Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener…)

Die Granulomatose mit Polyangiitis (früher: Morbus Wegener) ist ein rheumatologisches Krankheitsbild. Sie geht mit granulomatösen Veränderungen der Atemwege und mit einer nekrotisierenden Entzündung der kleinen und mittleren Gefäße einher. Es besteht eine Assoziation zu cANCA-Autoantikörpern. Im lokalisierten Erststadium leiden die Patienten oft unter einer chronischen Sinusitis, Rhinitis oder Otitis media, ohne von der Schwere der Erkrankung zu wissen. Während die Granulomatose mit Polyangiitis früher durch die im Verlauf entstehende Organbeteiligung ohne Therapie immer tödlich verlief (oft innerhalb von wenigen Monaten), ist heutzutage die Lebenserwartung durch den Einsatz von remissionsinduzierenden Therapien mit Cyclophosphamid bzw. Rituximab deutlich höher. Rezidive sind jedoch häufig.

• Inzidenz: 0,9/100.000 pro Jahr ^[1]
• Geschlecht: ♂ = ♀
• Alter: Häufigkeitsgipfel etwa 40. Lebensjahr

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

• Unbekannt ^[1][2]

Lokalisiertes Stadium (Frühsymptome)

• Manifestation im oberen Respirationstrakt (ca. 90% bei Erstdiagnose)
  • Chronische Rhinitis/Sinusitis (evtl. borkiger, blutiger Schnupfen)
    • Ulzerationen im Nasenrachenbereich → Nasenseptumperforation → Sattelnase
  • Chronische Otitis
• Progression zum Generalisationsstadium: ca. 10% der Patienten verbleiben im lokalisierten Stadium

Oft zitierte Leitsymptome können blutig-borkiger Schnupfen und eine Sattelnase sein!

Generalisationsstadium (Spätsymptome)

• Allgemeinsymptome
  • Fieber
  • Nachtschweiß
  • Gewichtsverlust
  • Arthralgien
• Lungenbeteiligung (ca. 60%)
  • „Therapieresistente Pneumonie“ mit Husten, Dyspnoe oder Hämoptysen
• Renale Beteiligung (ca. 50%)
  • Glomerulonephritis (Pauci-Immun-Glomerulonephritis) → Rapid-progressive Glomerulonephritis mit pulmorenalem Syndrom möglich
• Hautläsionen (ca. 20%)
  • Purpura
  • Papeln
  • Bläschen
  • Ulzera (z.B. Nekrosen an Fingerkuppen und Zehen)
• Augenbeteiligung (ca. 50%)
  • Konjunktivitis
  • Episkleritis
  • Retinale Vaskulitis
• Kardiale Beteiligung (ca. 10%)
  • Perikarditis
  • Vaskulitis der Koronararterien
  • Selten Kardiomyopathie
• ZNS-Beteiligung und periphere Neuropathien (ca. 10%)
  • Zerebrale Vaskulitis
  • Neuritis nervi optici
  • Meningitis

Chronische Infektionen im Nasen-Rachen-Bereich können erster klinischer Verdachtshinweis auf eine Granulomatose mit Polyangiitis sein!

Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf das Vorliegen einer Granulomatose mit Polyangiitis, sollte in jedem Fall eine Biopsie durchgeführt werden, um die Diagnose zu sichern. Sonstige Laboruntersuchungen wie bspw. die Bestimmung von cANCA-Antikörpern können die Verdachtsdiagnose zwar unterstützen, allerdings nicht bestätigen.

Labordiagnostik

Routine-Laboruntersuchungen zeigen häufig unspezifische Veränderungen.

• Blutbild
  • Normozytäre, normochrome Anämie bei 50% der Patienten
  • Leukozytose
  • Thrombozytose
• Klinische Chemie
  • BSG↑
  • CRP↑
  • Bei Nierenbeteiligung: Kreatinin↑
• Serologie
  • cANCA (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) : hohe Spezifität für die Diagnose (positiv bei ca. 80–90% der Patienten im generalisierten Stadium)
  • ANA (positiv bei 10–20% der Patienten)
  • Rheumafaktor (positiv bei ca. 60–70% der Patienten)
• Urinstatus
  • Hämaturie
  • Proteinurie
• Urinsediment
  • Dysmorphe Erythrozyten und Erythrozytenzylinder (nephritisches Sediment)

Bildgebung

• Röntgen-Thorax
  • I.d.R. unspezifische Zeichen
  • Häufig: Solitäre oder multiple bipulmonale Rundherde
• CT Thorax
  • Solitäre oder multiple Rundherde
    • Durchmesser von bis zu 10 cm
    • Bevorzugt in den Unterfeldern, v.a. subpleural
    • Bei bis zu 50% der Rundherde zeigt sich eine zentrale Einschmelzung (sog. Pseudokaverne)
  • Milchglasartige Trübungen des Lungenparenchyms

Pathologie

• Histologie (Goldstandard)
  • Nekrotisierende, teilweise granulomatöse Vaskulitis kleiner Gefäße
  • Granulombildung (intra- und extravaskulär)
  • Glomerulonephritis

Die Diagnose Granulomatose mit Polyangiitis wird durch eine Biopsie gesichert!

„WC“ = Bei „W“egener ist eine „c“ANCA-Erhöhung typisch!

Bei der Therapie der Granulomatose mit Polyangiitis sollte bei allen Patienten zunächst eine Remissionsinduktion durch eine initiale Immunsuppression durchgeführt werden. Wie diese Remissionsinduktion genau durchgeführt wird, ist abhängig vom Ausmaß der Erkrankung zu dem Zeitpunkt. Im Anschluss wird eine Therapie zur Remissionserhaltung durchgeführt.

