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Zystische Fibrose (Mukoviszidose…)

Abstract

Die zystische Fibrose (CF) oder Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die auf einem Defekt des CFTR-Gens beruht. Dies führt zu einer Funktionsstörung des gleichnamigen Chlorid-Ionen-Kanals der Zellmembran und zu einer Viskositätserhöhung von Sekreten diverser Drüsenzellen. Meist manifestiert sich die zystische Fibrose entweder unmittelbar nach der Geburt als Mekoniumileus oder im frühen Lebensalter in Form von rezidivierenden obstruktiven Bronchitiden und/oder von Fettstühlen und Gedeihstörungen. Milde Krankheitsverläufe, meist infolge einer Restaktivität des Chloridkanals, können auch erst im Erwachsenenalter diagnostiziert werden.

Durch die erhöhte Viskosität des Sekrets im Respirationstrakt wird die Besiedlung mit resistenten Keimen begünstigt. Die Kombination aus chronischer Entzündung und rezidivierenden Infektionen führt langfristig häufig zu einem Lungenemphysem und zu einer progredienten respiratorischen Insuffizienz. Die Ausprägung der respiratorischen Symptomatik ist dabei meist ausschlaggebend für die Prognose. Infolge der CF-bedingten fortschreitenden Pankreasschädigung kommt es zunächst zu einer Maldigestion mit Fettstühlen und Dystrophie (exokrine Pankreasinsuffizienz), im Verlauf zu einem CF-assoziierten Diabetes mellitus (endokrine Pankreasinsuffizienz). Eine Viskositätssteigerung des biliären Sekrets führt zu einer Fettleber und progredienten Leberzirrhose, im Verlauf ggf. mit portaler Hypertension. Bei Männern besteht meist eine Infertilität durch Obliteration der Vasa deferentia; Frauen können Kinder bekommen, wenn ihr Gesundheitszustand es zulässt.

Seit September 2016 gehört die zystische Fibrose in Deutschland zu den im Neugeborenen-Screening erfassten Erkrankungen. Bei Nachweis eines erhöhten immunreaktiven Trypsins muss eine Bestätigungsdiagnostik mit Schweißtest und schließlich Mutationsanalyse erfolgen. Es erfolgt eine symptomatische Therapie entsprechend der Klinik. Für bestimmte Mutationen wurden in den letzten Jahren kausale Therapieansätze zugelassen (CFTR-Modulatoren). Bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf werden häufig Leber- und/oder Lungentransplantationen notwendig. Die mediane Lebenserwartung liegt bei 40 Jahren.

Epidemiologie

  • Prävalenz: 1/3.300–1/4.800 Neugeborene[1][2]
    • Zweithäufigste hereditäre Stoffwechselkrankheit der europäischen Bevölkerung (nach der Hämochromatose)
  • Inzidenz: 1 Fall/2.500 Neugeborene in Europa pro Jahr
    • Häufigkeit in Deutschland: ca. 8.000 Betroffene, ca. 200 Neuerkrankungen pro Jahr (Stand 2017)
  • Alter
    • I.d.R. Diagnosestellung postnatal oder im Kleinkindalter
    • Gelegentlich (milde Verlaufsform) auch >18. Lebensjahr
  • Lebenserwartung: Im Median 40 Jahre[3][2]
    • Aktuell sind >50% der CF-Patienten in Deutschland >18 J.

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Genetik

  • Mutation des CFTR-Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 7
    • Kodiert für das gleichnamige Chloridkanalprotein CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
    • Über 2000 verschiedene Mutationen in sechs Mutationsklassen (siehe: Mutationsklassen)
    • Konsequenzen einzelner Mutationen
      • Beeinträchtigung der CFTR-Synthese und/oder -Funktion
      • Vorzeitiges Stoppcodon (Insertion, Deletion, Nonsense-Mutation)
      • Beteiligung invarianter Nukleotide GT/AG intronischer Spleißstellen
      • Deletion von einem oder mehreren Exons
  • Erbgang: Autosomal-rezessiv
  • Assoziation: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen[3]

Mutationsklassen

  • Aktuell über 2.000 bekannte Mutationen des CFTR-Gens[4], unterteilt in 6 Mutationsklassen[5][1]

Mutationsklasse I (ca. 10% aller CF-Patienten)

  • Mechanismus: Defekte mRNA („premature stopcodon”) → fehlende Proteinproduktion
  • Mutationen (Auswahl): G542X, W1282X, R553X
  • Therapieansätze
    • Ataluren: In Studien bisher kein großer Erfolg
    • Weitere Wirkstoffe in Erprobung[1]

Mutationsklasse II (ca. 90% aller CF-Patienten)

