Systemische Sklerose (Systemische Sklerodermie)

Die systemische Sklerose (bzw. Sklerodermie) ist eine Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Es handelt sich um eine schwerwiegende chronische Erkrankung, die über eine Vermehrung des Bindegewebes zu einer diffusen Sklerose von Haut und/oder inneren Organen führt. Der Verlauf ist dabei sehr unterschiedlich: Bei der häufigeren, limitierten Form betrifft die Sklerosierung insb. die distalen Akren und das Gesicht, wobei ein Befall innerer Organe erst spät stattfindet. Die etwas seltenere, diffuse systemische Sklerose ist hingegen durch einen aggressiveren Verlauf mit Befall der ganzen Haut und früher Organbeteiligung gekennzeichnet, wobei insb. Herz-, Lungen- und/oder Nierenschädigungen mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Gleichzeitig ist zu beachten, dass die Erkrankung auch unabhängig vom Verlauf eine erhebliche physische und psychische Belastung für die Patienten darstellt. Typisches klinisches Frühsymptom aller Formen ist das sog. "Raynaud-Syndrom", das bei Kälte oder Stress zu einem (schmerzhaften) Abblassen der Finger mit anschließender reaktiver Hyperämie führt.

Eine kausale Behandlung der Erkrankung ist nicht möglich, sodass die symptomatische Therapie der Hautmanifestationen sowie der jeweiligen Organschäden im Vordergrund steht. Abzugrenzen sind die zirkumskripte Sklerodermie und Sklerodermie-ähnliche Erkrankungen, bei denen nur Hautläsionen ohne systemische Beteiligung auftreten.

• Systemische Sklerose (bzw. Sklerodermie): Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, bei der es über eine Bindegewebsvermehrung zur Sklerose von Haut und/oder inneren Organen kommt
• Damit nicht zu verwechseln ist die Zirkumskripte Sklerodermie: Auf die Haut und hautnahe Strukturen begrenzte sklerosierende Erkrankung ohne Organbeteiligung

Die zirkumskripte Sklerodermie (Morphea) muss streng von der systemischen Sklerose unterschieden werden! Zwar ist beiden eine Sklerosierung der Haut gemeinsam, die zirkumskripte Sklerodermie geht jedoch nie in eine systemische Form mit Organbefall über und hat somit eine deutlich bessere Prognose!

• Prävalenz: Selten, weltweit ca. 40–200/1.000.000 Einwohner
• Altersgipfel: 40.–50. Lebensjahr
• Geschlecht: ♀ > ♂ (3:1 bis 5:1)

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Einteilung nach Verlauf

• Limitierte systemische Sklerose (ca. 45%): Oft Aussparung des Rumpfes, Organbeteiligung erst spät und weniger stark ausgeprägt, Befallsmuster siehe Typ I
  • Sonderform: CREST-Syndrom
• Diffuse systemische Sklerose (ca. 30–35%): Rasches Fortschreiten der Hautsklerose und Befall der ganzen Haut, frühere und ausgeprägtere Organbeteiligung, Befallsmuster siehe Typ II und III

Einteilung nach Klinik

• Typ I = Akraler Typ: Häufigste Form, Befall der Akren und Hände bis Handgelenke
• Typ II = Proximal aszendierender Typ: Von den Fingern aus aufsteigende, zentripetale Sklerosierung nach proximal auf Unter- und Oberarme, Beteiligung innerer Organe
• Typ III = Stammsklerose-Typ: Zentrifugale Ausbreitung vom Stamm aus, Raynaud-Phänomen kann fehlen, Beteiligung innerer Organe

