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Systemische Sklerose (Systemische Sklerodermie)

Abstract

Die systemische Sklerose (bzw. Sklerodermie) ist eine Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Es handelt sich um eine schwerwiegende chronische Erkrankung, die über eine Vermehrung des Bindegewebes zu einer diffusen Sklerose von Haut und/oder inneren Organen führt. Der Verlauf ist dabei sehr unterschiedlich: Bei der häufigeren, limitierten Form betrifft die Sklerosierung insb. die distalen Akren und das Gesicht, wobei ein Befall innerer Organe erst spät stattfindet. Die etwas seltenere, diffuse systemische Sklerose ist hingegen durch einen aggressiveren Verlauf mit Befall der ganzen Haut und früher Organbeteiligung gekennzeichnet, wobei insb. Herz-, Lungen- und/oder Nierenschädigungen mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Gleichzeitig ist zu beachten, dass die Erkrankung auch unabhängig vom Verlauf eine erhebliche physische und psychische Belastung für die Patienten darstellt. Typisches klinisches Frühsymptom aller Formen ist das sog. "Raynaud-Syndrom", das bei Kälte oder Stress zu einem (schmerzhaften) Abblassen der Finger mit anschließender reaktiver Hyperämie führt.

Eine kausale Behandlung der Erkrankung ist nicht möglich, sodass die symptomatische Therapie der Hautmanifestationen sowie der jeweiligen Organschäden im Vordergrund steht. Abzugrenzen sind die zirkumskripte Sklerodermie und Sklerodermie-ähnliche Erkrankungen, bei denen nur Hautläsionen ohne systemische Beteiligung auftreten.

Definition

  • Systemische Sklerose (bzw. Sklerodermie): Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, bei der es über eine Bindegewebsvermehrung zur Sklerose von Haut und/oder inneren Organen kommt
  • Damit nicht zu verwechseln ist die Zirkumskripte Sklerodermie: Auf die Haut und hautnahe Strukturen begrenzte sklerosierende Erkrankung ohne Organbeteiligung

Die zirkumskripte Sklerodermie (Morphea) muss streng von der systemischen Sklerose unterschieden werden! Zwar ist beiden eine Sklerosierung der Haut gemeinsam, die zirkumskripte Sklerodermie geht jedoch nie in eine systemische Form mit Organbefall über und hat somit eine deutlich bessere Prognose!

Epidemiologie

  • Prävalenz: Selten, weltweit ca. 40–200/1.000.000 Einwohner
  • Altersgipfel: 40.–50. Lebensjahr
  • Geschlecht: ♀ > ♂ (3:1 bis 5:1)

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Klassifikation

Einteilung nach Verlauf

Einteilung nach Klinik

  • Typ I = Akraler Typ: Häufigste Form, Befall der Akren und Hände bis Handgelenke
  • Typ II = Proximal aszendierender Typ: Von den Fingern aus aufsteigende, zentripetale Sklerosierung nach proximal auf Unter- und Oberarme, Beteiligung innerer Organe
  • Typ III = Stammsklerose-Typ: Zentrifugale Ausbreitung vom Stamm aus, Raynaud-Phänomen kann fehlen, Beteiligung innerer Organe

Pathophysiologie

Symptome/Klinik

Frühsymptome[2][1]

  • Sekundäres Raynaud-Syndrom: Insb. unter Kälteeinwirkung durch Engstellung der Gefäße
    1. Initial Abblassen der Finger
    2. Zyanose
    3. Nach Rückkehr der Durchblutung: Schmerzhafte Rötung
  • Unspezifische Symptome
    • Reduzierter Allgemeinzustand mit Abgeschlagenheit, subfebrilen Temperaturen und depressiver Verstimmung
    • Kälteempfindlichkeit
    • Akrozyanose
    • Gelenksteifigkeit

Bei jedem Raynaud-Syndrom sollte an eine systemische Sklerose gedacht werden!

