Hereditäre Stoffwechselerkrankungen

Hereditäre Stoffwechselerkrankungen umfassen eine große Gruppe äußerst heterogener Krankheitsbilder. Sie werden meist autosomal-rezessiv vererbt und können zum Teil bereits im frühen Neugeborenenalter zu einer lebensbedrohlichen metabolischen Dekompensation führen (sog. Stoffwechselnotfall). Um schwere neurologische Folgeschäden und letale Verläufe zu vermeiden, ist in diesen Fällen eine umgehende Therapie entscheidend. Weniger akut verlaufende Stoffwechselerkrankungen können hingegen auch später auftreten und zu vielfältigen und eher langsam progredienten Symptomen führen.

Dieses Kapitel beschränkt sich auf Grundlagen, allgemeine Informationen zu möglichen Symptomen und dem diagnostischen Vorgehen, sowie auf eine Auswahl klinisch besonders relevanter und/oder häufiger Stoffwechselerkrankungen.

Für das Management einer akuten metabolischen Dekompensation siehe: Stoffwechselnotfall - AMBOSS-SOP!

• Epidemiologie: Prävalenz kumulativ >0,2% aller Neugeborenen ^[1]
• Ätiologie: Gendefekt (i.d.R. autosomal-rezessiv vererbt ) ^[2]
• Pathophysiologie: Defekt von Stoffwechselkomponenten (z.B. Enzyme oder Transportproteine) → Störung in Stoffwechselwegen → Akkumulation toxischer Metabolite und/oder Mangel an essenziellen Metaboliten → Klinische Symptome

Akuter Stoffwechselnotfall ^[1][2]

• Beginn
  • Häufig Stunden bis Tage nach der Geburt
  • Grundsätzlich in jedem Alter möglich (insb. durch Trigger)
• Verlauf: Rasch progredient
• Symptome
  • Neugeborene
    • Lethargie, muskuläre Hypotonie (Floppy-Infant)
    • Nahrungsunverträglichkeit, Erbrechen
    • Respiratorische Störung
    • Neugeborenenanfälle
  • Jedes Alter: Akute Vigilanzminderung und/oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes
• Ursache: Rasche Akkumulation toxischer Metabolite (z.B. Ammoniak) und/oder akuter Mangel an energiereichen Substraten (z.B. Glucose)

Neugeborene mit akuter metabolischer Dekompensation zeigen typischerweise ähnliche Symptome wie bei einer Neugeborenensepsis!

Typische Laborbefunde und Akutmanagement einer akuten metabolischen Dekompensation, siehe: Stoffwechselnotfall - AMBOSS-SOP!

Stoffwechselerkrankung ^[1][2]

• Beginn: In jedem Alter möglich
• Verlauf
  • Langsam progredient
  • Akute Stoffwechselnotfälle möglich (insb. durch Trigger)
• Symptome
  • Allgemein
    • Angeborene Fehlbildungen und Dysmorphien
    • Muskuläre Hypotonie (Floppy Infant)
    • Belastungsintoleranz
    • Auffälliger Körpergeruch
    • Rezidivierende oder chronisch progressive Symptome (z.B. neurologisch oder psychiatrisch )
    • Spezifische Organdysfunktionen (z.B. chronische Lebererkrankung, Nierenfunktionsstörung, Kardiomyopathie)
  • Spezifisch: Abhängig von der jeweiligen Erkrankung
• Ursache: Kontinuierliche Akkumulation toxischer Metabolite, Mangel an energiereichen Substraten und/oder Substanzablagerung in Organen

Viele hereditäre Stoffwechselerkrankungen verlaufen langsam progredient, können jedoch durch bestimmte Trigger in jedem Alter zu einer akuten metabolischen Dekompensation führen!

Basisdiagnostik ^[1]

• Indikation: V.a. hereditäre Stoffwechselerkrankung
• Maßnahmen
  • BGA (inkl. Glucose, Säure-Base-Status, Lactat)
  • Ammoniak im Plasma
  • Ketonkörper im Urin (U-Stix)
• Häufige Befunde
  • Hyperammonämie
  • Hypoglykämie (ggf. rezidivierend )
  • Lactatazidose
  • Metabolische Azidose
  • Erhöhte Leberwerte
  • Ketoazidose
• Weiteres Vorgehen: Befundabhängig, siehe
  • Vorgehen bei Stoffwechselnotfall mit Hyperammonämie
  • Vorgehen bei Stoffwechselnotfall mit Hypoglykämie
  • Vorgehen bei Stoffwechselnotfall mit Hyperlactatämie
  • Vorgehen bei Stoffwechselnotfall mit metabolischer Azidose
  • Vorgehen bei Stoffwechselnotfall mit akutem Leberversagen

Vorgehen bei akuter metabolischer Dekompensation, siehe: Akutmanagement bei Stoffwechselnotfall!