• Genaue Pathogenese: Unklar^[1][2]
• Beteiligung des Immunsystems
  • Depression von T-Lymphozyten
  • Auftreten antinukleärer Faktoren
• Mögliche weitere Aspekte
  • Stimulierende Antikörper gegen PDGF-Rezeptor
  • Abnorme TGF-β-Signaltransduktion
  • Vermehrte Expression des Chemokins CCL13
• Ursächliche entzündliche und fibrosierende Prozesse
  • Dysregulation des Bindegewebsstoffwechsels: Entzündliche Vermehrung der extrazellulären Matrix an Haut und inneren Organen
  • Vaskulopathie
    • Ausgeprägte Intimaproliferation → Gefäßverengung → Störung der Mikrozirkulation
    • Mangelnde Gefäßneubildung
• Mögliche begünstigende Faktoren
  • Genetische Prädisposition, Assoziation mit HLA-B8, HLA-DR5
  • Chemikalien-Exposition, insb. Siliziumdioxid, Lösungsmittel, Kohlenwasserstoffe
• Risikofaktoren für Organbeteiligung^[2]
  • Komorbiditäten
    • Systemische Hypertonie
    • Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
    • Portale Hypertonie bei Leberzirrhose
    • Proteinurie (akute nephrogene Krise)
    • Kongenitaler Links-Rechts-Shunt
    • Schilddrüsenerkrankungen
    • HIV-Infektion
  • Medikamenten- bzw. Drogeneinnahme
    • L-Tryptophan
    • Chemotherapeutika
    • Appetitzügler (Aminorex, Fenfluramin, Dexfenfluramin)
    • Methamphetamin und Kokain
  • Sonstige
    • Weibliches Geschlecht
    • Schwangerschaft

Frühsymptome^[2][1]

• Sekundäres Raynaud-Syndrom: Insb. unter Kälteeinwirkung durch Engstellung der Gefäße
  1. Initial Abblassen der Finger
  2. Zyanose
  3. Nach Rückkehr der Durchblutung: Schmerzhafte Rötung
• Unspezifische Symptome
  • Reduzierter Allgemeinzustand mit Abgeschlagenheit, subfebrilen Temperaturen und depressiver Verstimmung
  • Kälteempfindlichkeit
  • Akrozyanose
  • Gelenksteifigkeit

Bei jedem Raynaud-Syndrom sollte an eine systemische Sklerose gedacht werden!

Kutane Manifestation

• 3 Stadien der Hautveränderungen
  1. Schwellung durch Ödembildung
  2. Verhärtung durch Kalkeinlagerungen an Gelenken und Akren (Calcinosis cutis)
  3. Atrophie und Untergang der Hautanhangsgebilde
• Lokalisationen
  • Sklerodaktylie
    • Livide Verfärbung und Ödeme
    • Fingerkuppennekrosen mit Indurationen und Atrophie
    • Läsionen am proximalen Nagelwall mit Punktblutungen und Schmerzempfindlichkeit, ggf. Atrophie oder Verlust des Nagels
    • Im Verlauf Madonnenfinger: Wachsartiges Aussehen der Finger in fixierter, krallenartiger Beugestellung
  • Gesicht
    • Maskenhafter Gesichtsausdruck durch fehlende Mimik
    • Verkürztes Zungenbändchen durch Frenulumsklerose
    • Tabaksbeutelmund: Kleiner Mund (Mikrostomie) mit perioraler, radiärer Hautfältelung
    • Spitze Nase, schmale Lippen, glatte Zunge
  • Stamm
    • Teleangiektasien
    • Hyper- und Hypopigmentierungen

Extrakutane Manifestationen

• Gastrointestinaltrakt (ca. 90%)
  • Hypomotilität des Ösophagus → Dysphagie, Globusgefühl und Refluxösophagitis
  • Hypomotilität des Dünndarms → Meteorismus, Obstipation und Bauchkrämpfe
• Lunge (ca. 70%): Lungenfibrose, Alveolitis, pulmonale Hypertonie, Thoraxschmerz
• Nieren (ca. 45%): Arterielle Hypertonie, Niereninsuffizienz, Niereninfarkt
• Speicheldrüsen (ca. 15%): Sekundäres Sjögren-Syndrom (Sicca-Symptomatik)
• Herz: Myokardfibrose, Myokarditis, evtl. Perikarditis, Tachykardie
• Bewegungsapparat: Arthralgien oder Arthritis, Myalgien, symmetrische Synovitis, Tendovaginitis

Differenzierung zwischen limitierter und diffuser systemischer Sklerose

CREST-Syndrom ^[3]

