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Hodgkin-Lymphom

Abstract

Das Hodgkin-Lymphom ist ein B-Zell-Lymphom, das häufig junge Erwachsene betrifft. Typisch für die Erkrankung sind indolente Lymphknotenpakete, die meist zervikal auftreten. Das Vorhandensein einer B-Symptomatik spielt insb. bei der Therapiewahl eine wichtige Rolle. Die Diagnose wird anhand einer positiven Histologie nach Entnahme eines kompletten Lymphknotens gesichert, wobei auch der histologische Subtyp bestimmt wird. Im Präparat sind meist mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen und einkernige Hodgkin-Zellen nachweisbar.

Für eine adäquate Therapie wird die Erkrankung anhand von Staging-Untersuchungen (möglichst mittels PET-CT) in das korrekte Stadium nach der Ann-Arbor-Klassifikation eingeteilt. Der Therapieansatz ist meist kurativ. In frühen Stadien wird nach dem ABVD-Schema behandelt und anschließend werden die initialen Befallslokalisationen bestrahlt (Involved Site Radiatio). In fortgeschrittenen Stadien mit ausgeprägtem Befall steht die systemische Polychemotherapie nach dem BEACOPP-Schema im Vordergrund und nur im Falle von vitalem Restgewebe erfolgt eine Nachbestrahlung.

Epidemiologie

  • Geschlecht: > (3:2)
  • Alter: 2 Häufigkeitsgipfel [1][2]
    • 20.–30. Lebensjahr
    • >55. Lebensjahr
  • Häufigkeit: 0,5% aller Krebsneuerkrankungen
  • Inzidenz: 2–3/100.000/Jahr

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Assoziierte Faktoren [3][4]

Die genauen Ursachen sind unbekannt. Es werden jedoch einige Faktoren mit der Entstehung des Hodgkin-Lymphoms in Verbindung gebracht:

  • Virusinfektion mit EBV
  • Immundefizienz durch z.B. HIV
  • Genetische Prädisposition
  • Umwelteinflüsse
  • Rauchen

Pathophysiologie [5]

Ablauf

  1. Auslöser: Bspw. EBV-Infekt oder genetische Variation
  2. Aktivierung eines wachstumsfördernden Signalweges
  3. Proliferation eines B-Zell-Klons

Mechanismen der Tumorzelle zum Überleben und Wachstum

Symptome/Klinik

B-Symptomatik

Bei Vorhandensein von ≥1 der Symptome spricht man bereits von B-Symptomatik . Die Symptomatik sollte nicht anderweitig erklärbar sein, als durch die Erkrankung selbst.

Symptomtrias

  • Fieber: Wird dann als B-Symptomatik gewertet, wenn es nicht anderweitig als durch das Hodgkin-Lymphom erklärbar ist
  • Nachtschweiß: Übermäßiges Schwitzen in der Nacht, wodurch ein Wechsel der Nachtwäsche (Bekleidung) notwendig wird
  • Gewichtsverlust: Ungewollter Gewichtsverlust >10% des Körpergewichts in den letzten 6 Monaten

Lymphknotenschwellung

  • Persistenz: >4 Wochen
  • Wachstum
    • Lymphknotenpakete: Lokale Vermehrung und Verschmelzung der Lymphknoten (Konglomeratbildung)
    • Systemische Ausbreitung (lymphogen oder hämatogen)
    • Infiltration per continuitatem
  • Palpationsbefund: Derb, gummiartig, indolent
  • Morphologie: Kugelig, ohne Fetthilus, mit zentraler Nekrose
  • Durchmesser: >1,0 cm bzw. inguinal >1,5 cm
  • Häufigste Manifestationsorte
    • Zervikal (70% der Patienten): Sichtbare Schwellung
    • Mediastinal (60% der Patienten): Druckgefühl auf der Brust, Reizhusten, Dyspnoe, obere Einflussstauung
    • Abdominell: Oberbauchschmerz, Kompression anatomischer Strukturen → Harnstau oder Cholestase

Weitere Symptome

Stadien

Ann-Arbor-Klassifikation modifiziert nach Cotswold (1989) und Lugano (2014) [6][7]

Stadium Befall

I

  • Lokal
    • IN: Eine Lymphknotenregion
    • IE: Ein lokalisierter extranodaler Herd