Erweiterte Stoffwechseldiagnostik ^[1]

Stoffwechselmetabolite

Molekulargenetik

• Indikation: V.a. hereditäre Stoffwechselerkrankung (Diagnosesicherung)
• Material/Versand: Blut (EDTA)
• Methode: Next Generation Sequencing (NGS)

Funktionstest

Tagesprofile

• Indikationen, u.a.
  • V.a. Störung des Energiesubstratstoffwechsels
  • V.a. Harnstoffzyklusdefekt
  • Unklare Laborbefunde (insb. Hypoglykämien)
• Durchführung: Wiederholte Bestimmung verschiedener Stoffwechselmetabolite über 24 h
  • Morgens (nüchtern)
    • Blut: Glucose, Lactat, Aminosäuren (insb. Alanin), ggf. weitere
    • Urin: U-Stix
    • Ggf. Serum für weitere Analysen
  • Tagsüber (prä- und 1 h postprandial zu jeder Mahlzeit): Glucose, Lactat, ggf. weitere
  • Ggf. nachts (einmalig): Glucose, Lactat, Aminosäuren (insb. Alanin), Ammoniak, ggf. Serum für weitere Analysen

Fastentest

• Indikationen, u.a.
  • Unklare Laborbefunde (insb. rezidivierende Hypoglykämien, metabolische Azidose, Lactatazidose, symptomatische Ketonurie)
  • Rezidivierendes zyklisches Erbrechen
  • Zu beachten: Strenge Indikationsstellung (erst nach Abschluss aller anderen diagnostischen Maßnahmen)
• Voraussetzungen
  • Guter Ernährungszustand, normale Ernährung
  • Stabiler metabolischer Status über mind. 2 Monate
  • Vollständiges Tagesprofil der wichtigsten Stoffwechselmetabolite
  • Ausschluss einer Störung der mitochondrialen Fettsäureoxidation (ggf. molekulargenetisch)
  • Multiprofessionelle Betreuung und engmaschige Überwachung in einem Stoffwechselzentrum
• Vorbereitung
  • Aufklärung der Eltern (insb. über Fastdauer sowie mögliche Symptome und Folgen einer Hypoglykämie)
  • Bestimmung der altersabhängigen Fastdauer (ab der letzten Mahlzeit)
    • <6 Monate: 8 h
    • ≥6 bis <8 Monate: 12 h
    • ≥8 bis <12 Monate: 16 h
    • ≥1 bis <2 Jahre: 18 h
    • ≥2 bis <7 Jahre: 20 h
    • ≥7 Jahre: 24 h
  • Anlage eines intravenösen Zugangs
  • Vorbereitung eines Glucosebolus (2 mL/kgKG Glucose 10%)
• Durchführung
  • Fastbeginn: Nach der letzten Mahlzeit (i.d.R. nach dem Abendessen)
    • Blut: Glucose, Säure-Base-Status, Serum für weitere Analysen
    • Urin: U-Stix, organische Säuren
  • Fastphase
    • Zum Zeitpunkt der ersten ausgelassenen Mahlzeit (i.d.R. morgens um ca. 8 Uhr): Glucose , Säure-Base-Status, Lactat, Aminosäuren, Carnitine, Acylcarnitine, freie Fettsäuren, 3-Hydroxybutyrat, Serum für weitere Analysen
    • Anschließend: Glucose im Blut 1×/h, U-Stix bei jeder Miktion
  • Fastende: Entsprechend der festgelegten altersabhängigen Fastdauer
    • Blut: Glucose, Säure-Base-Status, Lactat, Aminosäuren, Carnitine, Acylcarnitine, freie Fettsäuren, 3-Hydroxybutyrat, Insulin, Cortisol, Wachstumshormon, ggf. Serum für weitere Analysen
    • Urin (erste Miktion nach Fastende): U-Stix, organische Säuren, Probe für weitere Analysen
• Abbruch
  • Kriterien
    • Hypoglykämie <45 mg/dL (<2,6 mmol/L)
    • Klinische Symptome einer Hypoglykämie (z.B. Irritabilität, Schwitzen, Vigilanzminderung)
    • Metabolische Azidose mit HCO₃^- <15 mmol/L
  • Maßnahmen
    • Bei symptomatischer Hypoglykämie: Glucose 10%
    • Bei asymptomatischer Hypoglykämie: Zuckerhaltiges Getränk, anschließend Mahlzeit
• Pathologische Befunde
  • Glucose <45 mg/dL (<2,6 mmol/L) oder klinische Symptome einer Hypoglykämie (insb. Vigilanzminderung)
  • Lactat >36 mg/dL (>2 mmol/L)
  • Glucose↓, Lactat↑, Ketonurie
  • Unzureichender Anstieg von 3-Hydroxybutyrat
  • Alloisoleucin↑
  • Während einer Hypoglykämie
    • Unzureichende Insulinsuppression
    • Unzureichender Cortisolanstieg

Ein Fastentest kann lebensbedrohlich sein! Die Indikation sollte daher streng und erst nach Abschluss aller anderen diagnostischen Maßnahmen gestellt werden!

