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Abbau und Synthese der Glucose (Glucosestoffwechsel)

Abstract

Kohlenhydrate sind die Hauptenergielieferanten für den menschlichen Körper. Der energieerzeugende Abbau des Monosaccharids Glucose erfolgt im Zytosol einer jeden Zelle mittels Glykolyse. Hier wird in zehn Schritten Glucose zu Pyruvat abgebaut, wobei mithilfe der Substratkettenphosphorylierung zwei Moleküle ATP und zwei Reduktionsäquivalente NADH+H+ entstehen. Die Weiterverwertung des Reaktionsprodukts Pyruvat hängt von der Sauerstoffversorgung der Zelle ab. Unter aeroben Bedingungen wird Pyruvat durch den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDH) in Acetyl-CoA umgewandelt, welches dann im Citratzyklus zu CO2 oxidiert wird. Dabei entstehen weitere Reduktionsäquivalente, die durch die Atmungskette zur ATP-Erzeugung genutzt werden können (oxidative Phosphorylierung). Unter anaeroben Bedingungen hingegen wird das Pyruvat durch das Enzym Lactat-Dehydrogenase (LDH) zu Lactat umgewandelt. Hierbei wird keine weitere Energie erzeugt, jedoch wird das ebenfalls während der Glykolyse entstandene NADH+H+ zu NAD+ regeneriert und steht für einen neuen Durchgang der Glykolyse zur Verfügung. Die Glykolyse unterliegt einer strengen allosterischen und hormonellen Regulation. Die hormonelle Regulation wird hauptsächlich durch die Gegenspieler Insulin und Glucagon vermittelt.

Glucose kann jedoch auch über einen alternativen Abbauweg, den Hexosemonophosphatweg (syn. Pentosephosphatweg) abgebaut werden. Hier entstehen Pentosen (bspw. Ribose), die für die Synthese der DNA- und RNA-Bausteine benötigt werden. Außerdem dient der Hexosemonophosphatweg der Reduktion des NADP+ zu NADPH+H+.

Leber und Niere sind befähigt, Glucose aus zwei Molekülen Pyruvat selbst zu synthetisieren. Diese sog. Gluconeogenese stellt Organen, die ihren Energiebedarf hauptsächlich über Glucose decken, in Fastenzeiten Glucose bereit. Die Gluconeogenese ist keine direkte Umkehr der Glykolyse: Da die Schlüsselreaktionen der Glykolyse irreversibel sind, werden für die Gluconeogenese drei zusätzliche Enzyme benötigt, die diese Reaktionen umgehen. Dies kostet die Zelle Energie. Die Gluconeogenese wird daher nicht bei Energiemangel, sondern nur bei Glucosemangel betrieben.

Glykolyse

Reaktionsschritte der Glykolyse

Der Reaktionsablauf der Glykolyse lässt sich in drei Phasen einteilen:

Phase 1 (Umwandlung von Glucose zu Fructose-1,6-bisphosphat)

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
1. Phosphorylierung von Glucose
  • Bindung in der Zelle
  • ATPADP
2. Isomerisierung von Glucose-6-phosphat
  • Umwandlung von der Aldehyd- in die Ketoform
3. Phosphorylierung von Fructose-6-phosphat

Phase 2 (Spaltung von Fructose-1,6-bisphosphat zu zwei Molekülen Glycerinaldehyd-3-phosphat)

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
4. Spaltung von Fructose-1,6-bisphosphat
  • Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP) und Dihydroxyacetonphosphat (DAP)
  • GAP und DAP sind Isomere, können leicht ineinander umgewandelt werden und liegen bei diesem Schritt im Gleichgewicht vor.
5. Isomerisierung von DAP
  • Dihydroxyacetonphosphat
  • GAP
  • Nur GAP kann in der Glykolyse verwertet werden

Phase 3 (Umwandlung von Glycerinaldehyd-3-phosphat in Pyruvat)

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
6. Phosphorylierung von GAP
  • GAP
  • 1,3-Bisphosphoglycerat (BPG)
  • Reduktion von NAD+ zu NADH+H+
  • Neue Phosphatgruppe stammt aus Pi
7. Umwandlung von BPG in 3-Phosphoglycerat
  • BPG
  • 3-Phosphoglycerat
8. Umwandlung von 3-Phosphoglycerat in 2-Phosphoglycerat
  • 3-Phosphoglycerat
  • 2-Phosphoglycerat
9. Dehydratisierung von 2-Phosphoglycerat in Phosphoenolpyruvat
  • 2-Phosphoglycerat
  • Instabile Form, die danach strebt, die Phosphatgruppe abzustoßen
10. Umwandlung von Phosphoenolpyruvat in Pyruvat

In der Glykolyse werden 2 ATP investiert und 4 ATP gewonnen, die Nettoausbeute beträgt also 2 ATP!

