giftnotrufzentrale, insb. bei Mischintoxikationen sinnvoll
  • Spiegelbestimmung
  • Monitoring: Klinische Überwachung auf Komplikationen wie:
  • Prognose
    • Anhand des Nomogramms erfolgt die Abschätzung der Prognose
    • Patienten auf der High-Risk-Treatment-Linie müssen an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden
    • Abschätzung der Prognose des akuten Leberversagens anhand der King's-College-Kriterien für die Paracetamol-Intoxikation
      • Bei Erfüllen der Kriterien: Sofortige Überleitung des Patienten an ein Transplantationszentrum
    • Je nach Dosierung und Einleitung der Therapie innerhalb des therapeutischen Fensters große prognostische Variabilität, von Restitutio ad integrum bis hin zum tödlichen Leberausfall

Die Paracetamol-Intoxikation ist ein Notfall. Das therapeutische Fenster für die Spülung und Gabe von N-Acetylcystein ist begrenzt und muss sofort eingeleitet werden!

Knollenblätterpilzvergiftung

  • Schädigungsmechanismus: Knollenblätterpilze enthalten Amatoxine, v.a. Amanitin → Amatoxine binden kovalent an die RNA-Polymerase II und verhindern die Transkription von DNS zu einer mRNA-Vorstufe → m-RNA wird verbraucht (ca. 1 h) → Zelltod
  • Toxische Dosis: 0,1 mg/kgKG tödlich, d.h. ein Pilz genügt
  • Diagnostik
    • Toxikologie: α-Amanitin-Bestimmung im Urin
    • Ergänzende Diagnostik: Begutachtung der Pilzreste durch einen Experten
      • Ggf. Lignin-Test als orientierendes Testverfahren zum Nachweis von Amatoxinen (z.B. Amanitin) in Pilzen (hohe Sensitivität bei geringer Spezifität)
  • Histologie: Die Histologie wird in unklaren Fällen durchgeführt
  • Klinik
    • 6–8 h: Erbrechen, wässriger Durchfall, Bauchschmerzen
    • 8–24 Stunden: Symptomarmes/-freies Intervall
    • Ab 24 Stunden: Klinik des akuten Leberversagens und Klinik des akuten Nierenversagens
      • Höhepunkt des Transaminasenanstiegs am 2.–4. Tag nach Einnahme
      • Blutgerinnungsstörung meist 36–48 h nach Ingestion
      • Hepatische Enzephalopathie: Ab dem 3.–4. Tag nach Einnahme
      • Fulminantes Leberversagen und Tod bei schweren Vergiftungen ohne Lebertransplantation an den Tagen 6–10
  • Schweregrade der Vergiftung
    • Grad 1: Magen-Darm-Symptome ohne Leber- und Nierenschädigung
    • Grad 2: Magen-Darm-Symptome mit leichter Leberschädigung (Transaminasenanstieg unter 500 U/L, keine Gerinnungsstörung)
    • Grad 3: Wie Grad 2 mit hohem Transaminasenanstieg (>500 U/L, ggf. Bilirubinerhöhung) und Gerinnungsstörung
    • Grad 4: Wie Grad 3 mit sehr raschem Transaminasen- und Bilirubinanstieg, fulminantem Einbruch der Gerinnung und rascher Verschlechterung der Nierenfunktion

Therapie der Knollenblätterpilz-Vergiftung

  • Akutmaßnahmen
    • Intensivstation: Jeder V.a. eine Knollenblätterpilzintoxikation muss möglichst rasch stationär im Krankenhaus mit Intensivtherapiemöglichkeit behandelt werden!
    • Antidot: Silibinin so früh wie möglich
    • Primäre Giftelimination: Magenspülung vor dem Einsetzen gastrointestinaler Symptome noch sinnvoll, danach Gabe von 50 g Aktivkohle und Laktulose
    • Sekundäre Giftelimination: Ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr zur Verringerung von Nierenschäden und zur Erhöhung der Urinausscheidung
      • Evtl. Hämodialyse in den ersten 2–5 Stunden vor Einsetzen der ersten Symptome
      • Supportive Therapie der Komplikationen des akuten Leberversagens
  • Prognose
    • Bei Patienten mit Vergiftungen der Schweregrade 1 und 2 verläuft die Vergiftung meist folgenlos
    • Ab Schweregrad 3 rasche Überleitung des Patienten in ein Lebertransplantationszentrum
    • Abschätzung der Prognose anhand des King's-College-Scores