  • Mechanismus: Gestörte Prozessierung („trafficking defect”) → intrazellulärer enzymatischer Abbau des Proteins
  • Mutationen (Auswahl): DeltaF508, N1303K
    • Mutation DeltaF508 (ΔF508) : Häufigste Mutation in Deutschland und bei Menschen mit nordeuropäischer Abstammung[6] (ca. 70%), davon ca. 45% homozygot
      • Mutation DeltaF508 (Deletion von 3 Basenpaaren im CFTR-Gen) → Auslassung der Aminosäure Phenylalanin (F) an Position 508 des CFTR-Proteins → Fehlfaltung des CFTR-Proteins → Verminderte Anzahl an Kanälen, deren Funktion zudem beeinträchtigt ist
      • Therapieansatz: Kombination von CFTR-Modulatoren Ivacaftor und Lumacaftor in Deutschland zugelassen für homozygote DeltaF508del-Mutationen ab dem Alter von 6 Jahren
  • Therapieansätze: Weitere CFTR-Modulatoren derzeit in Erprobung[1]
    • Tezacaftor (Korrektor VX-661) in Kombination mit Ivacaftor
    • Ggf. Kombinationstherapie von einem „next-generation“-Korrektor mit einem zweiten Korrektor und einem Potentiator
    • Siehe auch: Therapie der CF

Mutationsklasse III (ca. 4% aller CF-Patienten)

  • Mechanismus: Regulationsstörung → gestörtes Öffnen des Kanals („gating defect”)
  • Mutationen (Auswahl): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R
    • Mutation G551D → Austausch der Aminosäure Glycin durch Aspartat in Position 551 des CFTR-Proteins → verminderte ATP-Bindung des CFTR-Proteins → gestörtes Öffnen des Kanals („gating defect”)[7]
  • Therapieansätze
    • CFTR-Modulator Ivacaftor zugelassen in Deutschland für Mutation G551D und 8 weitere Klasse-III-Mutationen ab dem Alter von 2 Jahren
    • Weitere Potentiatoren in Erprobung

Mutationsklasse IV (ca. 4% aller CF-Patienten)

  • Mechanismus: Verminderte Leitfähigkeit („conductance defect”) → reduzierter Chlorid-Ionen-Fluss
  • Mutationen (Auswahl): R117H, R334W
  • Therapieansätze
    • CFTR-Modulator Ivacaftor zugelassen in Deutschland für Mutation R117H ab dem Alter von 18 Jahren
    • Weitere Potentiatoren in Erprobung

Mutationsklasse V

  • Mechanismus: Reduzierte Synthese („splicing defect”) → reduzierte Anzahl funktionierender Kanäle
  • Mutationen (Auswahl): 2789+5G>A, 3849+10kbC->T
  • Therapieansätze: Ausstehend

Mutationsklasse VI

  • Mechanismus: Instabilität des Proteins („accelerated turnover”) → reduzierte Halbwertszeit der Kanäle in der Zellmembran
  • Mutation (Auswahl): 4279insA
  • Therapieansätze: Stabilisatoren , bspw. Cavosonstat (N91115); in Studien bislang ohne Erfolg

Etwa jeder 25. Mensch in Deutschland ist Träger eines defekten CFTR-Gens!

[1]

Pathophysiologie

  • Pathophysiologie bei Fehlfunktion der CFTR-Ionenkanäle
    • Mutation des CFTR-Gensgestörte Funktion oder Fehlen des membranständigen cAMP-abhängigen Chloridkanals CFTR → gestörter Transport der Chloridionen von intra- nach extrazellulär → Viskositätssteigerung des Sekrets exkretorischer Zellen → Schleimadhäsion → chronische Entzündungen → Organschädigung
    • CFTR-Funktion ist abhängig von[5]
      • Leitfähigkeit (Conductance) der Kanäle
      • Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) der Kanäle
      • Anzahl der Kanäle auf der Zelloberfläche
    • Zusätzlich Interaktion des CFTR mit anderen Ionenkanälen, insb. membranständigen Natriumkanälen (ENaC) → verstärkte Natriumabsorption[6][2]
  • Organspezifisch[6][8]
    • Im bronchopulmonalen System: Erhöhte Viskosität und veränderte Elektrolytzusammensetzung des Schleims → reduzierte mukoziliäre Clearance → Schleimadhäsion → chronische Infektion → chronische Entzündung → Freisetzung von Proteasen und Oxidanzien → Organschädigung
    • Im Schweiß zeigt sich dagegen ein erhöhter NaCl-Gehalt (siehe: Schweißtest)

Symptome/Klinik

Symptome nach Organsystem

Respirationstrakt

Pankreas und Gastrointestinaltrakt

Gallengang und Leber

Niere und Harnwege

Herz-Kreislauf-System

Schweißdrüsen

  • Verminderte Rückresorption von Chlorid-Ionen → salziger Schweiß , ggf. Salzverlustsyndrom im Säuglingsalter

Keimdrüsen

Weitere Symptome

Klinik der zystischen Fibrose: Manifestationen nach Alter und Organsystem[6][2]

Alter

Respirationstrakt Pankreas und Gastrointestinaltrakt Leber Schweißdrüsen Geschlechtsorgane Dominierende Keime
0–10 J.
  • Zäher Schleim
  • Rezidivierende obstruktive Bronchitiden
  • Beginnende Bronchiektasen
  • Exokrine Pankreasinsuffizienz (ca. 90%)
  • Mekoniumileus oder verzögerter Mekoniumabgang (in den ersten Lebenstagen)
  • Aufgetriebenes Abdomen
  • Maldigestion, dadurch bedingte massive, übelriechende Fettstühle und Gedeihstörung
  • Rektumprolaps
  • Pankreatitis (ca. 2%)
  • Salziger Schweiß
  • Salzverlustsyndrom mit hypochlorämischer Alkalose (ohne Erbrechen)
10–20 J.
20–35 J.
>35 J.