II

  • Eine Seite des Zwerchfells befallen
    • IIN: ≥2 Lymphknotenregionen
    • IIE: Ein lokalisierter extranodaler Herd und Lymphknotenbefall

III

  • Beide Seiten des Zwerchfells befallen
    • IIIN: ≥2 Lymphknotenregionen
    • IIIE: Ein lokalisierter extranodaler Herd und Lymphknotenbefall

IV

  • Disseminiert
    • Disseminierter Befall mind. eines extralymphatischen Organs
    • Befall der Leber und/oder des Knochenmarks
Zusatzbezeichnungen
  • N = Nodaler Befall (lymphatisches System)
  • S = Spleen (engl. für „Milz“)
  • E = Extranodaler Befall (extralymphatisches System)

Die Milz ist ein lymphatisches Organ, weshalb ihr Befall nicht als extranodal, sondern als nodal gewertet wird!

Risikofaktoren des Hodgkin-Lymphoms nach der GHSG [8]

Vier prognostisch ungünstige Risikofaktoren werden in den Risiko-adaptierten Therapiestrategien der GHSG berücksichtigt:

  • Hohe BSG
  • ≥3 befallene Lymphknotenareale
  • Großer Mediastinaltumor
  • Extranodaler Befall

Risiko-adaptierte Stadieneinteilung des Hodgkin-Lymphoms [8]

Frühes Stadium

Intermediäres Stadium

Fortgeschrittenes Stadium

Diagnostik

Vorgehen

  1. Histologische Diagnosesicherung
  2. Staginguntersuchung
  3. Prätherapeutische Diagnostik zur Toxizität

Histologische Diagnosesicherung

  • Lymphknotenexstirpation: Vollständige chirurgische Lymphknotenentfernung, keine Feinnadelaspiration
  • Referenzpathologische Mitbeurteilung

Die Diagnose muss vor Therapie in jedem Fall histologisch gesichert werden!

Staginguntersuchungen

Bei einem initialen PET-CT mit negativem Knochenmarkbefund kann auf eine für den Patienten meist sehr unangenehme Knochenmarkpunktion verzichtet werden!

Prätherapeutische Diagnostik zur Toxizität [8]

Vor Therapiebeginn sollten Risikopatienten für Akut- und Spättoxizitäten identifiziert werden

Die Durchführung prätherapeutischer Diagnostik zur Identifikation möglicher Risikopatienten für Akut- und Spättoxizitäten ist obligat!
Nach histologischer Sicherung sollten die Staging- und prätherapeutischen Untersuchungen innerhalb von 2 Wochen möglichst abgeschlossen sein!

Pathologie

Histologie des Tumorinfiltrats [10]

Histologische Besonderheiten der Tumortypen [10]

Klassisches Hodgkin-Lymphom [8][10][11]

Noduläre Sklerose

  • Häufigkeit: Häufigster histologischer Subtyp des cHL [8]
  • Charakteristika

Mischtyp

  • Häufigkeit: Ca. 25% der Fälle
  • Charakteristika
    • Gemischtes Infiltrat aus verschiedenen inflammatorischen Zellen: Lymphozyten, Histiozyten, Granulozyten
    • Fibrose fein-fibrillär (nicht sklerosierend)

Lymphozytenreiche Form

  • Häufigkeit: Ca. 4% der Fälle
  • Charakteristika
    • Lymphozytenreiches Infiltrat (insb. T-Zellen) in Marginal- und Mantelzonen der Lymphfollikel
    • Diffuse Fibrose

Lymphozytenarme Form

  • Häufigkeit: <1% der Fälle
  • Charakteristika: In Relation zu geringerer Lymphozytenzahl, relativ höherer Anteil an Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen

Nodulär Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom [8][10]

Die histologische Unterscheidung zum NLPHL ist von Bedeutung, da es im Stadium IA ohne Risikofaktoren eine äußerst gute Prognose hat und ausschließlich mit 30 Gy Involved Site bestrahlt wird.

  • Häufigkeit: Sehr selten
  • Charakteristika
    • Noduläres lymphozytenreiches Infiltrat
    • Nachweis von sog. LP-Zellen: CD20+- und CD79a+-Tumorzellen

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnose Lymphknotenschwellung

In vielen Fällen findet sich kein eindeutiger, pathologischer Auslöser für eine Lymphknotenschwellung. Mögliche Ursachen sind:

Infektiös

Nicht infektiös

Eine Lymphknotenschwellung mit >4 Wochen Persistenz oder eindeutiger Progredienz sollte histologisch abgeklärt werden!