Nettoreaktion: Glucose + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+ → 2 Pyruvat + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O!

Regulation der Glykolyse

Die Reaktionsgeschwindigkeit der Glykolyse richtet sich nach der allgemeinen Stoffwechselsituation und unterliegt sowohl allosterischer als auch hormoneller Regulation ihrer Schlüsselenzyme Hexokinase, Phosphofructokinase 1 und Pyruvatkinase.

Allosterische Regulation

Hormonelle Regulation

Nur die Hexokinase unterliegt einer hormonellen Regulation auf Transkriptionsebene durch die Gegenspieler Insulin und Glucagon.

Weiterverwertung des Pyruvats

Das in der Glykolyse entstandene Pyruvat kann von den Zellen auf zwei unterschiedlichen Wegen weiterverarbeitet werden: In Anwesenheit von Sauerstoff wird das Pyruvat in der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion zu Acetyl-CoA umgewandelt, welches in den Citratzyklus eingeschleust werden kann (sog. aerobe Glykolyse). Hat die Zelle keinen Sauerstoff zur Verfügung, wird das Pyruvat in der Lactat-Dehydrogenase-Reaktion zu Lactat reduziert. Diese Reaktion dient weniger der Energiegewinnung, als vielmehr der Regeneration des in der Glykolyse verbrauchten NAD+.

Aerobe Weiterverwertung des Pyruvat (aerobe Glykolyse)

Unter aeroben Bedingungen (also in Anwesenheit von Sauerstoff) wird das in der Glykolyse entstandene Pyruvat in der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion zu Acetyl-CoA umgewandelt. Diese Reaktion dient als Verbindungsglied zwischen der Glykolyse und dem Citratzyklus .

Die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion ist irreversibel, d.h. Acetyl-CoA kann nicht wieder in Pyruvat umgewandelt werden. Acetyl-CoA ist deshalb kein Produkt für die Gluconeogenese!

Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex

Die Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) ist ein Multienzymkomplex, zu dem drei Enzyme gehören. Diese drei Enzyme benötigen insgesamt fünf Cofaktoren.

Die fünf Cofaktoren des PDH-Komplexes: Tiere Lieben Cola und Fantastische Nahrung (ThiAminpyrophosphat, LiponAmid, Coenzym A, FAD, NAD+)!

Reaktionen des PDH-Komplexes

Die Glykolyse findet im Zytosol statt, die PDH-Reaktion jedoch in der Matrix der Mitochondrien. Pyruvat wird deshalb mithilfe eines Pyruvat-Carriers (Pyruvat/H+-Symport bzw. Pyruvat/OH-Antiport) ins Mitochondrium transportiert. Hier beginnt nun der PDH-Komplex mit dem Umbau von Pyruvat zu Acetyl-CoA.

Reaktionen Substrat Enzym Produkt Cofaktoren
1. Decarboxylierung von Pyruvat
  • Hydroxyethyl-TPP
  • CO2
2. Oxidation des Hydroxyethylrests
  • Hydroxyethyl-TPP
  • Dihydrolipoyl-Transacetylase
  • Acetyl-Liponamid
  • Liponsäure
3. Transfer des Acetylrests auf CoA
  • Acetyl-Liponamid
  • Dihydrolipoyl-Transacetylase
4. Regeneration des Dihydro-Liponamid (Oxidation)
  • Dihydro-Liponamid
  • Dihydrolipoyl-Dehydrogenase
  • Liponamid

Primär biliäre Cholangitis
Die primär biliäre Cholangitis ist eine Autoimmunkrankheit der Leber, bei der Autoantikörper gegen körpereigene Mitochondrien (sog. antimitochondriale Antikörper = AMA) gebildet werden. Diese richten sich gegen die Dihydrolipoyl-Transacetylase, die E2-Untereinheit des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes. Die Erkrankung macht sich zunächst („primär“) an den kleinen intrahepatischen Gallengängen („biliär“) bemerkbar, die durch Entzündungsprozesse („Cholangitis“) langsam zerstört werden. Im Endstadium kann es zur Leberzirrhose kommen, weshalb die Krankheit auch als „Primär biliäre Zirrhose“ bezeichnet wird.

Regulation des PDH-Komplexes

Der PDH-Komplex wird sowohl allosterisch als auch hormonell reguliert.

  1. Allosterische Regulation: Durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung wird der PDH-Komplex gehemmt bzw. aktiviert.
    • Phosphorylierung durch eine spezifische Kinase hemmt den PDH-Komplex
    • Dephosphorylierung durch eine spezifische Phosphatase aktiviert den PDH-Komplex
  2. Hormonelle Regulation
    • Insulin: Aktiviert den PDH-Komplex
    • Katecholamine: Aktivieren die spezifische Phosphatase, die dann den PDH-Komplex dephosphoryliert und damit aktiviert.

