Hereditäre Störungen des Aminosäurestoffwechsels

Hereditäre Störungen des Aminosäurestoffwechsels werden meist autosomal-rezessiv vererbt und sind durch verschiedene Enzym- oder Transporterdefekte gekennzeichnet. Sie führen u.a. zu einer akuten und/oder chronischen Akkumulation toxischer Stoffwechselmetabolite in verschiedenen Organen wie dem Gehirn, der Leber und den Nieren. Die klinisch relevantesten Erkrankungen können je nach zugrunde liegender Pathophysiologie in Aminoazidopathien, Organoazidurien und Harnstoffzyklusdefekte unterteilt werden. Sie führen zum Teil bereits im frühen Neugeborenenalter zu einer lebensbedrohlichen metabolischen Dekompensation (sog. Stoffwechselnotfall) und erfordern in diesem Fall eine umgehende Therapie. Die langfristige Therapie und die Prognose sind abhängig von der jeweiligen Erkrankung.

Für das Management einer akuten metabolischen Dekompensation siehe: Stoffwechselnotfall - AMBOSS-SOP!

Für allgemeine Informationen über angeborene Stoffwechselstörungen siehe: Hereditäre Stoffwechselerkrankungen!

Aminoazidopathien sind eine Untergruppe der hereditären Störungen des Aminosäurestoffwechsels. Sie entstehen i.d.R. durch einen Defekt zytoplasmatischer Enzyme oder Transporter und führen je nach Erkrankung typischerweise zu einer Akkumulation und/oder einem Mangel an verschiedenen Aminosäuren. Wichtigster Leitbefund ist daher der Nachweis erhöhter oder erniedrigter Konzentrationen bestimmter Aminosäuren im Plasma und/oder Urin. ^[1]

Für das Management einer akuten metabolischen Dekompensation siehe: Stoffwechselnotfall - AMBOSS-SOP!

• Synonyme: Verzweigtkettenketoazidurie, α-Ketosäure-Dehydrogenase-Mangel ^[2]
• Prävalenz: Ca. 1:200.000 (Europa) ^[3]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen in verschiedenen Genen ^[4]
  • BCKDHA-Gen (19q13.2) ^[3]
  • BCKDHB-Gen (6q14.1) ^[5]
  • DBT-Gen (1p21.2) ^[6]
  • DLD-Gen (7q31.1) ^[4]
• Pathophysiologie: Defekt des α-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplexes → Störung im Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren (Leucin, Isoleucin und Valin) → Akkumulation toxischer Metabolite (insb. Leucin und Ketosäuren) → Enzephalopathie, Ketoazidose, Hirnödem ^[4]
• Klinisches Bild ^[3][4]
  • Akut (insb. Neugeborene/Säuglinge)
    • Fütterstörung, Erbrechen
    • Lethargie, Koma
    • Muskuläre Hypotonie oder Hypertonie, Opisthotonus
    • Neugeborenenanfälle
    • Apnoen
    • Ahornsirupartiger Geruch (Urin, Cerumen)
  • Chronisch (insb. ältere Kinder)
    • Gedeihstörung
    • Ataxie, Dystonie
    • Psychomotorische Entwicklungsstörung
• Typische Befunde ^[3][4]
  • Verzweigtkettige Aminosäuren ↑ (Leucin, Isoleucin, Valin, Allo-Isoleucin)
  • Verzweigtkettige Oxosäuren ↑
  • Metabolische Azidose, Anionenlücke ↑
  • Glucose ↔︎/↓, Ammoniak ↔︎/↑
  • Enzymaktivität ↓ (Blut)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[3][4]
  • Lebenslange Restriktion verzweigtkettiger Aminosäuren (insb. Leucin) ^[7][8]
  • Vermeidung langer Nüchternphasen
  • Ggf. Supplementierung von Isoleucin und Valin
  • Ggf. Thiamin ^[7][8]
  • Ggf. Lebertransplantation
  • Hämodialyse, Peritonealdialyse
• Prognose ^[4]
  • Unbehandelt oft bereits im Neugeborenenalter letal
  • Bei frühem Therapiebeginn gute neurologische Entwicklung möglich
  • Lebenslang erhöhtes Risiko für akute metabolische Entgleisungen
• Besonderheiten: Bestandteil des Neugeborenenscreenings ^[4]