• Akronym für
  • C → Calcinosis cutis: Weiße bis gelbliche, harte und schmerzhafte kutane Knoten an Fingergelenken, Fingerkuppen und druckbelasteten Stellen, die ulzerieren können
  • R → Raynaud-Syndrom
  • E → Esophageal dysmotility: Ösophagusstarre, gastroösophagealer Reflux, Dysphagie
  • S → Sklerodaktylie
  • T → Teleangiektasien: Typischerweise im Gesicht und palmar
• Weitere Symptome: Pulmonale Hypertonie oder Lungenfibrose möglich
• Diagnostik
  • Klinik: Typische Symptom-Kombination, wobei nicht alle Symptome vorliegen müssen
  • Labor: Antizentromere Antikörper (ACA) bei etwa 70% der Patienten mit CREST positiv
• Therapie: Analog zu den anderen Formen der systemischen Sklerose
• Prognose: Gut, allerdings deutlich reduzierte Lebenserwartung bei pulmonaler Hypertonie

Klinik

• Anamnese und körperliche Untersuchung

Labor

• Antikörperdiagnostik
  • γ-Globuline↑ in der Serumelektrophorese
  • Antinukleäre Antikörper (ANA) zu etwa 90%
  • Anti-Scl-70 (= Anti-Topoisomerase I)
  • Antizentromere Antikörper (ACA)
  • Anti-RNA-Polymerase III
  • Rheumafaktor bei ca. ⅓ der Patienten positiv
  • Siehe auch: Rheumatologische Antikörperdiagnostik
• Weitere Parameter
  • Blutbild, CRP
  • GOT, GPT, CK, TSH, fT₄
  • Urinstatus und Kreatinin-Clearance

Ein Antikörpernachweis kann die Diagnose bestätigen, ein fehlender Nachweis diese jedoch nicht ausschließen!

Kapillarmikroskopie des Nagelfalzes

• Ziel: Beurteilung von Morphologie und Durchblutung der Kapillaren
• Durchführung: Untersuchung des Nagelfalzes mit Öl unter einem konventionellen Mikroskop
• Ergebnis
  • Frühstadium
    • Erweiterung der Kapillaren (Megakapillaren)
    • Aneurysmen
    • Stase in betroffenen Kapillaren
  • Spätstadium
    • Verminderte und regressive Kapillaren
    • Gefäßfreie Zonen
    • Perlmuttartiger Hintergrund mit Pigmentdepots

Die Kapillarmikroskopie des Nagelfalzes ermöglicht eine Unterscheidung zum primären Raynaud-Syndrom, bei dem sich keine Veränderungen zeigen!

Histologie

• Ziel: Diagnosesicherung ^[4]
• Durchführung: Exzisionsbiopsie inkl. Subkutis und Fettgewebe
• Ergebnis
  • Frühstadium
    • Infiltrat von Entzündungszellen um Gefäße und ekkrine Schweißdrüsen
    • Ödem der Dermis
    • Epidermis unauffällig
  • Spätstadium
    • Verbreiterung der Dermis
    • Verminderung und Verschmälerung der Gefäße
    • Atrophie der Hautanhangsgebilde
    • Verbreiterung der Kollagenfaserbündel
    • Verminderung des Fettgewebes

Bildgebende Diagnostik

• Röntgen der Hände: Gelenknahe Akroosteolysen, Kalkablagerungen (Calcinosis cutis) in den Händen
• CT-/Röntgen-Thorax: Hinweise auf Lungenbeteiligung
  • Lungenfibrose: Feinstreifige, retikuläre Zeichnungsvermehrung über allen Lungenfeldern
• Ösophagusbreischluck
  • Klaffender Ösophagus (Glasrohr-Ösophagus)
  • Verminderte Motilität bzw. Amotilität im distalen Abschnitt
• Sonographie: Echokardiographie, Abdomen, Niere, Schilddrüse, Weichteile