Glucagontest

• Indikationen, u.a.
  • V.a. Glykogenose
  • V.a. Störung der Gluconeogenese
  • V.a. kongenitalen Hyperinsulinismus (bei neonatalen Hypoglykämien)
• Durchführung
  • Fasten bis Glucose <60 mg/dL (<3,5 mmol/L)
  • Gabe von Glucagon (30–100 μg/kgKG i.v. )
  • Bestimmung der Glucosekonzentration (bei V.a. Glykogenose zusätzlich Lactat) nach 15, 30, 45 und 60 min
• Pathologische Befunde
  • Unzureichender Anstieg der Glucosekonzentration auf <25 mg/dL (<1,4 mmol/L) innerhalb von 45 min
    • Mit Lactatanstieg
    • Ohne Lactatanstieg

BH₄-Test

• Neugeborene
  • Indikation: Hyperphenylalaninämie + klinische Hinweise auf BH₄-Mangel
  • Ziel: Schnelle Unterscheidung zwischen BH₄-Mangel und Phenylketonurie
  • Voraussetzung: Hyperphenylalaninämie ≥360 μmol/L (≥6 mg/dL) unter normaler Ernährung
  • Durchführung
    1. Bestimmung der Phenylalaninkonzentration unmittelbar vor Gabe von Sapropterin
    2. Gabe von Sapropterin (20 mg/kgKG p.o. zur Mahlzeit)
    3. Bestimmung der Phenylalaninkonzentration nach 4, 8 und 24 h
  • Interpretation
    • Phenylalanin↓↓ (Normalwert innerhalb von 4–8 h): BH₄-Mangel wahrscheinlich
    • Phenylalanin↓ (verzögerter Abfall nach >8 h): BH₄-sensitive PKU wahrscheinlich
    • Phenylalanin↔︎: Nicht-BH₄-sensitive PKU wahrscheinlich
• Ältere Kinder
  • Indikation: Phenylketonurie + Hinweise auf BH₄-sensitive Form
  • Ziel: Nachweis einer BH₄-sensitiven PKU
  • Voraussetzung: Hyperphenylalaninämie ≥600 μmol/L (≥10 mg/dL) unter normaler Ernährung
  • Durchführung
    • 1. Tag: Bestimmung der Phenylalaninkonzentration 24 und 12 h und unmittelbar vor Gabe von Sapropterin
    • 2. Tag
      • 1. Gabe von Sapropterin (20 mg/kgKG p.o. zur Mahlzeit)
      • Bestimmung der Phenylalaninkonzentration nach 8, 16 und 24 h
    • 3. Tag
      • 2. Gabe von Sapropterin (unmittelbar nach letzter Messung; 20 mg/kgKG p.o. zur Mahlzeit)
      • Bestimmung der Phenylalaninkonzentration nach 8 und 24 h
  • Interpretation
    • Phenylalanin↓↓ (≥30% innerhalb von 48 h): BH₄-sensitive PKU wahrscheinlich
    • Phenylalanin↓/↔︎ (<30% innerhalb von 48 h): Nicht-BH₄-sensitive PKU wahrscheinlich

• Kategorien: Nach ICIMD ^[3]
• Auswahl: Erkrankungen mit vergleichsweise hoher klinischer Relevanz und/oder Prävalenz

• Siehe: Hereditäre Störungen des Aminosäurestoffwechsels

• Siehe: Hereditäre Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels

• Siehe: Hereditäre Störungen des Fettsäurestoffwechsels

Kreatintransporter-Mangel ^[4][5]

• Synonyme: Kreatintransporter-Defekt
• Prävalenz: Unbekannt
• Ätiologie: X-chromosomal vererbte Mutation im SLC6A8-Gen (Xq28)
• Pathophysiologie: Defekt des Kreatintransporters → Gestörte zelluläre Aufnahme von Kreatin (insb. in Zellen des ZNS und der Muskulatur) → Intrazellulärer Kreatinmangel
• Klinisches Bild
  • Säuglinge und Kleinkinder
    • Intelligenzminderung
    • Entwicklungsstörung (insb. ausgeprägte Sprachentwicklungsstörung)
    • Verhaltensstörungen (insb. Autismus-Spektrum-Störung, ADHS)
    • Epileptische Anfälle
    • Muskelhypotonie
    • Gedeihstörung
    • Obstipation
    • Ggf. milde faziale Dysmorphien
• Typische Befunde
  • Kreatin/Kreatinin-Verhältnis↑↑ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie: Substitution von Kreatin (ggf. in Kombination mit L-Arginin und Glycin)
• Prognose
  • Eingeschränkte Lebenserwartung bei schweren Verläufen möglich
  • Ggf. Pflegebedürftigkeit aufgrund der kognitiven Beeinträchtigung

Mitochondriopathien^[6]