Kriterien der infektbedingten pulmonalen Exazerbation[9]

Akute Verschlechterung von mind. 2 der folgenden Symptome (mit Notwendigkeit einer zusätzlicher Antibiotikatherapie)

  • Sputummenge oder -farbe
  • Husten
  • Atemnot
  • Lungenfunktionsstörung um >10% und/oder radiologische Veränderungen
  • Gewichtsverlust
  • Schwäche und Krankheitsgefühl

[3]

Diagnostik

Diagnosekriterien für eine CF (nach S2-Konsensus-Leitlinie: „Diagnose der Mukoviszidose“)[10]

Für die Diagnosestellung muss mindestens einer der folgenden diagnostischen Hinweise und eine nachgewiesene CFTR-Funktionsstörung vorliegen.

  • Diagnostische Hinweise
    • Positives Neugeborenenscreening
    • oder Geschwister mit Diagnose einer CF
    • oder mindestens ein klinischer Hinweis auf eine CF
  • Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung
    • Pathologischer Schweißtest (Chlorid ≥60 mmol/L) in mind. zwei unabhängigen Messungen
    • oder Nachweis von zwei CF-verursachenden CFTR-Mutationen (in trans)
    • oder apparativer Nachweis einer charakteristischen Abnormalität der CFTR-Funktion mittels nasaler Potentialdifferenzmessung (NPD) oder intestinaler Kurzschlussstrommessung (ICM)

Diagnosekriterien für eine CF-assoziierte Erkrankung (nach S2-Konsensus-Leitlinie: „Diagnose der Mukoviszidose“)[10]

Eine CF-assoziierte Erkrankung wird dann diagnostiziert, wenn mindestens eine der folgenden klinischen Diagnosen isoliert vorliegt und 1–2 CFTR-Mutationen nachgewiesen werden, die Diagnosekriterien für eine CF aber nicht erfüllt sind!

Pränatale Diagnostik bei CF

  • Mutationsanalyse aus Chorionzotten oder Fruchtwasser[10]
    • Indikation: Elterliche CF (gezielte Untersuchung bei direkten Nachkommen)
    • Maternale Zellkontamination ausschließen (durch polymorphe Marker)
    • Entsprechend der Herkunft wird auf bestimmte Mutationen getestet
    • Siehe auch: Mutationsanalyse bei CF
  • Sonographie: Echoreicher Darm

Mutationsnachweise können zu Schwangerschaftsabbrüchen führen, unter der fehlerhaften Annahme, der Fetus sei von einer CF betroffen. Deshalb ist eine differenzierende Untersuchung und eingehende Beratung der Eltern extrem wichtig!

CF-Neugeborenenscreening (IRT-PAP-DNA-Protokoll in Deutschland)

Ausschluss- bzw. Konfirmationsdiagnostik bei CF

Pilocarpin-Iontophorese (Schweißtest)[11][12]

  • Indikation: Diagnosesicherung der CF
  • Voraussetzungen
    • ≥3. Lebenstag, besser ≥14. Lebenstag
      • In den ersten sechs Lebenswochen können sich auch bei gesunden Kindern erhöhte Werte zeigen → Erst Werte >90 mmol/L pathologisch
    • Gute Hydratation des Patienten, kein Ödem oder Ekzem der betroffenen Stelle
    • Bilaterale Durchführung
    • Wiederholung des Tests an einem anderen Tag
  • Durchführung (durch CF-Zentren oder CF-Spezialisten)
    • Stimulation der Haut mit Pilocarpin
    • Anschließend werden die Elektroden entfernt und eine Sammelschnecke auf der stimulierten Haut befestigt
    • Schweißsammelzeit: 30 min
    • Schweißmindestmenge: ≥1 g/qm Sammelfläche pro Minute Sammelzeit
      • Mindestmenge für Macroduct-System®-------: 15 μL
      • Mindestmenge für Gibson-Cooke-System: 71 μL bei Filterpapier mit einem Durchmesser von 5,5 cm
    • Chloridmessung mittels manueller oder coulometrischer Titration
  • Auswertung
    • Leitfähigkeit: Nur zu Screeningzwecken zu verwenden!
      • <50 mmol/L (Einheit Natrium-Chlorid-Äquivalent): Unauffällig
      • ≥50 mmol/L: Hinweis auf CF → Schweißchloridmessung
    • Chlorid-Ionen-Konzentration: Einzig zulässiger Parameter (im Rahmen des Schweißtests) zur Diagnosesicherung
      • <30 mmol/L: CF unwahrscheinlich
      • 30–59 mmol/L: Grenzbereich → Wiederholung des Schweißtests, ggf. DNA-Mutationsanalyse
      • ≥60 mmol/L: CF wahrscheinlich → Wiederholung des Schweißtests
        • Bei 2 pathologischen Befunden ≥60 mmol/L: Beweisend für eine CF → DNA-Mutationsanalyse zur Therapieauswahl
      • Sensitivität ca. 96%, Spezifität ca. 99%
    • Qualitätskontrolle
      • Kontrolle der Anzahl unzureichender Schweißstimulationen
      • Kontrollproben bei der Chloridbestimmung
      • Erfahrung des Personals

Die alleinige Bestimmung von Natrium und/oder der Leitfähigkeit sind obsolet! Zur Diagnosesicherung muss immer die Chlorid-Ionen-Konzentration gemessen werden!