Weitere diagnostische Maßnahmen zur Erfassung der Organbeteiligung

• Ösophagusmanometrie
• Lungenfunktionsprüfung
• EKG
• Evtl. Rechtsherzkatheter (zum Ausschluss einer pulmonalen Hypertonie)
• Bei Augenbeteiligung: Regelmäßige augenärztliche Kontrollen

ACR/EULAR-Klassifikationskriterien der systemischen Sklerose (bzw. Sklerodermie) (2013)

• Zirkumskripte Sklerodermie
• Generalisierter Lichen sclerosus et atrophicus
• Autoimmunerkrankungen mit Sklerose, bspw. Dermatomyositis, systemischer Lupus erythematodes
• Pseudosklerodermien
  • Infektiös, insb. Lyme-Borreliose
  • Medikamentös, bspw. Phenobarbital, Hepatitis-B-Vakzine, Spironolacton, Allopurinol, Bleomycin, Cisplatin, Kokain
  • Toxisch, bspw.Silikon, verunreinigtes Speiseöl (sog. „Toxic Oil Syndrome“)
  • Stoffwechsel-induziert, bspw. bei Necrobiosis lipoidica, Skleromyxödem, Porphyria cutanea tarda
  • Immunologisch, bspw. chronische Graft-versus-Host-Disease
  • Paraneoplastisch, bspw. bei Bronchialkarzinom, metastasierendem Karzinoid

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie Überblick^[1][2]

• Interdisziplinäre Kombinationstherapie aus System- und Lokaltherapie sowie Physio- und Psychotherapie
• Behandlung von Patienten an spezialisierten Zentren
• Herausforderungen
  • In Deutschland keine allgemeingültigen Leitlinien
  • Individuelles Anpassen der Therapie an Verlauf und Organbeteiligung
  • Therapieerfolg aufgrund des variablen Verlaufes nur schwer beurteilbar

Eine Heilung ist zwar nicht möglich, der Krankheitsverlauf kann aber durch eine entsprechende Therapie günstig beeinflusst werden!

Allgemeine Maßnahmen

• Kälteprophylaxe
  • Vermeidung von Kälteexposition, bspw. kaltes Wasser, Wintersport, möglichst Vermeidung des Winters durch Urlaub in südlichen Ländern
  • Ausreichend warme Kleidung und Heizen von Wohnräumen
  • Wärmepackungen, warme Bäder, Infrarot-Hyperthermie, Sauna
• Manuelle/Bewegungstherapie: Physiotherapie durch erfahrene Therapeuten
  • Lymphdrainagen
  • Massagen und Krankengymnastik
  • Atemtraining
  • Feinmotorisches Training
  • Dehnübungen, bspw. von Mund und Händen
  • Moderate sportliche Betätigung
• Psychotherapie
  • Biofeedback
  • Aktive Entspannungsverfahren
  • Schmerzverarbeitung
  • Bewältigungstherapie
• Sonstiges
  • Absolute Nikotinkarenz
  • Vielseitige Ernährung in kleinen Portionen
  • Konsequente Hautpflege mit rückfettenden Externa

Immunmodulierende/antientzündliche Therapie

• Indikationen
  • Typ III frühzeitig
  • Typ I und II, wenn allgemeine Maßnahmen nicht ausreichen
• Systemische Therapie
  • Glucocorticoide systemisch
    • Besonderheit: Bei Patienten mit systemischer Sklerose: Erhöhtes Risiko für renale Krise mit Hypertonie und Harnretention (ab Prednisondosen von 15 mg/d), daher regelmäßige Kontrollen von Blutdruck und Nierenfunktion , bei V.a. renale Krise: Engmaschige Überwachung des Blutdrucks
    • Für Informationen zu Nebenwirkungen und Kontraindikationen siehe: Glucocorticoide
  • Zusätzlich Azathioprin systemisch (Off-Label Use)
  • Bei Progression unter Therapie: Umstellen auf Ciclosporin A (statt Azathioprin)
  • Weitere Medikamente
    • Tocilizumab (IL-6-Rezeptor-Antikörper)
    • Cyclophosphamid
    • Methotrexat
    • Mycophenolat-Mofetil
• Extrakorporale Photophorese: Alternativ oder ergänzend, Bestrahlung der Lymphozyten in extrakorporalem Kreislauf mit UVA, nur an speziellen Zentren möglich
• Plasmapherese: Ggf. bei hohen serologischen Antikörpern sinnvoll, Antikörperextraktion mittels selektivem Plasmaaustausch
• Ggf. Stammzelltransplantation: Verbesserung der Haut- und Lungenbeteiligung, Senkung der Mortalität, aber sehr risikoreich und aufwändig