• Synonym: Mitochondriale Erkrankungen
• Ätiologie
  • Überwiegend maternal vererbte Mutationen in der mitochondrialen (mtDNA)
  • Autosomal oder X-chromosomal vererbte Mutationen der nukleären DNA (nDNA)
• Pathophysiologie: Defekt verschiedener mitochondrialer Proteine → Störung der Atmungskette → ATP-Mangel, erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies
• Klinisches Bild: U.a.
  • Belastungsabhängige Muskelschwäche und -schmerzen
  • Sehstörungen (Optikusatrophie, externe Ophthalmoplegie)
  • Myoklonien, epileptische Anfälle
  • Zerebelläre Ataxie, Demenz
• Typische Befunde
  • Lactat↑ (Serum)
  • Nachweis von Ragged-red-Fasern (Muskelbiopsat)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Beispiele
  • Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO)
  • Kearns-Sayre-Syndrom (KSS)
  • MELAS-Syndrom
  • MERRF-Syndrom
  • Weitere siehe: Mitochondriale Erkrankungen

Fettaldehyddehydrogenase-Mangel ^[7][8]

• Synonyme: Sjögren-Larsson-Syndrom, Fettaldehydoxidoreduktase-Mangel
• Prävalenz: Ca. 1:250.000
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im ALDH3A2-Gen (17p11.2)
• Pathophysiologie: Defekt der Fettaldehyddehydrogenase → Störung der Oxidation von langkettigen Fettaldehyden zu Fettsäuren → Akkumulation toxischer Metabolite (Fettaldehyde, Fettalkohole)
• Klinisches Bild
  • Neugeborene
    • Hyperkeratose, Ichthyose
    • Erythematöse Dermatitis
    • Pruritus
  • Ältere Kinder
    • Motorische Entwicklungsstörung mit spastischer Di- oder Tetraplegie
    • Sprachentwicklungsstörung
    • Intelligenzminderung
    • Epileptische Anfälle
    • Fotophobie, Myopie
    • Kristalline Netzhaut-Einschlüsse
• Typische Befunde
  • Enzymaktivität↓ (Hautbiopsat)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Topische Hautpflege (Keratolytika, Feuchtigkeitscremes), ggf. systemische Retinoide
  • Anfallssuppressiva
  • Behandlung der Spastik (z.B. Botulinumtoxin, OP)
• Prognose
  • Eingeschränkte Lebenserwartung (i.d.R. Überleben bis ins Erwachsenenalter)
  • Lebenslange Pflegebedürftigkeit

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie ^{[9][10][11][12]}

• Prävalenz: Ca. 1:17.000
• Ätiologie: X-chromosomal-dominante Mutation im ABCD1-Gen (Xq28)
• Pathophysiologie: Defekt eines peroxisomalen Transporters → Transportstörung überlangkettiger Fettsäuren in die Peroxisomen → Akkumulation sehr langkettiger Fettsäuren (insb. im ZNS, der Nebennierenrinde und den Hoden)
• Klinisches Bild
  • Symptome
    • Kognitive Störungen, Demenz
    • Verhaltensstörungen
    • Seh- und Hörstörungen
    • Pseudobulbärparalyse
    • Spastische Paraparese, Ataxie, sensibles Querschnittsyndrom
    • Neurogene Blasenstörungen
    • Sexuelle Funktionsstörungen
    • Nebenniereninsuffizienz
    • Verschiedene Verlaufsformen
  • Verlaufsformen
    • Adrenomyeloneuropathie: Häufigste Form mit Beginn im Alter von 20–40 Jahren und langsamer Progredienz
    • Zerebrale Leukodystrophie
      • Kindliche Form: Schwerste Verlaufsform mit Symptombeginn im Alter von 3–10 Jahren
      • Adulte Form: Milde Verlaufsform mit spätem Symptombeginn
• Typische Befunde
  • Überlangkettige Fettsäuren↑ (Plasma)
  • Lysophosphatidylcholin↑ (Plasma)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Substitution von Hydrocortison, ggf. zusätzlich Fludrocortison
  • Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
• Prognose
  • Bei kindlicher Verlaufsform deutlich reduzierte Lebenserwartung
  • Bei adulter Form und frühzeitiger Therapie normale Lebenserwartung möglich

Rhizomele Chondrodysplasia punctata ^{[13][14][15][16]}

• Prävalenz: Ca. 1:100.000
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen in Genen der Plasmalogenbiosynthese und Peroxisomenfunktion
  • PEX7-Gen (6q22-q24)
  • GNPAT-Gen (1q42)
  • AGPS-Gen (2q33)
  • PEX5-Gen (12p13)
• Pathophysiologie: Störung der Plasmalogenbiosynthese und Peroxisomenfunktion → Plasmalogenmangel, ggf. Akkumulation von Phytansäure
• Klinisches Bild
  • Neugeborene
    • Schwere Gelenkkontrakturen
    • Verkürzte Extremitäten (insb. Humerus und Femur)
    • Koronale Wirbelspalten
    • Punktförmige Verkalkungen in der epiphysären Knorpelzone
    • Katarakt
    • Trinkschwäche, Gedeihstörung
    • Respiratorische Störung
  • Ältere Kinder
    • Epileptische Anfälle
    • Intelligenzminderung
• Typische Befunde
  • Phytansäure↔︎/↑ (Serum)
  • Pristaninsäure↔︎/↓ (Serum)
  • Plasmalogene↓ (Blut)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Physiotherapie, ggf. orthopädische Eingriffe
  • Ggf. operative Kataraktextraktion (bei Katarakt)
  • Ggf. Anfallssuppressiva (bei epileptischen Anfällen)
  • Ggf. Gastrostomie (bei Fütterstörungen)
• Prognose: Deutlich eingeschränkte Lebenserwartung (Tod häufig im ersten Lebensjahrzehnt)