DNA-Mutationsanalyse bei CF[10]

  • Indikation: Diagnosesicherung, Therapieplanung und gezielte Untersuchung von Familienmitgliedern
    • Schritt 2 nach dem Schweißtest im Rahmen der Konfirmationsdiagnostik (bei Chlorid-Ionen-Konzentration ≥60 mmol/L)
    • Schritt 3 nach PAP beim Neugeborenenscreening (bei PAP ≥Grenzwert)
    • Im Rahmen der Neugeborenendiagnostik bei Nachkommen von CF-Patienten
  • Vorgehen
    • Aufklärung der Eltern bzw. Patienten
    • Anbieten einer humangenetischen Beratung vor der Durchführung; dringend bei auffälligem Befund
    • Bei positivem Befund sollte (falls noch nicht geschehen) immer ein Schweißtest durchgeführt werden, auch um Probenverwechslungen auszuschließen
  • Mutationsanalyse bei dringendem CF-Verdacht
    • Je nach Herkunft des Patienten existieren länderspezifische Empfehlungen zur Analytik (Orientierung am vorherrschenden Mutationsspektrum)
    • Deutsche Abstammung: DeltaF508, G542X, R553X, N1303K, G551D, CFTRdele2,3 (21kb), R347P, 1717-1G>A, 3849+10kbC->T
    • Schweizer Abstammung: DeltaF508, G542X, R553X, 3905insT, 1717-1G>A, N1303K, W1282X, 2347delG
    • Österreichischer Abstammung: DeltaF508, G542X, R553X, R1162X, G551D, CFTRdele2,3 (21kb), 457 TAT>G
    • Andere Länder: Häufig Komplettuntersuchung indiziert, da sonst nur ca. 45% der CFTR-Mutationen nachgewiesen werden
      • Bei türkischen CF-Patienten liegt bspw. nur in 15%–25% eine F508-Mutation vor (häufig heterogen) vs. 70% bei deutschen CF-Patienten
  • Weiterführende Mutationsanalyse (Komplettuntersuchung): Bei Nachweis von nur einer oder keiner CFTR-Mutation
    • Sequenzierung der gesamten kodierenden Sequenz inklusive flankierender Intronsequenzen
    • Suche nach größeren Deletionen oder Insertionen
    • Suche nach bekannten häufigen Intronmutationen wie 3849+10KbC->T
    • Detektionsrate ca. 99%, bei CFTR-assoziierten Erkrankungen deutlich niedriger
  • Heterozygotentestung als prädiktive Testung bei Verwandten des Patienten
    • Bei Nachkommen: Ggf. Testen der homozygoten oder compound-heterozygoten Mutation(en) mittels Chorionzottenbiopsie oder Fruchtwasserpunktion
    • Bei minderjährigen Geschwistern: Immer Schweißtest, ggf. Mutationsanalyse, wenn klinischer Befund auffällig, aber Schweißchloridwert ≤59 mmol/L
    • Bei gesunden Eltern oder gesunden erwachsenen Geschwistern eines CF-Patienten: Testen der homozygoten oder compound-heterozygoten Mutation(en) → Nachweis bzw. Ausschluss einer Heterozygotie
    • Bei weiter entfernten Verwandten: Ggf. zusätzliches Testen von weiteren häufigen Mutationen → Ausschluss einer familiär erhöhten Heterozygotenwahrscheinlichkeit
    • Einige Mutationen kommen häufig bei CF-assoziierten Erkrankungen vor, bedingen aber nur selten eine klassische CF

Bei der Mutationsanalyse muss immer die Herkunft des Patienten berücksichtigt werden!

Potentialdifferenzmessung (Elektrophysiologie)[10]