Aufgrund des erhöhten Risikos für eine (potentiell lebensbedrohliche) renale Krise muss eine Therapie mit Prednison bei Patienten mit systemischer Sklerose immer kritisch hinterfragt werden!

Symptombezogene Therapie

Bei Schmerzen

• Bei chronischen Schmerzen, insb. der Gelenke: NSAR, bspw. Acetylsalicylsäure, Metamizol, Paracetamol
• Bei nicht ausreichender Analgesie: Steigerung auf schwach wirksame Opioide, bspw. Tramadol, Dihydrocodein

Bei Raynaud-Syndrom

• Topische Therapie: Nitrathaltige Salbe zur Durchblutungsförderung (Off-Label Use)
• Systemische Therapie
  • Calciumantagonisten p.o.
  • Alternativ Therapieversuch mit Acetylsalicylsäure p.o. (Off-Label Use)

Bei Fingerkuppennekrosen

• Systemische Therapie
  • 1. Wahl: Bosentan p.o.
  • Alternativ: Iloprost i.v. (Off-Label Use)
• Zusätzlich
  • Bei unkomplizierten Nekrosen: Trockene Wundverbände
  • Bei infizierten Nekrosen: Polyvidon-Iod-Salbenverbände, ggf. systemische Antibiotikatherapie nach Antibiogramm
  • Bei ausgeprägten Rhagaden/Hyperkeratosen: Hydrokolloidverband

Bei starker arterieller Durchblutungsstörung

• Systemische Therapie
  • Prostaglandin E i.v.
  • Alternativ ggf. Iloprost i.v. (Off-Label Use)
• Bei umschriebenen Stenosen der Aa. ulnaris und radialis: Ggf. operative Therapie

Bei Calcinosis cutis

• Operative Entfernung in Lokalanästhesie, anschließend trockene Wundverbände
  • Bei oberflächlichen Knoten: Kürettage
  • Bei tiefen Knoten: Vorsichtige Exzision
  • Ggf. Entfernung durch CO₂-Laser

Bei Mikrostomie

• Logopädie: Insb. Dehnübungen
• Bei erschwerter Nahrungsaufnahme: Mundwinkel-Erweiterungsplastik

Bei Sicca-Symptomatik

• Bei Trockenheit der Augen: Topisch Dexpanthenol-Augentropfen
• Bei Mundtrockenheit
  • Regelmäßiges Kaugummikauen
  • Ggf. topisch künstliche Speichelpräparate

Bei gastrointestinalen Beschwerden

• Bei Refluxösophagitis
  • Protonenpumpeninhibitoren p.o.: Kinder ≥4 Jahre und Erwachsene
  • Antazida p.o.: Kinder ≥12 Jahre und Erwachsene
• Bei Dysmotilität und/oder Übelkeit: Metoclopramid p.o.
  • Kinder und Jugendliche ≥9 Jahre und ≥30 kgKG
  • Erwachsene

Bei Proteinurie und/oder arterieller Hypertonie

• ACE-Hemmer p.o. als nephroprotektive Wirkstoffe

Bei pulmonaler Hypertonie

• Bosentan p.o.
• Iloprost i.v.

Bei Lungenfibrose

• Cyclophosphamid i.v.

• Chronischer Verlauf mit geringer Selbstheilungstendenz
• Oft abnehmende Krankheitsaktivität im höheren Alter
• Prognose sehr variabel, insb. abhängig von der Ausprägung der renalen, kardialen und pulmonalen Manifestation
• 5-Jahres-Überlebensrate ca. 85%
• Bessere Prognose für Männer als für Frauen

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