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom ^[17][18]

• Synonyme: SLO-Syndrom, 7-Dehydrocholesterol-Reduktase-Mangel
• Prävalenz: Ca. 1:20.000–1:40.000
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im DHCR7-Gen (11q13)
• Pathophysiologie: Defekt der 7-Dehydrocholesterol-Reduktase (DHCR7) → Störung der Cholesterolbiosynthese → Akkumulation von toxischen Vorstufen (insb. 7-Dehydrocholesterol), Cholesterolmangel
• Klinisches Bild
  • Fötus: Fetale Wachstumsrestriktion
  • Neugeborene und Säuglinge
    • Fütterstörung, Gedeihstörung
    • Muskelhypotonie
    • Angeborene Fehlbildungen
      • Syndaktylie 2. und 3. Zehe, Polydaktylie
      • Mikrognathie, Gaumenspalte, Uvula bifida
      • Faziale Dysmorphien
      • Herzfehler (z.B. ASD, VSD, PDA)
      • Hypospadie, Mikropenis
      • Mikrozephalie, Holoprosenzephalie, Kleinhirnhypoplasie, Balkenagenesie
      • Glaukom, Katarakt, Optikusatrophie
  • Ältere Kinder
    • Entwicklungsverzögerung
    • Intelligenzminderung
    • Verhaltensauffälligkeiten (z.B. Autismus-Spektrum-Störung, Autoaggression, Schlafstörungen)
• Typische Befunde
  • 7-Dehydrocholesterol↑ (Plasma)
  • 8-Dehydrocholesterol↑ (Plasma)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Ggf. Statine (z.B. Simvastatin)
  • Ggf. Substitution von Cholesterol
  • Ggf. chirurgische Korrektur von Fehlbildungen
  • Ggf. Gastrostomie bei Fütterstörungen
• Prognose: Variabel (abhängig vom Schweregrad der Fehlbildungen)

• Siehe
  • Hypercholesterinämien
  • Hypertriglyceridämie
  • Gemischte Hyperlipidämien

Adenosin-Desaminase-Mangel ^[19][20]

• Synonyme: ADA-SCID
• Prävalenz: Ca. 1:200.000–1:1.000.000
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im ADA-Gen (20q13.12)
• Pathophysiologie: Defekt der Adenosin-Desaminase (ADA) → Störung des Purinstoffwechsels → Akkumulation von Purin-Metaboliten (z.B. Desoxyadenosin, Desoxyadenosintriphosphat) → Toxische Wirkung auf Lymphozyten (T-, B- und NK-Zellen) und verschiedene Organe (z.B. ZNS, Leber, Skelett, Gehör)
• Klinisches Bild
  • Säuglinge (infantile Form)
    • Schwere, rezidivierende opportunistische Infektionen (z.B. invasive Candidiasis, schwere Atemwegsinfekte)
    • Gedeihstörung
    • Splenomegalie
  • Ältere Kinder (Spätform)
    • Weniger schwere Infektionen
    • Entwicklungsverzögerung
    • Verhaltensstörungen
    • Schallempfindungsschwerhörigkeit
    • Skelett- und Leberanomalien
• Typische Befunde
  • Desoxyadenosin↑↑ (Urin)
  • Desoxyadenosintriphosphat↑↑ (Blut)
  • Lymphozyten↓ (Blut)
  • Immunglobuline (Plasma)
  • Enzymaktivität↓ (Blut)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Enzymersatztherapie (pegylierte Adenosin-Desaminase)
  • Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)
  • Autologe hämatopoetische Stammzellgentherapie (CD34⁺-Zellen mit ADA-Vektor)
• Prognose
  • Bei infantiler Form unbehandelt meist letal im Säuglingsalter
  • Bei adäquater Therapie (insb. HSCT oder Gentherapie) deutlich besser

Lesch-Nyhan-Syndrom ^[21][22]

• Synonyme: Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (HGPRT-Mangel)
• Prävalenz: Ca. 1:380.000
• Ätiologie: X-chromosomal-rezessiv vererbte Mutation im HPRT1-Gen (Xq26–q27.2)
• Pathophysiologie: Defekt der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) → Störung des Purinstoffwechsels → Akkumulation von Purinbasen (Hypoxanthin, Guanin) und Purinabbauprodukten (insb. Xanthin, Harnsäure)
• Klinisches Bild
  • Entwicklungsstörung
  • Extrapyramidale Bewegungsstörungen (Dystonie, Choreoathetose)
  • Spastische Paresen
  • Dysarthrie, Dysphagie
  • Opisthotonus, Hyperreflexie
  • „Sandiger Urin“
  • Intelligenzminderung
  • Zwanghafte Selbstverletzung (Autoaggression)
  • Verhaltensstörung (insb. Aggressionen)
  • Gichtarthritis
  • Urolithiasis, Harnwegsinfektionen, Nierenversagen
• Typische Befunde
  • Harnsäure↑↑ (Plasma, Urin)
  • Ggf. megaloblastäre Anämie
  • Xanthine↑ (Urin)
  • Hypoxanthine↑ (Plasma, Urin)
  • Enzymaktivität↓ (Blut, Hautbiopsat)
  • Mutationsnachweis
• Therapie
  • Allopurinol
  • Urinalkalisierung
  • Hohe Flüssigkeitszufuhr
  • Bei schwerer Autoaggression ggf. mechanische Fixierungen, Verhaltensinterventionen und Pharmakotherapie
  • Bei schwerer Dystonie ggf. lokale Botulinumtoxin-Injektionen
• Prognose: Eingeschränkte Lebenserwartung (meist <40 Jahre)