  • Definition: Messung transepithelialer Potentialdifferenzen von Nasenschleimhaut (NPD) und Rektumschleimhaut (ICM)
  • Indikation: Diagnosesicherung bei Unklarheit nach Durchführung von Schweißtest und Mutationsanalyse (nur in Einzelfällen)
  • Durchführung immer in einem Zentrum, nach standardisiertem Protokoll
  • Zentrumsunabhängige Referenzwerte existieren bisher nicht
  • Aussagekraft
    • Eindeutige Differenzierung zwischen CF ohne CFTR-Restfunktion und Nicht-CF
    • CF mit CFTR-Restfunktion nicht sicher auszuschließen!
  • Grundlagen
    • Bei Gesunden
      • Natriumtransport: Natrium wird mittels elektrochemischem Gradienten an luminaler Seite der Mucosazelle aufgenommen und an basolateraler Membran mithilfe der Na/K-ATPase gegen Kalium ausgetauscht
      • Chloridtransport an der apikalen Membran über
        • cAMP-regulierten Chloridkanal (Glykoprotein des CFTR-Gens: Bei CF defekt)
        • Calcium-abhängigen Kanal (bei CF normal funktionsfähig; kann Teile der defekten Chloridsekretion kompensieren)
    • Bei CF: Transepitheliale Ionentransportstörung, insb. der Chlorid- und Natriumkanäle
      • An der luminalen Membran gestörte Chloridsekretion und exzessiv gesteigerte Absorption von Natrium und Wasser → Viskositätszunahme und Veränderung der Elektrolytkonzentration der Sekrete
      • Generierung zusätzlicher Natriumkanäle → Verstärkung der Natrium-Hyperabsorption
    • Transepitheliale Potentialdifferenz = Durch Ionentransportvorgänge messbare (in Bezug auf die Submucosa lumennegative) Spannung, gemessen in Millivolt (mV)
  • Durchführung der nasalen Potentialdifferenzmessung
    • In-vivo-Potentialdifferenz: 2 Messungen zwischen Katheter im unteren Nasengang und kutaner Referenzelektrode
      • 1. Messung in Ruhe:Werte von CF-Patienten stärker negativ als die von Gesunden
      • 2. Messung nach Einbringen von Natriumkanalblockern (z.B. Amilorid) in den unteren Nasengang
        • Bei Gesunden: Stimulation der Chloridsekretion über die cAMP-gesteuerte Signalübermittlung → Zunahme der lumennegativen Potentialdifferenz
        • Bei CF-Patienten: Ausbleiben dieser Reaktion
    • Nicht anzuwenden bei jungen Kindern oder Vorliegen von Nasenpolypen oder Rhinitis
  • Durchführung der rektalen Potentialdifferenzmessung
    • Ergänzender Wert zur CFTR-Funktionsmessung
    • Rektoskopische Entnahme von oberflächlichen, 2–3 mm großen Rektumschleimhautbiopsien aus intakter Mucosa
    • Ex-vivo-Potentialdifferenz: Messung an Rektumbiopsaten in einer modifizierten Ussing-Kammer nach pharmakologischer Stimulation der CFTR-Chloridkanäle
      • Messung der transepithelianen Potentialdifferenz
      • Messung des transepithelianen Widerstands
    • Probenentnahme in allen Altersgruppen schmerzfrei, ggf. unter Sedierung möglich
    • Sehr geringes Risiko, ggf. reversible oberflächliche Schleimhautblutung

Weitere diagnostische Verfahren

Körperliche Untersuchung und Anamnese

Mikrobiologische Sputumuntersuchung[9]

  • Indikation: Frühzeitiges Erfassen von bakterieller Besiedlung und Pseudomonas-Erstinfektion
    • Immer bei Diagnosestellung der CF
    • Routineuntersuchungen
      • Alle 2–4 Wochen bei Kleinkindern
      • Mind. 6× pro Jahr bei Erwachsenen
    • Bei Exazerbationen
  • Siehe: Mikrobiologische Untersuchung von Atemwegssekret

Labor

  • Indikation: Beurteilung der Krankheits- bzw. Entzündungsaktivität und des Substitutionsbedarfs
  • (Differential‑)Blutbild, CRP, GOT, GPT
  • Ggf. hämolytische Anämie
  • Niedrige Serumspiegel für fettlösliche Vitamine E, D, K, A . , Zink und Selen, ggf. AP
  • Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose
  • Hypoproteinämie und Hypalbuminämie

Stuhldiagnostik[13]

  • Indikation: Erfassen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz
  • Verminderter Pankreaselastasegehalt im Stuhl[11]
    • ELISA: Pankreaselastase <200 μg/dLExokrine Pankreasinsuffizienz (Normalwert >200 μg/dL)
    • Ursachen für falsch-positive Ergebnisse: Flüssiger Stuhl, Obstipation, Mekonium
    • Untersuchungsintervall
      • Immer bei Diagnosestellung
      • Wiederholung im Alter von 1 Jahr
  • Stuhlfettanalyse [14]
    • Durchführung
      • Stuhlsammlung über 3–5 Tage, Analyse im Labor
      • Fettresorptionskoeffizient = (Fettaufnahme in g – Fettausscheidung in g) ÷ Fettaufnahme in g × 100
    • Auswertung: >7 g Fett pro Tag jenseits des Säuglingsalters → Exokrine Pankreasinsuffizienz

Oraler Glucosetoleranztest (oGTT)[14]

  • Indikation: Frühes Erkennen einer diabetischen Stoffwechsellage
    • Routineuntersuchung jährlich ab dem 10. Lebensjahr
    • Bei gestörter Glucosetoleranz: Halbjährlich
  • Nicht geeignet als Screening-Methode sind die Bestimmung des HbA1c oder die Glucosebestimmung im Urin!

Sonographie

  • Indikation: Beurteilung abdomineller Auffälligkeiten
    • Immer bei Diagnosestellung der CF
    • Routineuntersuchung jährlich
  • Mögliche Befunde
    • Hepatomegalie und erhöhte Echogenität
    • Echoreiches Pankreas
    • Echoreiche verdickte Darmwand

Thorakale Bildgebung

  • Indikation: Pulmonale Exazerbation sowie V.a. Pneumonie, Erguss oder Pneumothorax
    • Ggf. Routineaufnahmen, Zeitintervall nicht genau festgelegt
  • Röntgen-Thorax-Übersichtsaufnahme
    • Bei Erstbesiedelung bzw. Erstinfektion
  • High-Resolution-CT (HRCT) oder MRT
    • Frühes, sensitiveres Erfassen möglicher struktureller pulmonaler Veränderungen
    • Abzuwägen sind altersabhängige Faktoren wie eine Sedierung zur Durchführung und die Strahlenbelastung gegenüber der therapeutischen Konsequenz
  • „Lung Clearance Index“ (LCI) mit Gasauswaschmethode
    • Zeit- und kostenintensiv (nur in wenigen Mukoviszidosezentren verfügbar)
    • Frühe Hinweise auf eine Belüftungsstörung einzelner Lungenareale