Häufen sich Reaktionsprodukte des PDH-Komplexes an, so können diese auch direkt (also ohne den Umweg über die Phosphorylierung) Enzyme des Komplexes hemmen. Die Dihydrolipoyl-Transacetylase (E2) wird bspw. durch Acetyl-CoA gehemmt, die Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (E3) durch NADH+H+!

Bei ausreichender Versorgung der Zelle mit Energie ist der PDH-Komplex inaktiv, bei Energiemangel ist er aktiv!

Anaerobe Weiterverwertung des Pyruvat (anaerobe Glykolyse)

Die anaerobe Weiterverwertung des Pyruvat findet, genau wie die Glykolyse selbst, im Zytosol statt. Hier wird Pyruvat durch die Lactat-Dehydrogenase zu Lactat umgewandelt. Dies dient vor allem der Regeneration von NAD+.

  • Definition: Reduktion von Pyruvat zu Lactat unter anaeroben Bedingungen
  • Ziel: Regeneration des NAD+
  • Enzym: Lactat-Dehydrogenase
  • Ablauf: Pyruvat + NADH+H+ ⇄ Lactat + NAD+

Die Bilanzgleichung der anaeroben Glykolyse lautet: Glucose + 2 Pi + 2 ADP → 2 Lactat + 2 ATP + 2 H2O!

Unter anaeroben Bedingungen wird NAD+ mittels der Lactat-Dehydrogenase regeneriert, unter aeroben Bedingungen über die Atmungskette!

Laborwert LDH
Die Lactat-Dehydrogenase (LDH) liegt physiologischerweise in geringen Mengen im Serum vor. Unter gewissen pathologischen Bedingungen kann es zu einem Anstieg der LDH-Konzentration kommen. Dies ist immer dann der Fall, wenn viele Zellen zugrunde gehen (bspw. im Rahmen eines Herzinfarktes oder auch bei der Hämolyse). Siehe auch Myokardinfarkt und Hämolysezeichen.

Energiebilanz der Glykolyse

In der Glykolyse entsteht ATP mittels der Substratkettenphosphorylierung. Unter anaeroben Bedingungen ist die Energieausbeute mager: Es werden zu Beginn zwei ATP investiert und es entstehen 4 ATP, netto also 2 ATP. Nur unter aeroben Bedingungen kann das Reaktionsprodukt Pyruvat mittels der PDH-Reaktion in den Citratzyklus und letztendlich in die Atmungskette eingeschleust werden. Hier wird mithilfe der oxidativen Phosphorylierung deutlich mehr Energie erzeugt.

Substratkettenphosphorylierung

  • Definition: ATP-Synthese durch Übertragung eines Phosphatrests von dem Zwischenprodukt eines Stoffwechselweges (bspw. der Glykolyse) auf ADP
  • Ablauf
    1. Übertragung eines anorganischen Phosphats auf ein Zwischenprodukt eines Stoffwechselweges
    2. Weiterverarbeitung des Zwischenprodukts
    3. Enzymatische Übertragung des Phosphatrests auf ein ADP, es entsteht ATP
  • Beispiele in der Glykolyse

Energiebilanz der anaeroben Glykolyse

Unter anaeroben Bedingungen ist das Endprodukt des Glucoseabbaus Lactat. Aus einem Molekül Glucose können zwei Moleküle ATP gewonnen werden.

Energiebilanz der anaeroben Glykolyse: Glucose + 2 Pi + 2 ADP → 2 Lactat + 2 ATP + 2 H2O!

Energiebilanz der aeroben Glykolyse

Unter aeroben Bedingungen wird die Glucose in der Glykolyse, dem Citratzyklus und der Atmungskette bis zu CO2 und H2O oxidiert. Aus einem Molekül Glucose können etwa 32 Moleküle ATP gewonnen werden.

Die Gesamtenergiebilanz des Glucoseabbaus unter aeroben Bedingungen beträgt +32 ATP!