Granulomatose mit Polyangiitis - Remissionsinduktion ^[3]

Entscheidend für die Wahl der Therapie ist das Vorliegen einer lebens- und organbedrohlichen Krankheitsaktivität.

Beurteilung der Krankheitsaktivität

Lebensgefahr oder Beteiligung lebenswichtiger Organe	KEINE Lebensgefahr oder Beteiligung lebenswichtiger Organe
Aktive Glomerulonephritis bzw. Nierenversagen Pulmonale Blutungen bzw. pulmorenales Syndrom Zerebrale bzw. retinale Vaskulitis Progressive periphere oder kraniale Neuropathie Orbitaler Pseudotumor Gastrointestinale Blutungen aufgrund von mesenterialen Vaskulitiden Perikarditis Myokarditis	Nasale und paranasale Erkrankung ohne Involvierung des Knochens, Destruktion des Knorpels oder olfaktorische Dysfunktion Hautbefall ohne Ulzerationen Myositis der Skelettmuskulatur Pulmonale Herde ohne Kavernenbildung und alveoläre Infiltrate ohne Hämoptysen

Die Aufzählung lebensgefährlicher Manifestationen ist nicht vollständig und dient nur der Orientierung. Jeder Fall einer granulomatösen Polyangiitis muss individuell betrachtet werden!

Therapieschemata

• Bei akuter Lebensgefahr oder Beteiligung lebenswichtiger Organe : Aggressive immunsuppressive Kombinationstherapie
  • Glucocorticoide: Prednisolon p.o. +
  • Immunsuppressivum: Cyclophosphamid oder Rituximab
    • Cyclophosphamid als Bolustherapie i.v.
    • oder Cyclophosphamid p.o. nach FAUCI-Schema
      • Bei Therapie mit Cyclophosphamid: Vorgehen nach einem standardisierten Therapieprotokoll mit zusätzl. antiemetischer Therapie, Zystitisprophylaxe mit MESNA und Cotrimoxazol zur Pneumocystis-Prophylaxe
    • oder Rituximab
      • Bei Therapie mit Rituximab: Cotrimoxazol zur Pneumocystis-Prophylaxe
  • Bei absoluter Notfallsituation: Plasmapherese mit Plasmaaustausch und Hochdosis-Glucocorticoide in einem entsprechenden Zentrum
    • Indikation: Pulmonale Blutungen und/oder dialysepflichtige Niereninsuffizienz bzw. Patienten mit Serum-Kreatinin >5,7 mg/dL
• Ohne akute Lebensgefahr oder Beteiligung lebenswichtiger Organe: Immunsuppressive Kombinationstherapie
  • Glucocorticoide: Prednisolon p.o. +
  • Immunsuppressivum: Methotrexat (MTX) oder Mycophenolat-Mofetil
• Therapierefraktäre Patienten: Wechsel von Cyclophosphamid zu Rituximab und umgekehrt, ggf. Kombinationstherapien (möglichst im Rahmen von Studien)
• Alleinige Gabe von Cotrimoxazol bei lokalisiertem, nicht-destruktivem HNO-Befall wird nicht mehr empfohlen – wenn sollte Cotrimoxazol zum Remissionserhalt additiv zu einem anderen Immunsuppressivum verabreicht werden

Granulomatose mit Polyangiitis - Remissionserhaltung ^[3]

• Therapiedauer: Mind. 24 Monate nach Remission
• Therapieschema: Kombination aus Glucocorticoiden und einem Immunsuppressivum
• Wirkstoffe
  • Immunsuppressiva
    • Azathioprin (1. Wahl)
    • oder Rituximab
    • oder MTX
    • oder Mycophenolat-Mofetil (Off-Label-Use)
    • Reservemittel bei Unverträglichkeit : Leflunomid
  • Glucocorticoide: Zusätzliche Gabe von Prednisolon
  • Additive Therapieoption: Zusätzliche Gabe von Cotrimoxazol kann das Rezidivrisiko senken und Dosiseinsparungen bei Immunsuppressiva ermöglichen

• Ohne Therapie liegt die mittlere Überlebenszeit unter einem Jahr
• Bei optimaler Therapie
  • 5-Jahres-Überlebensrate >85%
  • Komplette Remissionen in 75% der Fälle, Rezidive sind aber häufig
• Hohe Frühmortalität von ca. 10% (im 1. Jahr) auch bei Therapie ^[4]
  • Meistens durch infektiöse Komplikationen im Rahmen der immunsuppressiven Therapie

Organschäden im Krankheitsverlauf ^[5]

Organschaden	Häufigkeit
Taubheit	ca. 25%
Proteinurie >500 mg/24 h	ca. 20%
Chronifizierte borkige Rhinitis	ca. 15%
Destruktionen der Nasennebenhöhlen	ca. 15%
GFR-Einschränkung um 50% des Ursprungswerts	ca. 15%
Subglottische Stenose	ca. 15%
Diastolisch betonte art. Hypertonie	ca. 10%
Lungenfibrose	ca. 10%
Myopathie	ca. 10%

Seit 2011 empfehlen europäische und amerikanische rheumatologische Fachgesellschaften die Bezeichnungen „Morbus Wegener“ und „Wegener-Granulomatose“ durch „Granulomatose mit Polyangiitis“ zu ersetzen. Gründe hierfür sind die umstrittene Vergangenheit von Friedrich Wegener (1907–1990) während der Zeit des Nationalsozialismus und zunehmende Bestrebungen, Eponyme durch pathophysiologische Bezeichnungen zu ersetzen. ^[6]