• Siehe: Hereditäre Störungen im Abbau komplexer Moleküle

Biotinidase-Mangel ^[23][24]

• Synonyme: Multipler Carboxylase-Mangel (spät einsetzend)
• Prävalenz: Ca. 1:60.000
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im BTD-Gen (3p25.1)
• Pathophysiologie: Defekt der Biotinidase → Störung des Biotin-Recyclings → Biotinmangel → Funktionsstörung biotinabhängiger Carboxylasen → Akkumulation toxischer Metabolite (z.B. Lactat, 3-Hydroxyisovaleriansäure)
• Klinisches Bild
  • Muskelhypotonie
  • Epileptische Anfälle, Ataxie
  • Entwicklungsverzögerung
  • Ekzemartiger Hautausschlag, Stomatitis, Glossitis
  • Alopezie
  • Hörverlust
  • Optikusneuropathie, periphere Neuropathie (Erwachsene)
• Typische Befunde
  • Metabolische Azidose
  • Lactat↑ (Plasma)
  • Organische Säuren↑ (Urin)
  • Acylcarnitine↑ (Plasma, Trockenblut)
  • Acyglycine↑ (Urin)
  • Enzymaktivität↓ (Plasma, Trockenblut)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie: Lebenslange Substitution von freiem Biotin
• Prognose: Bei frühem Therapiebeginn sehr gut
• Besonderheiten: Bestandteil des Neugeborenenscreenings (Enzymaktivität)

Tetrahydrobiopterin-Mangel ^[25]

• Synonyme: BH4-Mangel, nicht-phenylketonurische Hyperphenylalaninämie
• Prävalenz: Ca. 1:500.000–1:1.000.000
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen in Genen der BH4-Biosynthese oder des BH4-Recyclings
  • GCH1-Gen (14q22.1-22.2)
  • PTS-Gen (11q22.3-23.3)
  • SPR-Gen (2p14-p12)
  • QDPR-Gen (4p15.3)
  • PCBD1-Gen (10q22)
• Pathophysiologie: Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) → Funktionsstörung BH4-abhängiger Enzyme
  • Phenylalaninhydroxylase → Störung des Phenylalaninabbaus → Hyperphenylalaninämie
  • Tyrosinhydroxylase und Tryptophanhydroxylase → Störung der Neurotransmittersynthese → Dopamin- und Serotoninmangel
• Klinisches Bild
  • Fütter- und Schluckstörung
  • Mikrozephalie
  • Muskelhypotonie (Rumpf) und -hypertonie (Extremitäten)
  • Temperaturinstabilität
  • Epileptische Anfälle
  • Bewegungsstörungen (Tremor, spastische Paresen)
• Typische Befunde
  • Phenylalanin↑ (Plasma, Trockenblutkarte)
  • Pterin-Profil (Urin, Trockenblutkarte, Liquor)
  • 5-Hydroxyindolessigsäure↓, Homovanillinsäure↓ (Liquor)
  • BH4-Test: Phenylalanin↓↓
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Phenylalaninarme Diät
  • Sapropterin
  • Ggf. Neurotransmitter-Vorstufen (L-Dopa/Carbidopa, 5-Hydroxytryptophan)
  • Ggf. Dopaminagonisten (z.B. Pramipexol) oder MAO-Hemmer (z.B. Selegilin)
• Prognose
  • Unbehandelt hohes Risiko für irreversible neurologische Schäden
  • Bei frühem Therapiebeginn normale Entwicklung möglich
• Besonderheiten: Wichtige Differenzialdiagnose bei jedem positiven Neugeborenenscreening auf Phenylketonurie (Hyperphenylalaninämie)

Cobalamin-C-Defekt ^[26][27]