• Prävalenz: Ca. 1:10.000 ^[9]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im Phenylalaninhydroxylase-Gen (12q22–24.1) ^[9]
• Pathophysiologie: Defekt der Phenylalaninhydroxylase (PAH) → Störung im Abbau von Phenylalanin zu Tyrosin → Akkumulation von Phenylalanin (insb. im ZNS) ^[10]
• Klinisches Bild ^[9][10]
  • Beginn: Meist im Säuglingsalter (Neugeborene i.d.R. asymptomatisch)
  • Symptome
    • Fütterstörung, Erbrechen, Gedeihstörung
    • Muffiger/mäuseartiger Körper- und Uringeruch
    • Mikrozephalie
    • Epileptische Anfälle
    • Hyperreflexie, Irritabilität
    • Muskelhypotonie (v.a. proximal), ggf. Muskelhypertonie (v.a. distal)
    • Ekzeme, Hypopigmentierungen (Haut, Haare, Iris)
    • Entwicklungsstörung
    • Intelligenzminderung
    • Verhaltensauffälligkeiten (z.B. Hyperaktivität, Destruktivität, Autoaggression)
  • Verlaufsformen ^[1]
    • Schwere (klassische) PKU ^[11]
    • Milde PKU ^[12]
      • Ggf. BH₄-sensitiv ^[13]
    • Milde Hyperphenylalaninämie (MHP) ^[14]
• Typische Befunde ^[9]
  • Phenylalanin↑ (Plasma, Liquor)
  • Phenylketone (insb. Phenylpyruvat)↑ (Urin)
  • Biopterin↑, Neopterin↑ (Urin)
  • Ggf. oraler BH₄-Test
    • Positiv → BH₄-sensitive PKU oder BH₄-Mangel
    • Negativ → Nicht-BH₄-sensitive PKU
  • Enzymaktivität↓ (z.B. Leberbiopsat)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Differenzialdiagnose: BH₄-Mangel
• Therapie ^[9][10]
  • Lebenslange phenylalaninarme Diät
  • Phenylalaninfreie Aminosäuremischungen
  • Pegvaliase
  • Ggf. Sapropterin
• Prognose ^[1]
  • Unbehandelt schwere irreversible Hirnschäden
  • Bei frühzeitigem Therapiebeginn weitgehend normale körperliche und geistige Entwicklung möglich
• Besonderheiten
  • Bestandteil des Neugeborenenscreenings
  • Bei hoher Phenylalaninkonzentration während der Schwangerschaft (maternale PKU): Erhöhtes Risiko für Fetopathie (z.B. Mikrozephalie, angeborene Herzfehler) ^[1]

• Synonyme: FAH-Mangel, Fumarylacetoacetase-Mangel, hepatorenale Tyrosinämie ^[15]
• Prävalenz: Ca. 1:100.000 ^[16]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im FAH-Gen (15q25.1) ^[16]
• Pathophysiologie: Defekt der Fumarylacetoacetase (FAH) → Störung im Tyrosinabbau → Akkumulation toxischer Metabolite (Fumarylacetoacetat, Succinylaceton) → Oxidativer Stress in Hepatozyten, proximale Tubulopathie, porphyrieähnliche Krisen ^[16][17]
• Klinisches Bild ^[16][17]
  • Akut (insb. Neugeborene/Säuglinge)
    • Erbrechen
    • Akutes Leberversagen (Ikterus, Gerinnungsstörung, Hepatomegalie, Aszites)
    • Renale tubuläre Partialfunktionsstörungen (Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom)
    • Sepsisähnliche Symptome
  • Chronisch (insb. ältere Kinder)
    • Gedeihstörung
    • Chronische Lebererkrankung (Leberzirrhose, erhöhtes HCC-Risiko)
    • Hypophosphatämische Rachitis
    • Periphere Neuropathie
• Typische Befunde ^[16]
  • Succinylaceton ↑ (Plasma, Urin, Trockenblutkarte)
  • Tyrosin↑ (Trockenblutkarte, Plasma)
  • Methionin↑ (Plasma)
  • 5-Aminolävulinsäure↑ (Urin)
  • α1-Fetoprotein↑ (Serum)
  • Enzymaktivität↓ (Blut)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[16]
  • Lebenslange tyrosin- und phenylalaninarme Diät
  • Nitisinon
  • Lebertransplantation
• Prognose ^[17]
  • Unbehandelt hohes Risiko für Leberversagen und Tod
  • Bei frühem Therapiebeginn sehr gute Überlebensrate mit normaler Leber- und Nierenfunktion
• Besonderheiten: Bestandteil des Neugeborenenscreenings

• Synonyme: Homogentisatdioxygenase-Mangel ^[18]
• Prävalenz: 1:250.000–1:1.000.000 ^[19]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im HGD-Gen (3q13.33) ^[18][19]
• Pathophysiologie: Defekt der Homogentisat-1,2-Dioxygenase (HGD) → Störung im Stoffwechsel von Tyrosin und Phenylalanin → Akkumulation von Homogentisinsäure und Benzochinonessigsäure ^[18]
• Klinisches Bild ^[18][19]
  • Kinder
    • Oft asymptomatisch
    • Ggf. Dunkelfärbung des Urins bei Kontakt mit Luft („schwarze Windeln“)
  • Erwachsene
    • Ochronose (insb. Skleren, Ohrmuscheln, Fingernägel)
    • Degenerative Wirbelsäulenveränderungen (LWS-Beschwerden, Steifheit)
    • Arthritis und Ankylose peripherer Gelenke (Gelenkbeweglichkeit↓)
    • Ggf. Komplikationen
      • Urogenital: Nieren-, Blasen-, Prostatasteine
      • Kardial: Mitralklappen- oder Aortenklappenentzündung, Arrhythmien
      • Pulmonal: Respiratorische Insuffizienz
• Typische Befunde ^[18][19]
  • Homogentisinsäure↑ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[18]
  • Lebenslange proteinarme Diät (insb. Tyrosin und Phenylalanin)
  • Physiotherapie, Analgesie (z.B. Paracetamol, NSAR)
  • Ggf. Nitisinon (Off-Label Use)
  • Ggf. Hüft- oder Kniegelenkersatz, Wirbelsäuleneingriffe
• Prognose ^[18]
  • Weitgehend normale Lebenserwartung
  • Oft chronische Schmerzen und progrediente funktionelle Einschränkungen