Bei Kindern mit positivem IRT und grenzwertigen Befunden im Schweißtest ohne Mutationsnachweis oder Auffälligkeiten des PAP sollten regelmäßige Kontrollen erfolgen, da eine phänotypische CF auch nach asymptomatischer Kleinkindzeit auftreten kann! Hier liegt meist eine Mutation mit Restaktivität des CFTR vor![6]

[10][11][12]

Indikationen für Konfirmations- bzw. Ausschlussdiagnostik bei CF

Positives Neugeborenenscreening

Alle Geschwister eines CF-Patienten

  • 25% Risiko aufgrund der autosomal-rezessiven Vererbung
  • Auch asymptomatische Geschwister sollten untersucht werden!

Typische klinische CF-Symptome

[2]

Kontrolluntersuchungen bei CF

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen mit eingehender Beratung sind wesentlich für einen günstigen Krankheitsverlauf bei Patienten mit zystischer Fibrose. Dabei kommt ein interdisziplinäres Team aus Ärzten, Physiotherapeuten, Ernährungsberatern, Sozialpädagogen, Psychotherapeuten und spezialisierten Pflegekräften zum Einsatz. Die Eltern und Patienten sollten dabei möglichst genau über die Erkrankung, Pathophysiologie, Organbeteiligungen, Komplikationen, Therapiemöglichkeiten, Genetik, Hygiene und Prognose aufgeklärt werden, da dies zu einem besseren Verständnis und einer höheren Compliance beiträgt.

[2]

Infektiologische Diagnostik

CF: Mikrobiologische Untersuchung von Atemwegssekret

  • Indikation: Frühzeitiges Erfassen von bakterieller Besiedlung und Pseudomonas-Erstinfektion
    • Immer bei Diagnosestellung einer CF
    • Routineuntersuchungen
      • Alle 2–4 Wochen bei Kleinkindern
      • Mind. 6× pro Jahr bei Erwachsenen
    • Bei Exazerbationen
  • Durchführung: Wenn möglich immer in Spezialzentren und morgens
    • Ggf. Probenentnahme zuhause und Transport zum Labor

Tiefe respiratorische Proben

  • Spontanes bzw. induziertes Sputum
    • Inhalation eines β2-Mimetikums zur Bronchodilatation (bspw. Salbutamol als Dosieraerosol oder Feuchtinhalat)
    • Anschließend Inhalation mit 3 mL einer 3–7%igen NaCl-Lösung (hypertone Kochsalzlösung)
    • Expektoration in ein steriles Probengefäß
  • Tiefer Rachenabstrich (sog. Hustenabstrich)
    • Spontanes oder durch mechanischen Reiz der Rachenhinterwand ausgelöster Husten
    • Probenentnahme nach Hochhusten von Sputum
    • Transfer in ein steriles Probengefäß
  • Bronchoalveoläre Lavage (BAL)
    • Probenentnahme aus Atemwegssekreten im Rahmen einer Bronchoskopie
    • Transfer in ein steriles Probengefäß

Oberflächliche respiratorische Proben

  • Tiefer Nasenabstrich
  • Nasale Lavage

Pseudomonas-aeruginosa-Diagnostik (PA-Diagnostik)

Mikrobiologische Untersuchung von Atemwegssekret

Pseudomonas-aeruginosa-Antikörpertiter mittels ELISA im Serum

  • Indikation
    • Bei allen CF-Patienten[9]: 1× pro Jahr; bei erfolgreicher Eradikationstherapie nach drei Monaten und dann wieder jährlich
    • Bei chronischer Infektion: Bei Erstnachweis und ein Jahr nach Eradikationstherapie, anschließend nicht mehr
  • Bewertung: Titer >1/500 (positiv) → Hinweis auf Kolonisation oder Infektion mit Pseudomonas aeruginosa

Diagnose einer Pseudomonas-aeruginosa-Erstbesiedelung mittels PCR

  • Indikation: Nur bei nicht-expektorierenden Säuglingen und Kleinkindern

Weiterführende Diagnostik

  • Immer
    • Identifizierung bis auf Speziesebene (z.B. mittels MALDI-TOF, recA-PCR oder 16S-rDNA-Sequenzierung)
    • Differenzierung nach non-mukoid und mukoid

Bewertung eines Pseudomonas-aeruginosa-Nachweises

  • Pseudomonas-aeruginosa-Erstnachweis: Erstmaliger Nachweis von Pseudomonas aeruginosa aus Atemwegssekreten
  • Intermittierende Infektion: Nachweis von Pseudomonas aeruginosa in <50% der Proben aus Atemwegssekreten (mind. 6 pro Jahr) in den letzten 12 Monaten
  • Chronische Infektion: Nachweis von Pseudomonas aeruginosa in ≥50% der Proben aus Atemwegssekreten (mind. 6 pro Jahr) innerhalb der letzten 12 Monate
  • Pseudomonas-aeruginosa-negativer Patient bzw. erfolgreiche Eradikation: Kein Nachweis von Pseudomonas aeruginosa in 6 konsekutiven Proben aus Atemwegssekreten über 12 Monate und negativer Pseudomonas-aeruginosa-Antikörpertiter