• Synonyme: Methylmalonazidurie mit Homocystinurie Typ cblC
• Prävalenz: Unbekannt
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im MMACHC-Gen (1p34.1)
• Pathophysiologie: Defekt des Methylmalonazidurie- und Homocystinurie-Typ-C-Proteins (MMACHC) → Störung des Vitamin-B₁₂-Stoffwechsels → Mangel an Methylcobalamin und Adenosylcobalamin, Akkumulation von Methylmalonsäure und Homocystein
• Klinisches Bild
  • Säuglinge (infantile Form)
    • Fütterstörung, Gedeihstörung
    • Blässe, Muskelhypotonie, Lethargie
    • Epileptische Anfälle
    • Mikrozephalie
    • Entwicklungsstörung
    • Retinopathie
  • Ältere Kinder, Jugendliche und Erwachsene (juvenile/adulte Form)
    • Ataxie, Demenz
    • Psychosen, Depression
• Typische Befunde
  • Megaloblastäre Anämie
  • Methylmalonsäure↑ (Plasma, Urin)
  • Homocystein↑ (Plasma, Urin)
  • Propionylcarnitin↑ (Plasma)
  • S-Adenosylmethionin↓ (Plasma, Liquor)
  • 3-Hydroxypropionsäure↑, Methylcitrat↑ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Betain
  • Substitution von Hydroxycobalamin und L-Carnitin
• Prognose
  • Unbehandelt hohes Risiko für irreversible neurologische Defizite
  • Bei frühem Therapiebeginn besser
• Besonderheiten: Bestandteil des Neugeborenenscreenings (Acylcarnitinprofil)

Pyridoxin-abhängige Epilepsie ^[28][29]

• Synonyme: Pyridoxin-abhängige entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathie (DEE), Vitamin-B₆-abhängige Neugeborenenanfälle, Vitamin-B₆-abhängige Epilepsie, Antiquitin-Mangel
• Prävalenz: Ca. 1:400.000–1:700.000
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im ALDH7A1-Gen (5q31)
• Pathophysiologie: Defekt der α-Aminoadipin-Semialdehyd-Dehydrogenase (Antiquitin) → Störung des Lysinstoffabbaus im ZNS → Akkumulation toxischer Metabolite → Vitamin-B₆-Mangel
• Klinisches Bild
  • Therapieresistente Neugeborenenanfälle
  • Hyperexzitabilität
  • Muskelhypotonie
  • Erbrechen, Fütterstörung
  • Entwicklungsstörung
  • Intelligenzminderung
• Typische Befunde
  • α-Aminoadipin-Semialdehyd↑ (Urin, Plasma, Liquor)
  • Piperidein-6-Carboxylat↑ (Urin, Liquor)
  • Pipecolinsäure↑ (Plasma, Liquor)
  • Pyridoxal-5-Phosphat↓↓ (Liquor)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie
  • Akut: i.v. Gabe von Pyridoxin (siehe auch: Therapie bei Neugeborenenafall)
  • Langfristig
    • Lebenslange orale Pyridoxin-Substitution
    • Lysinarme Diät
    • Ggf. Arginin-Supplementierung
• Prognose
  • Abhängig von assoziierten Hirnentwicklungsstörungen und dem Therapieansprechen auf Pyridoxin
  • Trotz Anfallsfreiheit ggf. Persistenz kognitiver Beeinträchtigungen und Entwicklungsstörungen

Menkes-Syndrom ^[30][31]

• Synonyme: Trichopoliodystrophie, Kraushaar-Syndrom, Stahlhaar-Syndrom
• Prävalenz: 1:40.000–1:350.000
• Ätiologie: X-chromosomal-rezessiv vererbte Mutation im ATP7A-Gen (Xq21.1)
• Pathophysiologie: Defekt einer kupfertransportierenden ATPase → Kupferaufnahme- und -verteilungsstörung
  • Systemischer Kupfermangel → Funktionsstörung kupferabhängiger Enzyme
  • Kupferakkumulation in bestimmten Geweben (insb. Darmepithel und Niere)
• Klinisches Bild
  • Icterus prolongatus
  • Neonatale Hypoglykämien
  • Hypothermie
  • Fütterstörung, Erbrechen, Diarrhö
  • Gedeihstörung, Blässe
  • Auffälliges Kopfhaar (spärlich, stumpf, brüchig, hypo-/depigmentiert)
  • Muskelhypotonie, Muskelschwäche, motorische Entwicklungsstörung
  • Epileptische Anfälle
  • Spastische Paresen
• Typische Befunde
  • Kupfer↓ (Serum, Liquor, Leberbiopsat)
  • Coeruloplasmin↓ (Serum)
  • Kupfer↑ (Duodenalbiopsat)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie: Substitution von Kupfer-Histidin (parenteral)
• Prognose: I.d.R. letaler Verlauf im frühen Kindesalter