• Synonyme: Cystinurie-Lysinurie ^[20]
• Prävalenz: Ca. 1:7.000 ^[20][21]
• Ätiologie: Mutationen in Genen für Aminosäuretransporter (insb. im proximalen Tubulus) ^[20]
  • Typ A: Mutation im SLC3A1-Gen (2p16.3) ^[22]
  • Typ B: Mutation im SLC7A9-Gen (19q12) ^[21]
• Pathophysiologie: Defekt des Aminosäuretransporters → Gestörte Rückresorption der Aminosäuren Cystin, Ornithin, Lysin und Arginin im proximalen Tubulus der Niere → Bildung von Cystinkristallen oder -steinen ^[20]
• Klinisches Bild: Urolithiasis (Nierenkoliken, Hämaturie, ggf. Harnwegsinfektionen) ^[20][21]
• Typische Befunde ^[20][21]
  • Cystin ↑↑ (Urin)
  • Nitroprussidprobe positiv (Urin)
  • Ornithin, Lysin und Arginin ↑↑ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie: Cystinsteinprophylaxe und ggf. -entfernung ^[20]
  • Prophylaxe
    • Hohe Flüssigkeitszufuhr
    • Alkalisierung des Urins
    • Gabe cystinbindender Substanzen (z.B. Tiopronin, D-Penicillamin)
    • Ggf. proteinarme Diät
  • Entfernung
    • Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)
    • Perkutane Nephrolithotomie oder Laserfragmentierung
    • Siehe auch: Therapie der Urolithiasis
• Prognose ^[20]
  • Hohe Rezidivrate (>60%)
  • Ggf. Niereninsuffizienz bei rezidivierender Steinbildung

• Synonyme: Glycin-Enzephalopathie ^[23]
• Prävalenz: Unbekannt (weltweit) ^[23][24]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Glycine-Cleavage-System (GCS) ^[23]
  • GLDC-Gen (9p24.1) ^[23][24]
  • AMT-Gen (3p21.31) ^[23][25]
  • GCSH-Gen (16q23.2) ^[23][26]
• Pathophysiologie: Defekt des Glycine-Cleavage-Systems (GCS) → Störung des Glycinabbaus → Akkumulation von Glycin (insb. im ZNS) ^[23]
• Klinisches Bild ^[23][24][25]
  • Neugeborene (neonatale Form)
    • Schluckstörung/Fütterstörung
    • Singultus
    • Muskelhypotonie („Floppy Infant“)
    • Neugeborenenanfälle (oft therapierefraktär)
    • Lethargie, Koma
    • Apnoen
  • Ältere Kinder (infantile Form)
    • Entwicklungsverzögerung
    • Intelligenzminderung
    • Spastik, Ataxie, Chorea
    • Epileptische Anfälle (oft therapierefraktär)
• Typische Befunde ^[23][24]
  • Labor: Glycin↑↑ (Liquor, Plasma) , Mutationsnachweis (Blut)
  • EEG: Burst-Suppression-Muster, Hypsarrhythmie
  • cMRT: Balkenagenesie/-hypoplasie, Gyrierungsstörungen, Kleinhirnhypoplasie
• Therapie ^[23]
  • Anfallssuppressiva
  • Natriumbenzoat ^[23][24]
  • Dextromethorphan ^[23][24]
  • Ggf. Ernährungssonde (bei Schluckstörungen) ^[23]
• Prognose: Bei schwerer neonataler Form hohe Letalität (oft durch Apnoe) ^[23]

• Synonyme: Homocystinurie durch Cystathionin-β-Synthase-Mangel ^[27]
• Prävalenz: Ca. 1:300.000–1:350.000 (weltweit) ^[27][28]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im CBS-Gen (21q22.3) ^[28]
• Pathophysiologie: Defekt der Cystathionin-β-Synthase (CBS) → Störung im Abbau schwefelhaltiger Aminosäuren ^[27]
  • Akkumulation von Homocystein und Methionin → Neurotoxizität, Endothelschäden
  • Mangel an Cystathionin und Cystin → Störung der Bindegewebssynthese
• Klinisches Bild ^[27]
  • Augen
    • Linsenektopie (Subluxation oder Luxation)
    • Myopie
  • Skelett
    • Hochwuchs
    • Arachnodaktylie
    • Osteoporose
    • Marfan-Syndrom-ähnliche Auffälligkeiten
    • Skelettdeformitäten
  • ZNS
    • Entwicklungsverzögerung
    • Intelligenzminderung
    • Psychiatrische Störungen (z.B. Autismus-Spektrum-Störungen)
  • Gefäßsystem: Thromboembolien (arteriell oder venös)
• Typische Befunde ^[27]
  • Homocystein↑↑ (Plasma, Urin)
  • Methionin↔︎/↑ (Plasma)
  • Cystin↓↓ (Plasma)
  • Cystathionin↔︎/↓↓ (Plasma, Urin)
  • Enzymaktivität↓ (Blut)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Weitere Ursachen einer Hyperhomocysteinämie
  • Methioninsynthase-Mangel
  • Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel
• Therapie ^[27]
  • Methioninarme Diät
  • Betain
  • Ggf. Vitamin B₆ (Pyridoxin)
• Prognose ^[27]
  • Bei frühem Therapiebeginn vollständige Prävention der Symptome möglich
  • Unbehandelt hohes Risiko für Komplikationen (insb. thromboembolische Ereignisse, Intelligenzminderung, Linsenluxation)
• Besonderheiten ^[27]
  • Ähnlichkeit zum Marfan-Syndrom (Bindegewebsanomalien, Linsenluxation)
  • Bestandteil des Neugeborenenscreenings (Methionin↑, Homocystein↑)