Komplikationen

Hepatische Enzephalopathie

Erhöhter Hirndruck

  • Ursache: Als Komplikation der hepatischen Enzephalopathie durch ein zerebrales Ödem
  • Management
    • Bei Gefahr der Hirnstammeinklemmung: Intensivmedizinische Überwachung!
    • Bei Beatmung: Möglichst niedriges CO2 bei möglichst niedrigem endexspiratorischem Druck (PEEP) anstreben.
    • Hirndrucksonde erwägen, um Hirndruck auf 25 mmHg einzustellen
    • Siehe auch: Hirndrucksenkung

Hypoglykämie

  • Ursache
  • Management
    • Blutzuckertagesprofil
    • Hochkalorische Ernährung anstreben, am besten enteral
    • Adäquate Glucosezufuhr sicherstellen
    • Bei rezidivierenden Hypoglykämien: Kontinuierliche Glucosezufuhr erwägen

Kreislaufdysregulation

  • Ursache: Portalvenöser Druck↑ → Erweiterung der splanchnischen Gefäße → Venöser Rückfluss↓ → Kardiales Auswurfvolumen↓
  • Management
    • Volumenzufuhr steigern unter Beachtung des Natriumhaushalts
    • Albuminsubstitution zur Plasmaexpansion erwägen, insb. bei wiederholter Messung von Serumalbumin-Werten <20 mg/dL
    • Bei anhaltender Hypotension: Einleitung einer Vasopressortherapie (z.B. Noradrenalin) erwägen
    • Bei zugleich bestehendem hepatorenalem Syndrom: Terlipressin-Gabe

Akutes Nierenversagen

  • Ursache: Unterschiedliche Ursachen mit Überlappungsmöglichkeit wie etwa:
  • Management
    • Engmaschige Kontrolle von Harnstoff, BGA, Elektrolyten
    • Bilanzierung der Ein- und Ausfuhr
    • Nach Möglichkeit Absetzen aller nephrotoxischen Medikamente
    • Vermeiden einer Hypotension: Frühzeitiger Einsatz kristalloider Volumenersatzlösung und Vasopressortherapie, Ziel-MAP ≥65 mmHg
    • Bei V.a. HRS: Absetzen aller Diuretika und Plasmaexpansion durch Albumin, ggf. Therapie mit Terlipressin
    • Bei Indikation zur Dialyse: Kontinuierliches Verfahren bevorzugen

Infektionen

  • Ursache
  • Management
    • Sorgfältiges klinisches und paraklinisches Infektions-Screening mit Entnahme von Blut- und Urinkulturen und ggf. Kulturen aus dem Aszites bei Hinweisen auf eine Infektion
    • PCT bei Infektionsverdacht
    • Im ALV niedrige Schwelle zur antibiotischen Therapie und ggf. Ergänzung um antifungale Medikation bei Anzeichen einer systemischen Mykose

Koagulopathie

  • Ursache: Eingeschränkte Lebersyntheseleistung führt zur verminderten Produktion der hepatisch synthetisierten Gerinnungsfaktoren
  • Management
    • Zur Gerinnungskorrektur zunächst Vitamin-K-Substitution Substitution von Plasmakonzentraten (insb. auch PPSB) sind bei akuten Blutungsereignissen und bei zu erwartender Nachblutung (z.B. bei Leberpunktion, ZVK-Anlage) indiziert

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

  • Prognose: Abhängig von der Schwere des Leberversagens und dem Maß der Zellschädigung
  • Mortalität: Ca. 30%
  • Spontane Regeneration: Bei ca. 45% der Patienten mit ALV
  • Lebertransplantation: Bei ca. 25% der Patienten
  • Gesamtprognose: Ca. 85% 1-Jahres-Überlebensrate, ca. 80% 3-Jahres-Überlebensrate