Differentialdiagnose B-Symptomatik

B-Symptomatik stellt eine unspezifische Begleitsymptomatik bei „konsumierenden“ Erkrankungen dar.

Differentialdiagnose Mediastinaltumor

Maligner Tumor

Nicht-maligner Tumor

Die „4 T“ beschreiben die häufigsten Ursachen einer Raumforderung des vorderen Mediastinums: Teratom, Thyreoidtumor, Thymom und „Terrible“ Lymphom! [13]

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Die Therapie richtet sich nach der Risiko-adaptierten Stadieneinteilung des Hodgkin-Lymphoms und berücksichtigt sowohl die Ann-Arbor-Klassifikation als auch die Risikofaktoren des Hodgkin-Lymphoms.

Prätherapeutische Maßnahmen [8]

  • Angebot psychoonkologischer Betreuung, Vorstellung von Selbsthilfegruppen
  • Bei Kinderwunsch oder nicht abgeschlossener Familienplanung: Ggf. fertilitätsprotektive Maßnahmen

Standardtherapie des Hodgkin-Lymphoms [8]

Die Therapie basiert meist auf einer Kombination aus:

Wenn möglich, sollten die Patienten an laufenden Studien teilnehmen!

Therapieregime

Therapieregime

Dosis

Zur Berechnung der KOF siehe auch Körperoberfläche (Rechner)

ABVD
  • Adriamycin® 25 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1 + 15
  • Bleomycin 10 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1 + 15
  • Vinblastin 6 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1 + 15
  • Dacarbazin 375 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1 + 15

BEACOPP

basis
  • Bleomycin 10 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 8
  • Etoposid(phosphat) 100 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1–3
  • Adriamycin® 25 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1
  • Cyclophosphamid 650 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1
  • Oncovin® 1,4 mg/m2 KOF/d (max. 2 mg) i.v. an Tag 8
  • Procarbazin 100 mg/m2 KOF/d p.o. an Tag 1–7
  • Predniso(lo)n 40 mg/m2 KOF/d p.o. an Tag 1–14
eskaliert
  • Bleomycin 10 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 8
  • Etoposid(phosphat) 200 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1–3
  • Adriamycin® 35 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1
  • Cyclophosphamid 1.200 mg/m2 KOF/d i.v. an Tag 1
  • Oncovin® 1,4 mg/m2 KOF/d (max. 2 mg)i.v. an Tag 8
  • Procarbazin 100 mg/m2 KOF/d p.o. an Tag 1–7
  • Predniso(lo)n 40 mg/m2 KOF/d p.o. an Tag 1–14

Kurative Therapiekonzepte

Risiko-adaptierte Stadieneinteilung des HL Chemotherapie Anschließend: Lokale Bestrahlung
Frühes Stadium
  • ≥18 Jahre: 2 Zyklen ABVD
  • 20 Gy Involved Site Radiatio initial (prätherapeutisch) befallener Lokalisationen
Intermediäres Stadium
  • 18–60 Jahre
  • >60 Jahre
    • 2 Zyklen ABVD gefolgt von 2 Zyklen AVD
  • 30 Gy Involved Site Radiatio initial (prätherapeutisch) befallener Lokalisationen
Fortgeschrittenes Stadium
  • 18–60 Jahre
    • PET-adaptierte Therapie mit 4 oder 6 Zyklen BEACOPP eskaliert
  • >60 Jahre
    • 2 Zyklen ABVD, gefolgt von 4(–6) Zyklen AVD
  • 30 Gy Involved Site Radiatio PET-positiver Reste

Der Therapieansatz ist unabhängig vom Stadium kurativ!

Nach kombinierter Radio-Chemotherapie steigt das Risiko für Zweitneoplasien (z.B. AML/MDS, NHL, Mamma- oder Schilddrüsenkarzinom)!