[9][15]

Differentialdiagnosen

Je nach Symptom kommen verschiedene Differentialdiagnosen in Frage:

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Therapieziele

  • Verbesserung von Lebensqualität und Lebenserwartung
  • Insb. Stabilisierung von Lungenfunktion und Körpergewicht

Symptomatische Basistherapie bei CF

Empfohlene Therapiereihenfolge[15]

  • Kurzwirksame Bronchodilatatoren
  • Sekretmobilisierung
  • Physiotherapie
  • Langwirksame Bronchodilatatoren (ggf. in Kombination mit Steroiden)
  • Ggf. inhalative Antibiotika

Bei pulmonaler Manifestation

Bei oberen Atemwegssymptomen

  • Zur Entfernung von Sekret und Krusten: Nasendusche
  • Bei Obstruktion oder Polyposis nasi: Cortison-Nasenspray, bspw. Mometason
    • Kinder 3–12 J.
    • Kinder >12 J. und Erwachsene

Bei exokriner Pankreasinsuffizienz

  • Hochkalorische, fettreiche Ernährung mit 110–220% der regulär empfohlenen Kalorienzufuhr bei Gesunden und 35–40% Fettanteil
  • Magensaftresistente Pankreasenzyme p.o. zu jeder Mahlzeit in individuellen Dosierungen[2]
    • Lipase
      • Allgemeine Richtdosis
      • Dosierung Kinder <4 J.
      • Dosierung Kinder ≥4 J.
      • Dosierung Jugendliche und Erwachsene
  • Substitution von fettlöslichen Vitaminen A, D, K und E, ggf. Calcium, Zink, Selen
    • Vitamin A: Achtung! Keine Vitamin-A-Gabe bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Schwangeren!
      • Kinder 0–1 J.
      • Kinder >1–3 J.
      • Kinder 4–6 J.
      • Kinder 7–10 J.
      • Kinder 11–17 J.
      • Erwachsene
      • Nicht anzuwenden bei Überempfindlichkeit gegen Vitamin A, Erdnuss oder Soja oder sonstige Bestandteile sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren, Hypervitaminose A, erhöhtem Hirndruck, Therapie mit Retinsäure oder deren Derivate
    • Vitamin D (jedes Alter)
    • Vitamin E (zugelassen ab Geburt für reife Neugeborene; keine Zulassung für Frühgeborene)
      • Kinder ab 3 kgKG
      • Kinder ab 4 kgKG
      • Kinder ab 5 kgKG
      • Kinder ab 6 kgKG
      • Kinder ab 7 kgKG
      • Kinder ab 8 kgKG
      • Kinder ab 9 kgKG
      • Kinder ab 10 kgKG
      • Kinder ab 15 kgKG
      • Erwachsene
    • Vitamin K
      • Kinder >1 J. Nur bei Bedarf
      • Kinder 1–8 J.: Nur bei Bedarf!
      • Kinder >8 J.: Nur bei Bedarf!

Bei endokriner Pankreasinsuffizienz (Diabetes mellitus)

Bei Leberbeteiligung

  • Ursodeoxycholsäure p.o.
    • Kinder 1 Mon.–18 J.
    • Kinder 20–29 kgKG
    • Personen 30–39 kgKG
    • Personen 40–49 kgKG
    • Erwachsene 50–59 kgKG
    • Erwachsene 60–69 kgKG
    • Erwachsene 70–79 kgKG
    • Erwachsene 80–89 kgKG
    • Erwachsene 90–99 kgKG
    • Erwachsene 100–109 kgKG
    • Erwachsene >110 kgKG
    • Nicht anzuwenden bei akuter Cholezystitis, Choledochus- oder Zystikusverschluss, Gallenkoliken, röntgendichten und kalzifizierten Gallensteinen sowie Überempfindlichkeit gegenüber Gallensäuren oder sonstigen Bestandteilen
    • Reduzieren bzw. Abbruch der Behandlung bei Dekompensation der Leberzirrhose, zunehmendem Juckreiz oder starken Diarrhöen
    • Laborkontrolle von GOT, GPT und γ-GT alle 4 Wochen in den ersten 3 Monaten, anschließend alle 3 Monate

Bei Osteoporose

Immer zusätzlich bei Frauen

  • Regelmäßiges Beckenbodentraining zur Vermeidung einer Harninkontinenz
  • Interdisziplinäre Beratung und Begleitung im Hinblick auf Familienplanung

Interdisziplinäre Betreuung

  • Sozialpädagogische Anbindung
  • Psychotherapeutische Betreuung von Betroffenen und Bezugspersonen
  • Bei terminaler Erkrankung: Anbindung an ein Palliativteam

Ein stabiles Körpergewicht ist insb. deshalb wichtig, weil untergewichtige Patienten eine schlechtere Prognose haben als normalgewichtige!

Kausale CF-Therapie mit CFTR-Modulatoren

Die CFTR-Modulatoren beeinflussen im Gegensatz zur Basistherapie den Defekt direkt, sodass sie bereits nach einer kurzen Anwendungsdauer zu einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik führen.