• Synonym: Hartnup-Krankheit ^[29]
• Prävalenz: Ca. 1:30.000 ^[29]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im SLC6A19-Gen (5p15.33) ^[29]
• Pathophysiologie: Defekt des neutralen Aminosäuretransporters B⁰AT1 (insb. im proximalen Tubulus und im Darmepithel) → Gestörte renale und intestinale Resorption neutraler Aminosäuren ^[29]
  • Tryptophanmangel → Niacinmangel
• Klinisches Bild ^[29]
  • Meist asymptomatisch
  • Selten symptomatisch
    • Dermatologisch: Lichtempfindlichkeit der Haut
    • Neurologisch: Intermittierende zerebelläre Ataxie, Tremor, Spastik, Kopfschmerzen
    • Psychiatrisch: Angst, emotionale Instabilität, Wahnvorstellungen, Halluzinationen
    • Ophthalmologisch: Diplopie, Nystagmus, Fotophobie, Strabismus
• Häufige Trigger: Sonnenlichtexposition, Fieber, Stress, Medikamente
• Typische Befunde ^[29]
  • Neutrale Aminosäuren↑ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[29]
  • Proteinreiche Diät
  • Sonnenschutz
  • Vermeidung fotosensibilisierender Medikamente
  • Substitution von Nicotinamid
• Prognose: I.d.R. gut ^[29]

• Prävalenz: 1:100.000–1:200.000 ^[30][31]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im CTNS-Gen (17p13) ^[30]
• Pathophysiologie: Defekt des Cystin-Transporters Cystinosin → Akkumulation von Cystin in Lysosomen → Kristallbildung in verschiedenen Geweben (insb. Niere und Auge) ^[30][31]
• Klinisches Bild ^[30][31]
  • Säuglinge (infantile Form)
    • Gedeihstörung
    • Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom
    • Hypophosphatämische Rachitis mit Skelettdeformitäten
    • Im Verlauf ggf. Fotophobie, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Hepatosplenomegalie, Muskelschwäche
  • Ältere Kinder (juvenile Form)
    • Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom (milder)
    • Proteinurie
  • Erwachsene (adulte/okuläre Form)
    • I.d.R. asymptomatisch
    • Ggf. Fotophobie
• Typische Befunde ^[30][31]
  • Cystin↑ (Blut, Hautbiopsat)
  • Zeichen eines Debré-de-Toni-Fanconi-Syndroms
  • Cystinkristalle in der Cornea (Spaltlampenuntersuchung)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[30][31]
  • Ausgleich von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten
  • Substitution von Vitamin D
  • Cysteamin (okulär und systemisch)
  • Indometacin
  • Ggf. Nierenersatztherapie
  • Ggf. Nierentransplantation
• Prognose: Bei infantiler Form unbehandelt hohes Risiko für terminales Nierenversagen ^[31]

Organoazidurien sind eine Untergruppe der hereditären Störungen des Aminosäurestoffwechsels. Sie entstehen i.d.R. durch einen Defekt mitochondrialer Enzyme des Carbonsäureabbaus und führen typischerweise zu einer Akkumulation organischer Säuren. Wichtigster Leitbefund ist daher der Nachweis organischer Säuren im Urin. ^[1]

Für das Management einer akuten metabolischen Dekompensation siehe: Stoffwechselnotfall - AMBOSS-SOP!

• Synonyme: Glutarazidämie Typ 1, Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel, GCDH-Mangel
• Prävalenz: Ca. 1:100.000 ^[32]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im GCDH-Gen (19p13.2) ^[32]
• Pathophysiologie: Defekt der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (GCDH) → Abbaustörung der Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan → Akkumulation neurotoxischer Metabolite (Glutarsäure, 3-Hydroxyglutarsäure, Glutaconsäure, Glutarylcarnitin) → ZNS-Schädigung (insb. Striatum) ^[33]
• Klinisches Bild ^[32]
  • Neugeborene/Säuglinge
    • Makrozephalie
    • Muskuläre Hypotonie, Hyperexzitabilität
    • Fütterstörung, Erbrechen
    • Enzephalopathische Krisen (Vigilanzminderung, Verlust motorischer Fähigkeiten, epileptische Anfälle)
  • Ältere Kinder
    • Extrapyramidale Bewegungsstörungen (Dystonie, Chorea, Dyskinesie, Hypokinese)
    • Dysarthrie, Schluckstörungen
    • Entwicklungsverzögerung
• Typische Befunde ^[32]
  • Glutarylcarnitin↑ (Plasma)
  • 3-Hydroxyglutarsäure↑ (Urin)
  • Glutarsäure↑ (Plasma, Urin, Trockenblutkarte)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[32]
  • Proteinarme Diät (insb. lysinarm)
  • Supplementierung von Carnitin
  • Konsequente Vermeidung kataboler Phasen bei Infekten/Fieber
• Prognose ^[32]
  • Mit frühzeitiger Therapie normale neurologische Entwicklung möglich
  • Ohne frühzeitige Therapie hohes Risiko für Schädigung des Striatums mit irreversiblen Bewegungsstörungen
• Besonderheit: Bestandteil des Neugeborenenscreenings (Glutarylcarnitin↑) ^[32]