Supportivtherapie [8]

Verhaltensempfehlung für den Patienten [8]

  • Sportliche Aktivität
  • Nikotinkarenz

Palliative Konzepte und Sonderformen des Hodgkin-Lymphoms

Palliative Therapiekonzepte [8]

  • Indikation: Komorbide Patienten, ungeeignet für eine Polychemotherapie
  • Verfahren: Monotherapie (Off Label Use)

Therapiestrategien bei Sonderformen

HIV-assoziiertes Hodgkin-Lymphom (HIV-HL) [8]

HIV-Patienten erhalten eine Chemotherapie mit ABVD oder max. BEACOPP basis

  • Frühes Stadium: 2 Zyklen ABVD + 20 Gy Involved Site Radiatio
  • Intermediäres Stadium: 4 Zyklen BEACOPP basis oder 4 Zyklen ABVD + 30 Gy Involved Site Radiatio
  • Fortgeschrittenes Stadium: 6 Zyklen BEACOPP basis oder 6–8 Zyklen ABVD + lokalisierte Bestrahlung auf Reste >1,5 cm

Nodulär Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom [8]

  • Frühes Stadium IA ohne Risikofaktoren: Ausschließlich lokalisierte Bestrahlung (30 Gy Involved Site Radiatio)
  • Restliche Stadien: Analog des cHL

Rezidivtherapie des Hodgkin-Lymphoms

  • Definition des Rezidivs
    • Progress: Progredienz der Tumormasse bzw. der Symptomatik bei laufender Therapie oder <3 Monate nach Therapieende
    • Frührezidiv: 3–12 Monate nach kompletter Remission bzw. erfolgreicher Primärtherapie
    • Spätrezidiv: >12 Monate nach kompletter Remission bzw. erfolgreicher Primärtherapie

Zur Bestätigung eines Rezidivs ist der histologische Nachweis obligat!

Insb. das NLPHL zeigt ein erhöhtes Risiko für eine Transformation in ein aggressives NHL!

Autologe Stammzelltransplantation [8]

Hochrisiko-Patienten

  • Risikofaktoren im Rezidiv
    • Stadium IV bei Rezidiv
    • Progress
    • ECOG ≥1
    • Bulk ≥5 cm
    • Schlechtes Ansprechen auf die Salvage-Therapie
  • Zusätzliche Therapieoptionen bei Hochrisiko-Patienten
    • Doppeltransplantation und/oder
    • Brentuximab-Vedotin-Erhaltungstherapie und/oder
    • Bestrahlung von Restgewebe

Sonderformen

Brentuximab Vedotin [8]

Immuncheckpoint-Inhibitoren [8]

Allogene Stammzelltransplantation [8]

Nachsorge

Anschlussbehandlung

  • Fortführung der Verhaltensempfehlungen anraten
  • Anschlussrehabilitation anbieten
  • Ambulante ärztliche Anbindung zur regelmäßigen Nachsorge sicherstellen

Nachsorgezeitpunkte [8]

Insb. in den ersten Jahren nach Therapieende sollte die Nachsorge in kürzeren Zeitabständen erfolgen, da 2 von 3 aller Rezidive innerhalb der ersten 2,5 Jahre auftreten.

  • Im 1. Jahr alle 3 Monate
  • Im 2.–4. Jahr alle 6 Monate
  • Ab dem 5. Jahr jährlich

Nachsorgeuntersuchungen [8]

Untersuchungen zur Entdeckung eines Rezidivs, eines Sekundärmalignoms oder von Spättoxizitäten:

Empfehlung zur Krebsvorsorge bei Frauen [8]

  • Selbstständige Tastuntersuchung der Brust
  • ≥25 Jahre: Alle 6 Monate ärztliche Tastuntersuchung und Ultraschall + jährliche Mammographie

Sondersituationen [8]

Computertomographische (CT‑)Untersuchungen und/oder Positronenemissionstomographien (PET) bei Patienten mit aggressivem Lymphom und Hodgkin-Lymphom ohne Symptome sollen in der Nachsorge nach Therapieende nicht routinemäßig durchgeführt werden. Routine-CT sind verzichtbar bei asymptomatischen Patienten mit CLL (DGIM - Klug entscheiden in der Hämatologie und medizinischen Onkologie).Nur bei V.a. Progress ist eine Bildgebung indiziert!

Prognose

  • Sehr gute Prognose: Das Hodgkin-Lymphom zählt zu den am besten behandelbaren onkologischen Entitäten
  • Erhöhtes Risiko einer Sekundärneoplasie: Insb. AML/MDS, NHL, Mamma- oder Schilddrüsenkarzinome treten häufig auch noch mit einer Latenz von bis zu 30 Jahren auf [15]
  • Transformation in aggressives NHL: 7,6% der NLPHL [16]

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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2019

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2019, DIMDI.