Morbus Wilson

• Siehe: Morbus Wilson

Hereditäre Hämochromatose

• Siehe: Hämochromatose

α1-Antitrypsin-Mangel

• Vererbungsmodus: Autosomal-rezessiv und kodominant ^[32][33][34]
• Pathophysiologie
  • α₁-Antitrypsin (AAT) ist ein hepatisch synthetisierter Protease-Inhibitor
  • Bei Erkrankung an α₁-Antitrypsin-Mangel liegt in den meisten Fällen eine Genmutation vor, die zu einer Konformationsänderung und gestörten Sekretion von α₁-Antitrypsin aus den Hepatozyten führt (es gibt auch eine Form des α₁-Antitrypsin-Mangels, bei der überhaupt kein α₁-Antitrypsin synthetisiert wird)
  • Folgen für die Leber: Gestörte Sekretion aus den Hepatozyten → Intrazelluläre Akkumulation → Hepatitis und Leberzirrhose
    • PAS-positive, kugelige Einschlüsse in periportalen Hepatozyten
  • Folgen für die Lunge: Mangel an α₁-Antitrypsin im Plasma → Gesteigerte Proteaseaktivität in der Lunge und Zerstörung der Lungenarchitektur → Lungenemphysem
• Symptome
  • Schwere Form zeigt früh hepatische Manifestation → Prolongierter Ikterus neonatorum, Hepatitis und Leberzirrhose (bereits im Kindesalter möglich), Lungenemphysem meist erst im Verlauf
  • Leichte Form zeigt v.a. pulmonale Manifestation im jungen Erwachsenenalter, auch hepatische Beteiligung möglich
• Diagnostik: Elektrophorese (erniedrigte α₁-Zacke), Antitrypsin-Spiegel, Leberbiopsie
• Therapie: Antitrypsin-Substitution, symptomatisch, ggf. Lebertransplantation (beseitigt AAT-Mangel!)

COPD-Patient:innen unter 50 Jahren sollten auf einen α₁-Antitrypsin-Mangel untersucht werden!

Von Kolibris und Zebras: Seltene Erkrankungen (Februar/2022)

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• E53.-: Mangel an sonstigen Vitaminen des Vitamin-B-Komplexes
  • Exklusive: Folgen des Vitamin-B-Mangels (E64.8), Folsäuremangel-Anämie (D52.‑), Vitamin-B₁₂-Mangelanämie (D51.‑)
  • E53.0: Riboflavinmangel
    • Ariboflavinose
  • E53.1: Pyridoxinmangel
    • Vitamin-B₆-Mangel
    • Exklusive: Pyridoxinsensible sideroachrestische [sideroblastische] Anämie (D64.3)
  • E53.8: Mangel an sonstigen näher bezeichneten Vitaminen des Vitamin-B-Komplexes
    • Mangel: Biotin
    • Mangel: Cobalamin
    • Mangel: Folat
    • Mangel: Folsäure
    • Mangel: Pantothensäure
    • Mangel: Vitamin B₁₂
    • Mangel: Zyanocobalamin
  • E53.9: Vitamin-B-Mangel, nicht näher bezeichnet
• E79.-: Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels
  • Exklusive: Anämie bei Orotazidurie (D53.0), Gicht (M10.‑), Kombinierte Immundefekte (D81.‑),Nierenstein (N20.0), Xeroderma pigmentosum (Q82.1)
  • E79.0: Hyperurikämie ohne Zeichen von entzündlicher Arthritis oder tophischer Gicht
    • Asymptomatische Hyperurikämie
  • E79.1: Lesch-Nyhan-Syndrom
  • E79.8: Sonstige Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels
    • Hereditäre Xanthinurie
  • E79.9: Störung des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels, nicht näher bezeichnet
• E83.-: Störungen des Mineralstoffwechsels
  • Exklusive: Alimentärer Mineralmangel (E58-E61), Krankheiten der Nebenschilddrüse (E20-E21), Vitamin-D-Mangel (E55.‑)
  • E83.0: Störungen des Kupferstoffwechsels
    • Menkes-Syndrom (kinky hair) (steely hair)
    • Wilson-Krankheit
  • E83.1: Störungen des Eisenstoffwechsels
    • Hämochromatose
    • Exklusive: Anämie: Eisenmangel- (D50.‑), Anämie: sideroachrestisch [sideroblastisch] (D64.0-D64.3)
  • E83.2: Störungen des Zinkstoffwechsels
    • Acrodermatitis enteropathica
• E88.-: Sonstige Stoffwechselstörungen
  • E88.0-: Störungen des Plasmaprotein-Stoffwechsels, anderenorts nicht klassifiziert
    • E88.00: Alpha-1-Antitrypsinmangel
• Q77.-: Osteochondrodysplasie mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule
  • Exkl.: Mukopolysaccharidose (E76.0-E76.3)
  • Q77.3: Chondrodysplasia-punctata-Syndrome
• Q87.-: Sonstige näher bezeichnete angeborene Fehlbildungssyndrome mit Beteiligung mehrerer Systeme
  • Q87.1: Angeborene Fehlbildungssyndrome, die vorwiegend mit Kleinwuchs einhergehen
    • Aarskog-Syndrom
    • Cockayne-Syndrom
    • (Cornelia-de‑) Lange-I-Syndrom
    • Dubowitz-Syndrom
    • Noonan-Syndrom
    • Prader-Willi-Syndrom
    • Robinow- (Silverman-Smith‑) Syndrom
    • Seckel-Syndrom
    • Silver-Russell-Syndrom
    • Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
• D81.-: Kombinierte Immundefekte
  • Exklusive: Autosomal-rezessive Agammaglobulinämie (Schweizer Typ) (D80.0)
  • D81.3: Adenosindesaminase[ADA]-Mangel

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2026, BfArM.