• Synonyme: Isovalerianazidurie, Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel ^[34]
• Prävalenz: Ca. 1:50.000–1:150.000 ^[34]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im IVD-Gen (15q14–q15) ^[35]
• Pathophysiologie: Defekt der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase (IVD) → Störung im Abbau der Aminosäure Leucin → Akkumulation von Isovaleryl-CoA und weiteren Metaboliten (insb. Isovaleriansäure, 3-Hydroxyisovaleriansäure, Isovalerylglycin) ^[34][35]
• Klinisches Bild ^[34][35]
  • Neugeborene (akute neonatale Form)
    • Trinkschwäche, Erbrechen
    • Lethargie, Koma
    • Neugeborenenanfälle
    • Muskelhypotonie oder -hypertonie
  • Ältere Kinder (Spätform)
    • Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung
    • Auffälliger Schweißfußgeruch
    • Ggf. akute metabolische Dekompensation (oft bereits bei leichten Infekten)
• Typische Befunde ^[34][35]
  • Isovaleriansäure↑ (Plasma)
  • 3-Hydroxyisovaleriansäure↑↑ (Urin)
  • Isovalerylglycin↑↑ (Urin)
  • C5-Acylcarnitin↑ (Plasma)
  • Ammoniak↔︎/↑ (Plasma)
  • Metabolische Azidose, Anionenlücke↑
  • Enzymaktivität↓ (Hautbiopsat)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[34][35]
  • Lebenslange proteinarme Diät (insb. Leucin)
  • Vermeidung langer Nüchternphasen
  • Substitution von L-Carnitin und Glycin
  • Ggf. medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. Cargluminsäure)
• Prognose: Bei frühem Therapiebeginn normale neurologische Entwicklung möglich ^[34][35]
• Besonderheit: Bestandteil des Neugeborenenscreenings (C5-Acylcarnitin↑) ^[34]

• Synonyme: Propionazidurie, Propionyl-CoA-Carboxylase-Mangel, ketotische Glycinämie ^[36]
• Prävalenz: Ca. 1:100.000 ^[37][38]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation ^[36][37][38]
  • PCCA-Gen (13q32) ^[37]
  • PCCB-Gen (3q22.3) ^[38]
• Pathophysiologie: Defekt der Propionyl-CoA-Carboxylase (PCC) → Störung im Abbau verschiedener Aminosäuren (Isoleucin, Valin, Threonin, Methionin) → Akkumulation von Propionyl-CoA und weiteren Metaboliten (insb. Propionylglycin, 3-Hydroxypropionsäure, Methylcitrat, Propionylcarnitin) ^[37][38]
• Klinisches Bild ^[36][37][38]
  • Neugeborene (schwere Form)
    • Trinkschwäche, Erbrechen
    • Lethargie, Koma
    • Muskuläre Hypotonie
  • Ältere Kinder
    • Intermittierende Form
      • Stoffwechselnotfälle
      • Neurologische Krisen (choreoathetotische Störung, Dystonie, Rigidität, Demenz)
    • Chronisch-progrediente Form
      • Chronisches Erbrechen, Gedeihstörung
      • Entwicklungsverzögerung
      • Muskuläre Hypotonie
      • Epileptische Anfälle
      • Vigilanzminderung, Intelligenzminderung
      • Optikusneuropathie
      • Kardiomyopathie, Long-QT-Syndrom
      • Pankreatitis
• Typische Befunde ^[37][38]
  • Propionylglycin↑↑ (Urin)
  • 3-Hydroxypropionsäure↑, Methylcitrat↑, Tiglylglycin↑ (Urin)
  • C3-Propionylcarnitin↑ (Plasma)
  • Glycin↑ (Plasma, Urin, Liquor)
  • Lactat↑ (Urin)
  • Ammoniak↔︎/↑↑ (Plasma)
  • Metabolische Azidose, Anionenlücke↑
  • Zytopenien
  • Enzymaktivität↓ (Blut, Hautbiopsat)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[36][37][38]
  • Lebenslange proteinarme Diät (insb. Isoleucin, Valin, Methionin, Threonin)
  • Vermeidung langer Nüchternphasen
  • Substitution von L-Carnitin
  • Antibiotika (insb. Metronidazol)
  • Ggf. medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. Natriumbenzoat, Cargluminsäure)
  • Ggf. Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  • Ggf. Lebertransplantation
• Prognose: Auch bei frühem Therapiebeginn hohes Risiko für neurologische Folgeschäden (insb. bei neonataler Form) ^[36][37][38]
• Besonderheiten: Bestandteil des Neugeborenenscreenings (C3-Propionylcarnitin↑) ^[37][38]