Kutane Manifestation

  • 3 Stadien der Hautveränderungen
    1. Schwellung durch Ödembildung
    2. Verhärtung durch Kalkeinlagerungen an Gelenken und Akren (Calcinosis cutis)
    3. Atrophie und Untergang der Hautanhangsgebilde
  • Lokalisationen

Extrakutane Manifestationen

Differenzierung zwischen limitierter und diffuser systemischer Sklerose

Klinik Limitierte systemische Sklerose Diffuse systemische Sklerose
Ausbreitung der Hautveränderungen Distale Akren und Gesicht, zentripetal Gesamte Haut, teilweise zentrifugal
Raynaud-Syndrom Oftmals bereits Jahre vor Manifestation von Hautläsionen Zeitnahes Auftreten mit Beginn von Hautläsionen
Verlauf Langsam und kontinuierlich, teilweise über Jahre konstant Eher schubweise und rasch progredient
Weiterer Organbefall Befall von Gastrointestinaltrakt und Lunge (oft erst nach Jahren) Befall von Gelenken, Gastrointestinaltrakt, Herz, Lunge und Nieren
Labor Antizentromere Antikörper (ACA) häufig positiv Anti-Scl-70-Antikörper ggf. positiv

Verlaufs- und Sonderformen

CREST-Syndrom [3]

  • Akronym für
  • Weitere Symptome: Pulmonale Hypertonie oder Lungenfibrose möglich
  • Diagnostik
    • Klinik: Typische Symptom-Kombination, wobei nicht alle Symptome vorliegen müssen
    • Labor: Antizentromere Antikörper (ACA) bei etwa 70% der Patienten mit CREST positiv
  • Therapie: Analog zu den anderen Formen der systemischen Sklerose
  • Prognose: Gut, allerdings deutlich reduzierte Lebenserwartung bei pulmonaler Hypertonie

Diagnostik

Klinik

Labor

Ein Antikörpernachweis kann die Diagnose bestätigen, ein fehlender Nachweis diese jedoch nicht ausschließen!

Kapillarmikroskopie der Nagelfalz

  • Ziel: Beurteilung von Morphologie und Durchblutung der Kapillaren
  • Durchführung: Untersuchung der Nagelfalz mit Öl unter einem konventionellen Mikroskop
  • Ergebnis
    • Frühstadium
      • Erweiterung der Kapillaren (Megakapillaren)
      • Aneurysmen
      • Stase in betroffenen Kapillaren
    • Spätstadium
      • Verminderte und regressive Kapillaren
      • Gefäßfreie Zonen
      • Perlmuttartiger Hintergrund mit Pigmentdepots

Die Kapillarmikroskopie der Nagelfalz ermöglicht eine Unterscheidung zum primären Raynaud-Syndrom, bei dem sich keine Veränderungen zeigen!

Histologie

Bildgebende Diagnostik

Weitere diagnostische Maßnahmen zur Erfassung der Organbeteiligung

ACR/EULAR-Klassifikationskriterien der systemischen Sklerose (bzw. Sklerodermie) (2013)

Kriterien Subkriterien Punkte
Hautverdickung der Finger

Beide Hände betroffen und Ausdehnung nach proximal bis über die MCP-Gelenke

9
Sklerodaktylie distal der MCP-Gelenke 4
Geschwollene Finger 2
Läsionen der Fingerkuppen

Grübchenförmige Narben

3

Ulzera der Fingerspitzen

 2
Raynaud-Syndrom 3
Systemische, Sklerose-assoziierte Antikörper (antizentromere Antikörper (ACA), Anti-Scl-70 oder Anti-RNA-Polymerase III) 3
Teleangiektasie 2
Abnorme Nagelfalzkapillaren 2
Lungenbeteiligung (pulmonale Hypertonie und/oder interstitielle Lungenerkrankung) 2
Bei einem Score ≥9 liegt eine systemische Sklerose vor (Sensitivität und Spezifität ca. 90%)

Differentialdiagnosen

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Zirkumskripte Sklerodermie

Definition[1][5][6]

Sklerosierende Erkrankung der Haut („Sklerodermie“) mit einzelnen, umschriebenen Verhärtungen des Bindegewebes, ggf. Mitbeteiligung von Muskulatur und Knochen, aber ohne Beteiligung innerer Organe

Es findet sich keine(!) Beteiligung innerer Organe und kein(!) Übergang in eine systemische Sklerose!

Epidemiologie

  • Vorkommen: Weltweit, häufiger Kaukasier betroffen (ca. 85%)
  • Inzidenz: Ca. 2–3/100.000 Einwohner pro Jahr
  • Altersgipfel: Kinder (ca. 35%) und im Alter von 20–50 Jahren (ca. 65%)
  • Geschlecht: ♀ > ♂ (3:1)

Ätiologie

  • Genaue Pathogenese unklar
  • Ursächliche Vorgänge
    • Chronisch fibrosierende Bindegewebserkrankung, entzündliche Reaktion ausgehend von den Blutgefäßen
    • Aktivierung von Fibroblasten → Ablagerung von Bindegewebsstrukturen in den Hautschichten
  • Mögliche begünstigende Faktoren
    • Genetische Prädisposition (Assoziation u.a. zu HLA-Genen)
    • Autoimmune Komponente
    • Infektion, insb. im Kindesalter Borrelien-Infektion
    • Trauma