  • CFTR-Potentiatoren: Verbesserung der Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) → Verstärkung des Chlorid-Ionen-Flusses durch die Kanäle
    • Ivacaftor (Kalydeco®---------)
      • Seit 2012 zugelassen für CF-Patienten mit der Mutation G551D (Mutationsklasse III)
      • Seit 2014 erweiterte Zulassung für Patienten mit 8 weiteren bestimmten Mutationen der Klasse III: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R
      • Aktuell zugelassen
        • ab 2 J. für CF-Patienten mit den Mutationen G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R
        • ab 18 J. für CF-Patienten mit R117H-Mutation
      • Dosierung
        • Personen <14 kgKG
        • Personen 14–<25 kgKG
        • Personen ≥25 kgKG
      • Zu beachten
        • Nicht zu verwenden bei Unverträglichkeit einer der Inhaltsstoffe
        • Mit Vorsicht anzuwenden während Schwangerschaft und Stillzeit
        • Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) keine Dosisanpassung erforderlich, bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) Dosishalbierung
        • Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich, mit Vorsicht zu verwenden bei Kreatinin-Clearance <30 mL/min
        • Die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva sollte nicht beeinträchtigt sein
  • CFTR-Korrektoren: Verbesserung der Reifung des CFTR-Proteins (Processing), Verminderung des intrazellulären Abbaus und Verbesserung des Transports an die Zelloberfläche
    • Lumacaftor
      • Wirkung: Einfluss auf die Faltung und Reifung des CFTR-Proteins → verminderte Proteolyse und verlängerte Verweilzeit in der Membran → Verstärkung des Chlorid-Ionen-Flusses durch die Kanäle
      • Seit November 2017 zugelassen in Kombination mit Ivacaftor für CF-Patienten ab 6 J. mit homozygoter DeltaF508-CFTR-Mutation
      • Nebenwirkungen
        • Spontane reversible Dyspnoe und Brustenge in den ersten Tagen der Therapie
        • Leberfunktionsstörungen, die nach Absetzen des Medikaments spontan reversibel waren
        • CYP3A-Induktion: Zahlreiche Wechselwirkungen sowie Wirkungsabschwächung hormoneller Kontrazeptiva
        • Im Tierversuch: Linsentrübung
      • Kontrolluntersuchungen
        • Kontrolle von GOT, GPT und Bilirubin vor Therapiebeginn, alle 3 Monate im ersten Jahr, anschließend jährlich
        • Augenärztliche Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen vor Therapiebeginn und im Verlauf
    • Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi®--------)
      • Zugelassen ab 6 J. für CF-Patienten mit homozygoter DeltaF508-CFTR-Mutation
      • Dosierung (gewichtsunabhängig)
      • Zu beachten
        • Nicht zu verwenden bei Unverträglichkeit einer der Inhaltsstoffe
        • Mit Vorsicht anzuwenden während Schwangerschaft und Stillzeit
        • Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) keine Dosisanpassung erforderlich, bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) Dosisreduktion (2-0-1 mit Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor)
        • Mit Vorsicht zu verwenden bei Kreatinin-Clearance <30 mL/min
        • Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Inhibitoren Dosisreduktion in der ersten Behandlungswoche (1-0-0 mit Tagesgesamtdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor)
        • Hormonelle Kontrazeptiva sind unter der Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor evtl. nicht wirksam
  • In Studien: Ataluren (insb. für Klasse-I-Mutationen)[6]
  • Mutationsklassen-übergreifend befinden sich aktuell weitere Wirkstoffe in Erprobung[1]
    • CFTR-Amplifier: Verbesserung der Proteintranslation → intrazellulär mehr unreifes Protein → Prozessierung durch Korrektor und Funktionserhöhung durch Potentiator
    • Epitheliale Natriumkanal-Inhibitoren (ENaC-Blocker): Steigerung der Atemwegshydrierung → Verbesserung der mukoziliären Clearance

Therapie von Atemwegsinfektionen bei CF (nach S3-Leitlinie: „Lungenerkrankung bei Mukoviszidose")[9]

[6][9][5][1]

Vorgehen bei Pseudomonas-aeruginosa-Nachweis bzw. -Infektion

Procedere bei Pseudomonas-aeruginosa-Antikörpernachweis im Serum

  • Ohne Exazerbation
    • Mikrobiologische Untersuchung aus Sputum bzw. tiefem Rachenabstrich, wenn nötig bronchoalveoläre Lavage (BAL) oder Nasenspülung
      • Bei negativem mikrobiologischem Befund: Wiederholung der Antikörpertestung nach 3 Monaten
      • Bei mikrobiologischem Pseudomonas-aeruginosa-Nachweis: Antibiotikatherapie (Siehe: Procedere bei Pseudomonas-aeruginosa-Nachweis in respiratorischen Proben)
  • Mit klinischer Exazerbation: Immer Antibiotikatherapie! (Siehe: Procedere bei Pseudomonas-aeruginosa-Nachweis in respiratorischen Proben)

Procedere bei Pseudomonas-aeruginosa-Nachweis in respiratorischen Proben

Nach dem zweiten erfolglosen Versuch einer Antibiotikatherapie spricht man von einer chronischen(!) Pseudomonas-aeruginosa-Infektion!

[9]