• Synonyme: Methylmalonazidurie, Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangel ^[39][40]
• Prävalenz: Ca. 1:50.000–1:60.000 ^[40]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im MMUT-Gen (6p12.3) ^[39]
• Pathophysiologie: Defekt der Methylmalonyl-CoA-Mutase (MMUT) → Störung im Abbau verschiedener Aminosäuren (Isoleucin, Valin, Threonin, Methionin) → Akkumulation von Methylmalonsäure und weiteren Metaboliten (insb. Methylcitrat, 3-Hydroxypropionsäure, Propionylcarnitin) ^[39][40]
• Klinisches Bild ^[39][40]
  • Neugeborene
    • Trinkschwäche, Dehydratation
    • Erbrechen, Gedeihstörung
    • Lethargie, Koma
    • Dyspnoe
    • Hepatomegalie
    • Muskuläre Hypotonie
  • Ältere Kinder
    • Entwicklungsverzögerung
    • Intelligenzminderung
    • Chronische Nierenfunktionsstörung
    • Kardiomyopathie
    • Neurologische Komplikationen (z.B. EPMS)
• Typische Befunde ^[39][40]
  • Methylmalonsäure↑↑ (Plasma, Urin)
  • Methylcitrat↑, 3-Hydroxypropionsäure↑ (Urin)
  • C3-Propionylcarnitin↑ (Plasma)
  • C4DC-Methylmalonylcarnitin↑ (Urin, Trockenblutkarte)
  • Glycin↑ (Plasma, Urin)
  • Lactat↑ (Urin)
  • Metabolische Azidose, Anionenlücke↑
  • Zytopenien
  • Ammoniak↔︎/↑↑ (Plasma)
  • Enzymaktivität↓ (Hautbiopsat)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[39][40]
  • Lebenslange proteinarme Diät (insb. Isoleucin, Valin, Methionin, Threonin)
  • Vermeidung langer Nüchternphasen
  • Substitution von L-Carnitin
  • Antibiotika (insb. Metronidazol)
  • Ggf. medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. Natriumbenzoat, Cargluminsäure)
  • Ggf. Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  • Ggf. Leber- und/oder Nierentransplantation
• Prognose: Trotz Therapie hohes Risiko für Komplikationen ^[40]
• Besonderheiten: Bestandteil des Neugeborenenscreenings (C3-Propionylcarnitin↑) ^[40]

Harnstoffzyklusdefekte sind eine Untergruppe der hereditären Störungen des Aminosäurestoffwechsels. Sie entstehen durch einen Defekt von Enzymen des Harnstoffzyklus und führen typischerweise zu einer Akkumulation von Ammoniak. Wichtigster Leitbefund von Erkrankungen dieser Gruppe ist daher der Nachweis deutlich erhöhter Ammoniakkonzentrationen im Plasma. Bei stark erhöter Konzentration kann zur Ammoniakelimination eine Hämodialyse erforderlich sein. ^[1]

Für das Management einer akuten metabolischen Dekompensation siehe: Stoffwechselnotfall - AMBOSS-SOP!

• Synonyme: OTC-Mangel, Ornithincarbamoyltransferase-Mangel ^[41]
• Prävalenz: Ca. 1:14.000 bis 1:80.000 ^[42]
• Ätiologie: X-chromosomal-rezessiv vererbte Mutation im OTC-Gen (Xp11.4) ^[42]
• Pathophysiologie: Defekt der Ornithintranscarbamylase (OTC) → Störung des Harnstoffzyklus → Akkumulation von Ammoniak, Glutamin und Orotsäure, Mangel an Citrullin und Arginin ^[42]
• Klinisches Bild ^[41][42]
  • Neugeborene (neonatale Form)
    • Trinkschwäche, Erbrechen
    • Muskuläre Hypotonie
    • Lethargie, Vigilanzminderung, Koma
    • Tachypnoe
    • Neugeborenenanfälle
  • Ältere Kinder (Spätform)
    • Enzephalopathie (Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verhaltensauffälligkeiten, Delirium, Koma)
    • Entwicklungsverzögerungen, kognitive Störungen
    • Gedeihstörung, Proteinaversion
• Typische Befunde ^[42]
  • Ammoniak↑↑ (Plasma)
  • Glutamin↑↑ (Plasma, Liquor)
  • Orotsäure↑↑ (Urin)
  • Citrullin↓↓, Arginin↓ (Plasma)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[42]
  • Proteinarme Diät
  • Supplementierung von Arginin und/oder Citrullin
  • Medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. mit Natriumbenzoat, Natrium- oder Glycerolphenylbutyrat)
  • Ggf. Hämodialyse
  • Ggf. Lebertransplantation
• Prognose ^[41]
  • Bei neonataler Form hohes Risiko für schwere neurologische Schäden und Tod
  • Bei später Form und adäquater Therapie weitgehend normale neurologische Entwicklung möglich
• Besonderheiten: Überwiegend Personen mit XY-Genotyp betroffen (X-chromosomal-rezessiver Erbgang) ^[41]

• Synonyme: Klassische Citrullinämie, Argininosuccinatsynthetase-Mangel ^[43][44]
• Prävalenz: Ca. 1:100.000–1:250.000 ^[43]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im ASS1-Gen (9q34.11) ^[43]
• Pathophysiologie: Defekt der Argininosuccinatsynthetase (ASS) → Störung des Harnstoffzyklus → Akkumulation von Ammoniak, Citrullin und Glutamin, Mangel an Arginin ^[43][44]
• Klinisches Bild ^[43][45][46]
  • Neugeborene (neonatale Form) ^[45]
    • Trinkschwäche, Erbrechen
    • Temperaturinstabilität
    • Lethargie, Vigilanzminderung, Koma
    • Neugeborenenanfälle
  • Ältere Kinder und Erwachsene (Spätform, adulte Form) ^[46]
    • Kopfschmerzen, Lethargie, Vigilanzminderung
    • Entwicklungsverzögerungen
    • Skotome, Ataxie, Dysarthrie
• Typische Befunde ^[43][44]
  • Ammoniak↑↑ (Plasma)
  • Citrullin↑↑ (Plasma, Urin)
  • Glutamin↑↑ (Plasma, Liquor)
  • Arginin↓ (Plasma)
  • Orotsäure↑/↔︎ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[43]
  • Proteinarme Diät
  • Supplementierung von Arginin
  • Medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. Natriumbenzoat, Natrium- oder Glycerolphenylbutyrat)
  • Ggf. Hämodialyse
  • Ggf. Lebertransplantation
• Prognose
  • Bei neonataler Form hohes Risiko für schwere neurologische Schäden und Tod
  • Bei später Form und adäquater Therapie weitgehend normale neurologische Entwicklung möglich
• Besonderheiten: Nachweis einer erhöhten Citrullinkonzentration im erweiterten Neugeborenenscreening möglich