Klinik

  • Initial Erythem
  • Zentrifugale Ausbreitung, zentrale Entstehung der Sklerose
  • Bei aktiven Herden im Randbereich Erythem (sog. „Lilac-Ring“), keine Haarfollikel vorhanden
  • Ggf. Pigmentverschiebungen
  • Ausgedehnter Befall im Bereich von Gelenken → Bewegungseinschränkungen
  • I.d.R. keine Beteiligung der Hände

Einteilung

  • Limitierte Form
    • Plaque-Form (Morphea): Größere Einzelherde stammbetont, insb. submammär und inguinal
    • Guttata-Form: Disseminierte, kleinere (i.d.R. <1 cm) Einzelherde stammbetont
    • Atrophodermia Pasini et Pierini: Disseminierte, kleinere (i.d.R. <1 cm) Einzelherde stammbetont, die durch Bindegewebsatrophie zur Einsenkung unter das Hautniveau führen können, häufig Beginn im Kindesalter
  • Generalisierte Form: Beteiligung von mind. 3 Körperregionen , meist symmetrisch, Konfluenz der Plaques möglich
  • Lineare Form: Streifenförmige Herde mit Atrophie von darunterliegendem Fettgewebe, Muskulatur und Knochen, im Gelenkbereich ggf. Bewegungseinschränkungen
    • Sonderform: Sclérodermie en coup de sabre
      • Streifenförmige Herde von der Stirn bis zum behaarten Capillitium, narbige Alopezie
      • Häufig Mitbeteiligung darunterliegender Strukturen (ZNS)
      • Meist Kinder betroffen
  • Tiefe Form : Fibrose von Fettgewebe und Muskulatur, häufig symmetrisch, insb. im Bereich der Extremitäten, Beginn meist ohne vorangehende Entzündung, oft Manifestation im Kindesalter

Mischformen sind möglich!

Differentialdiagnosen

Diagnostik

Therapie

  • Keine Kausaltherapie vorhanden

Topische Therapie

  • Indikation: Insb. aktive Phase bei oberflächlichen Herden
  • Medikamente
    • Topisch Glucocorticosteroide, bspw. Mometasonfuroat
    • Alternativ
      • Topisch Vitamin-D3-Analoga, bspw. Calcipotriol
      • Topisch Calcineurininhibitoren, bspw. Tacrolimus
        • Erwachsene
        • Kinder und Jugendliche 2–16 Jahre
    • Nicht empfohlen wird die topische Anwendung von Imiquimod oder die Gabe von intraläsionalem Interferon-γ

Phototherapie

  • Indikation: 1. Wahl bei limitierten Formen
  • Verfahren
    • Medium-dose UVA1-Therapie
    • Alternativ Bade- oder Creme-PUVA

Systemische Therapie

  • Indikationen
    • Progrediente generalisierte oder lineare Form
    • Kinder mit drohender Wachstums-/Bewegungseinschränkung
  • Medikamente [5]

Ein Rückgang der Sklerose ist i.d.R. erst nach 8–12 Wochen zu erwarten!

Physiotherapie

  • Indikation: Insb. bei linearen Formen
  • Verfahren
    • Manuelle Lymphdrainage
    • Bindegewebsmassagen
    • Übungen zum Muskelaufbau

Sonstiges

  • Meidung auslösender Faktoren: Bspw. Druck
  • Chirurgische Intervention: Bei Bewegungseinschränkungen oder kosmetisch entstellendem Befund

Alle genannten Medikamente werden bei der zirkumskripten Sklerodermie off-label verwendet!

Komplikation

Prognose

  • Meist spontaner Stillstand nach 2–5 Jahren, entstandene sklerotische Herde bleiben bestehen
  • Rezidiv bei ca. 25% der Patienten, häufiger bei der linearen Form

Sonderform: Eosinophile Fasziitis [5]