Hexosemonophosphatweg

Reaktionen des Hexosemonophosphatwegs

  • Oxidative Phase: Glucose reagiert in drei Schritten zu Ribulose-5-phosphat, wobei zwei Moleküle NADPH+H+ entstehen
  • Nichtoxidative Phase: Ribulose-5-phosphat wird in andere Kohlenhydrate mit drei, vier, fünf, sechs und sieben C-Atomen umgewandelt
    • Findet vor allem in Zellen statt, die zwar NADPH+H+ benötigen, nicht aber Ribulose-5-phosphat
    • Hat als Endprodukte Fructose-6-phosphat und GAP, diese können in die Glykolyse eingeschleust werden
    • In Zellen, die besonders viele Pentosen zur Synthese von RNA, DNA etc. benötigen, kann die nichtoxidative Phase auch rückwärts ablaufen
    • Prinzip:
      • C5 + C5 ↔ C3 + C7
      • C3 + C7 ↔ C6 + C4
      • C4 + C5 ↔ C3 + C6
Reaktionsschritte der oxidativen Phase
Reaktionsschritt Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
1. Oxidation von Glucose-6-phosphat
  • 6-Phosphogluconolacton
2. Hydrolyse von 6-Phosphogluconolacton
  • 6-Phosphogluconolacton
  • 6-Phosphogluconat
  • H2O → H+
3. Decarboxylierung von Gluconat-6-phosphat
  • 6-Phosphogluconat
  • 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase
Reaktionsschritte der nichtoxidativen Phase
1. Isomerisierung von Ribulose-5-phosphat
2. Übertragung einer C2-Einheit
  • Transketolase
3. Übertragung einer C3-Einheit
  • Transaldolase
4. Übertragung einer C2-Einheit
  • Transketolase
  • Beide Produkte werden in die Glykolyse eingeschleust

Regulation des Hexosemonophosphatwegs

Gluconeogenese

Die Gluconeogenese ist nicht einfach die Umkehr der Glykolyse. Die Reaktionen der Schlüsselenzyme der Glykolyse sind aus thermodynamischen Gründen irreversibel und müssen durch Gluconeogenese-spezifische Reaktionen ersetzt werden!

Gluconeogenese-spezifische Reaktionen

1. Umgehung der Pyruvatkinase

  1. Pyruvatcarboxylase-Reaktion: Umwandlung von Pyruvat in Oxalacetat
  2. Transport ins Zytosol
  3. Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase: Umwandlung von Oxalacetat in Phosphoenolpyruvat

2. Umgehung der Phosphofructokinase 1

3. Umgehung der Hexokinase

Phosphorylierte Glucose kann die Zelle nicht wieder verlassen, die Glucose-6-Phosphatase-Reaktion ist also unerlässlich für Organe, die an der Regulation des Blutzuckerspiegels beteiligt sind (Leber und Niere)!

Morbus von Gierke
Ein Defekt der Glucose-6-Phosphatase führt dazu, dass das in der Gluconeogenese gebildete (oder aus Glycogen freigesetzte) Glucose-6-phosphat nicht dephosphoryliert werden und folglich die Zelle nicht verlassen kann. Das entstehende Krankheitsbild wird als Morbus von Gierke bezeichnet und gehört zur Gruppe der Glycogenosen („Glycogenspeicherkrankheiten“). Es macht sich beim Säugling mit lebensbedrohlichen Hypoglycämien sowie Azidosen bemerkbar.

Energiebilanz der Gluconeogenese

  • Bei der Gluconeogenese werden insgesamt vier Moleküle ATP und zwei Moleküle GTP verbraucht
    • Pro Glucosemolekül werden zwei Moleküle Pyruvat benötigt
    • Bei der Umwandlung von Pyruvat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat werden insgesamt zwei Moleküle ATP und ein Molekül GTP verbraucht
  • Wird die so enstandene Glucose im Zielorgan (z.B. Gehirn) abgebaut, werden dadurch nur zwei Moleküle ATP hergestellt
  • Insgesamt „kostet“ die Gluconeogenese also zwei Moleküle ATP und zwei Moleküle GTP

Die Gluconeogenese wird nicht aus Energiemangel betrieben, sondern aus Glucosemangel, also einem zu geringen Blutzuckerspiegel!

Regulation der Gluconeogenese

Ähnlich wie die Glykolyse wird auch die Gluconeogenese über ihre Schlüsselenzyme Pyruvatcarboxylase, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und Fructose-1,6-Bisphosphatase sowohl allosterisch als auch hormonell reguliert.

Die Glykolyse und die Gluconeogenese werden genau entgegengesetzt zueinander reguliert. Dies ist deshalb wichtig, da sonst ständig das in der Glykolyse entstehende Pyruvat wieder zu Glucose aufgebaut werden würde – ein Zyklus, der die Zelle jedes mal wieder Energie kosten würde!

Wiederholungsfragen zum Kapitel Abbau und Synthese der Glucose

Glykolyse

Beschreibe die ersten Schritte der Glykolyse bis zur Entstehung von Fructose-1,6-bisphosphat!

Welches ist die erste energiegewinnende Reaktion der Glykolyse und um was für einen Reaktionstyp handelt es sich? Findet die Reaktion auch umgekehrt statt?

Welches Produkt entsteht bei der Phosphorylierung von Glycerinaldehyd-3-