• Synonyme: CPS1-Mangel, Carbamoylphosphatsynthetase-Mangel ^[47]
• Prävalenz: Ca. 1:500.000–1:1.300.000 ^[47][48]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im CPS1-Gen (2q35) ^[47][48]
• Pathophysiologie: Defekt der Carbamoylphosphatsynthetase 1 (CPS1) → Störung des Harnstoffzyklus → Akkumulation von Ammoniak (Hyperammonämie) ^[47][48]
• Klinisches Bild ^[47][48]
  • Neugeborene (neonatale Form)
    • Trinkschwäche, Erbrechen
    • Temperaturinstabilität
    • Lethargie, Vigilanzminderung, Koma
    • Muskuläre Hypotonie
    • Neugeborenenanfälle
  • Ältere Kinder (Spätform)
    • Kopfschmerzen, Lethargie, Vigilanzminderung
    • Entwicklungsverzögerungen
    • Verwirrtheit, Reizbarkeit, kognitive Störungen
    • Proteinaversion
    • Ataxie, epileptische Anfälle
• Typische Befunde ^[47][48]
  • Ammoniak↑↑ (Plasma)
  • Glutamin↑↑ (Plasma, Liquor)
  • Citrullin↓↓, Arginin↓ (Plasma)
  • Orotsäure↓/↔︎ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[47][48]
  • Proteinarme Diät
  • Supplementierung von Arginin und/oder Citrullin
  • Medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. Natriumbenzoat, Natrium- oder Glycerolphenylbutyrat)
  • Ggf. Hämodialyse
  • Ggf. Lebertransplantation
• Prognose: Bei neonataler Form hohes Risiko für schwere neurologische Schäden und Tod

• Synonyme: Argininosuccinatlyase-Mangel, Argininosuccinat-Azidurie, Argininosuccinase-Mangel ^[49]
• Prävalenz: Ca. 1:70.000–200.000 ^[49][50]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im ASL-Gen (7q11.21) ^[50]
• Pathophysiologie: Defekt der Argininosuccinatlyase (ASL) → Störung des Harnstoffzyklus → Akkumulation von Ammoniak und Argininosuccinat (Argininbernsteinsäure), Mangel an Arginin und Fumarat ^[49]
• Klinisches Bild ^[49][50]
  • Neugeborene (neonatale Form)
    • Trinkschwäche, Erbrechen
    • Lethargie, Vigilanzminderung, Koma
    • Temperaturinstabilität
    • Neugeborenenanfälle
    • Tachypnoe, respiratorische Alkalose
  • Ältere Kinder (Spätform)
    • Chronische Lebererkrankung (Hepatomegalie, Fibrose, Zirrhose)
    • Entwicklungsverzögerungen, kognitive Störung
    • Epileptische Anfälle
    • Trockenes, brüchiges Haar (Trichorrhexis nodosa)
    • Arterielle Hypertonie
• Typische Befunde ^[49]
  • Ammoniak↑↑ (Plasma)
  • Argininosuccinat↑↑ (Plasma, Urin)
  • Glutamin↑↑ (Plasma, Liquor)
  • Citrullin↑ (Plasma)
  • Arginin↓ (Plasma)
  • Orotsäure↑/↔︎ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[49]
  • Proteinarme Diät
  • Supplementierung von Arginin
  • Medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. Natriumbenzoat, Natrium- oder Glycerolphenylbutyrat)
  • Ggf. Hämodialyse
  • Ggf. Lebertransplantation
• Prognose: Bei neonataler Form hohes Risiko für schwere neurologische Schäden und Tod
• Besonderheit: Nachweis einer erhöhte Citrullinkonzentration im erweiterten Neugeborenenscreening möglich

• Synonyme: Hyperargininämie, Argininämie ^[51][52]
• Prävalenz: Ca. 1:1.000.000 ^[51][52]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im ARG1-Gen (6q23.2) ^[51][52]
• Pathophysiologie ^[51][52]
  • Defekt der Arginase 1 → Störung des Harnstoffzyklus → Akkumulation von Ammoniak , Arginin und weiteren neurotoxischen Metaboliten (z.B. Guanidinoacetat)
• Klinisches Bild ^[51][52]
  • Beginn: Meist im Kleinkindesalter (1–3 Jahre), selten neonatal
  • Symptome
    • Spastische Diplegie, Gangstörung, Ataxie
    • Intelligenzminderung
    • Entwicklungsverzögerung und ggf. -regression
    • Verhaltensauffälligkeiten (z.B. ADHS, Aggressivität)
    • Epileptische Anfälle
    • Hepatopathie
• Typische Befunde ^[51][52]
  • Arginin↑↑, Glutamin↑ (Plasma)
  • Ammoniak↑ (Plasma)
  • Orotsäure↑ (Urin)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[51][52]
  • Proteinarme Diät (ggf. Supplementierung essenzieller Aminosäuren)
  • Medikamentöse Ammoniakeliminierung (z.B. Natriumbenzoat, Natriumphenylbutyrat, Glycerolphenylbutyrat)
  • Enzymersatztherapie (Pegzilarginase)
  • Ggf. Hämodialyse
  • Ggf. Lebertransplantation
• Prognose ^[51]
  • Trotz Therapie oft progrediente neurologische Symptomatik
  • Verbesserung der Lebenserwartung durch Enzymersatztherapie möglich