  • Definition: Seltene Sonderform der generalisierten zirkumskripten Sklerodermie mit Beteiligung der Muskelfaszien
  • Epidemiologie: Wenige hundert Fälle; insb. junge Erwachsene
  • Ätiologie
    • Genaue Pathogenese unklar, häufig Auftreten nach Trauma
    • Mechanismus: Von der Faszie ausgehende entzündliche fibrosierende Reaktion → Initial Blut- und Gewebeeosinophilie sowie Cytokinfreisetzung → Aktivierung mesenchymaler Zellen → Im Verlauf Rückgang der Entzündungszellen und Ablagerung von Bindegewebsstrukturen
  • Leitsymptome
    • Akut einsetzende, zunehmende schmerzhafte Verhärtung der proximalen Extremitäten (v.a. Unterarme und Oberschenkel), Kontrakturen
    • Wechselnde Hauteinziehungen , durch tiefer liegende Fibrosierung von Faszie und Subkutangewebe
  • Diagnostik
  • Therapie[7]
  • Prognose
    • Chronischer, schubweiser Verlauf
    • Rasches Ansprechen auf systemische Glucocorticoide

Therapie

Therapie Überblick[1][2]

  • Interdisziplinäre Kombinationstherapie aus System- und Lokaltherapie sowie Physio- und Psychotherapie
  • Behandlung von Patienten an spezialisierten Zentren
  • Herausforderungen
    • In Deutschland keine allgemeingültigen Leitlinien
    • Individuelles Anpassen der Therapie an Verlauf und Organbeteiligung
    • Therapieerfolg aufgrund des variablen Verlaufes nur schwer beurteilbar

Eine Heilung ist zwar nicht möglich, der Krankheitsverlauf kann aber durch eine entsprechende Therapie günstig beeinflusst werden!

Allgemeine Maßnahmen

  • Kälteprophylaxe
    • Vermeidung von Kälteexposition, bspw. kaltes Wasser, Wintersport, möglichst Vermeidung des Winters durch Urlaub in südlichen Ländern
    • Ausreichend warme Kleidung und Heizen von Wohnräumen
    • Wärmepackungen, warme Bäder, Infrarot-Hyperthermie, Sauna
  • Manuelle/Bewegungstherapie: Physiotherapie durch erfahrene Therapeuten
    • Lymphdrainagen
    • Massagen und Krankengymnastik
    • Atemtraining
    • Feinmotorisches Training
    • Dehnübungen, bspw. von Mund und Händen
    • Moderate sportliche Betätigung
  • Psychotherapie
    • Biofeedback
    • Aktive Entspannungsverfahren
    • Schmerzverarbeitung
    • Bewältigungstherapie
  • Sonstiges
    • Absolute Nikotinkarenz
    • Vielseitige Ernährung in kleinen Portionen
    • Konsequente Hautpflege mit rückfettenden Externa

Immunmodulierende/antientzündliche Therapie

Aufgrund des erhöhten Risikos für eine (potentiell lebensbedrohliche) renale Krise muss eine Therapie mit Prednison bei Patienten mit systemischer Sklerose immer kritisch hinterfragt werden!

Symptombezogene Therapie

Bei Schmerzen

Bei Raynaud-Syndrom

Bei Fingerkuppennekrosen

Bei starker arterieller Durchblutungsstörung

  • Systemische Therapie
    • Prostaglandin E i.v.
    • Alternativ ggf. Iloprost i.v. (Off-Label Use)
  • Bei umschriebenen Stenosen der Aa. ulnaris und radialis: Ggf. operative Therapie

Bei Calcinosis cutis

  • Operative Entfernung in Lokalanästhesie, anschließend trockene Wundverbände
    • Bei oberflächlichen Knoten: Kürettage
    • Bei tiefen Knoten: Vorsichtige Exzision
    • Ggf. Entfernung durch CO2-Laser

Bei Mikrostomie

  • Logopädie: Insb. Dehnübungen
  • Bei erschwerter Nahrungsaufnahme: Mundwinkel-Erweiterungsplastik

Bei Sicca-Symptomatik

  • Bei Trockenheit der Augen: Topisch Dexpanthenol-Augentropfen
  • Bei Mundtrockenheit
    • Regelmäßiges Kaugummikauen
    • Ggf. topisch künstliche Speichelpräparate

Bei gastrointestinalen Beschwerden

Bei Proteinurie und/oder arterieller Hypertonie

Bei pulmonaler Hypertonie

Bei Lungenfibrose

Prognose

  • Chronischer Verlauf mit geringer Selbstheilungstendenz
  • Oft abnehmende Krankheitsaktivität im höheren Alter
  • Prognose sehr variabel, insb. abhängig von der Ausprägung der renalen, kardialen und pulmonalen Manifestation
  • 5-Jahres-Überlebensrate ca. 85%
  • Bessere Prognose für Männer als für Frauen

Meditricks

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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2019

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2019, DIMDI.