• Subtypen
  • Neonatale intrahepatische Cholestase durch Citrin-Mangel (NICCD)
  • Citrin-Mangel mit Beginn im Erwachsenenalter (CTLN2; Citrullinämie Typ 2)
• Prävalenz: <1:100.000 ^[53]
• Ätiologie: Autosomal-rezessiv vererbte Mutation im SLC25A13-Gen (7q21.3) ^[53]
• Pathophysiologie: Defekt des mitochondrialen Aspartat-Glutamat-Carriers (Citrin) → Störung des Malat-Aspartat-Shuttles ^[53]
  • Mangel an zytosolischem Aspartat → Hemmung der Argininosuccinatsynthetase → Störung des Harnstoffzyklus → Akkumulation von Citrullin und Ammoniak
  • Akkumulation von NADH im Zytosol → Hemmung der Glykolyse und Gluconeogenese → Kohlenhydratintoleranz
• Klinisches Bild ^[53][54][55]
  • Neugeborene/Säuglinge (NICCD)
    • Niedriges Geburtsgewicht, Gedeihstörung
    • Transiente intrahepatische Cholestase
    • Hepatopathie
    • Hypoglykämie
    • Hämolytische Anämie
  • Erwachsene (CTLN2)
    • Neuropsychiatrische Symptome
    • Vigilanzminderung, Koma
    • Epileptische Anfälle, Ataxie
    • Steatosis hepatis, Pankreatitis
    • Kohlenhydratintoleranz
• Typische Befunde ^[53][54]
  • Citrullin↑, Arginin↔︎/↑, Glutamin↔︎/↑ (Plasma)
  • Ammoniak↑ (insb. im Erwachsenenalter)
  • Galactose↑ (Plasma, Urin; insb. bei Neugeborenen)
  • Mutationsnachweis (Blut)
• Therapie ^[53]
  • Lactosefreie, kohlenhydratarme, fett- und proteinreiche Diät
  • Vermeidung längerer Nüchternphasen
  • Gabe von MCT-Fetten (von engl. „medium-chain triglycerides“)
  • Supplementierung fettlöslicher Vitamine
  • Ggf. Hämodialyse
  • Ggf. Lebertransplantation
• Prognose ^[53][54][55]
  • Neugeborene/Säuglinge (NICCD): Unter adäquater Therapie häufig vollständige Erholung der Leberfunktion im 1. Lebensjahr
  • Erwachsene (CTLN2): Unter adäquater Therapie gut, ohne Behandlung schwere neurologische Folgeschäden

Im Gegensatz zu klassischen Harnstoffzyklusdefekten ist eine Proteinrestriktion bei einem Citrin-Mangel kontraindiziert!

Von Kolibris und Zebras: Seltene Erkrankungen (Februar/2022)

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• E70.-: Störungen des Stoffwechsels aromatischer Aminosäuren
  • E70.0: Klassische Phenylketonurie
    • E70.1: Sonstige Hyperphenylalaninämien
    • E70.2: Störungen des Tyrosinstoffwechsels
      • Alkaptonurie
      • Hypertyrosinämie
      • Ochronose
      • Tyrosinämie
      • Tyrosinose
    • E70.3: Albinismus
      • Albinismus: okulär
      • Albinismus: okulokutan
      • Chediak- (Steinbrinck‑) Higashi-Syndrom
      • Cross-McKusick-Breen-Syndrom
      • Hermansky-Pudlak-Syndrom
    • E70.8: Sonstige Störungen des Stoffwechsels aromatischer Aminosäuren
      • Störungen: Histidinstoffwechsel
      • Störungen: Tryptophanstoffwechsel
    • E70.9: Störung des Stoffwechsels aromatischer Aminosäuren, nicht näher bezeichnet
• E71.-: Störungen des Stoffwechsels verzweigter Aminosäuren und des Fettsäurestoffwechsels
  • E71.0: Ahornsirup- (Harn‑) Krankheit
  • E71.1: Sonstige Störungen des Stoffwechsels verzweigter Aminosäuren
    • Hyperleuzin-Isoleuzinämie
    • Hypervalinämie
    • Isovalerianazidämie
    • Methylmalonazidämie
    • Propionazidämie
  • E71.2: Störung des Stoffwechsels verzweigter Aminosäuren, nicht näher bezeichnet
  • E71.3: Störungen des Fettsäurestoffwechsels
    • Adrenoleukodystrophie [Addison-Schilder-Syndrom]
    • Mangel an Muskel-Carnitin-Palmitoyltransferase
    • Mangel an sehr langkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase
    • Exklusive: Schilder-Krankheit (G37.0)
• E72.-: Sonstige Störungen des Aminosäurestoffwechsels
  • Exklusive: Abnorme Befunde ohne manifeste Krankheit (R70-R89), Gicht (M10.‑), Störungenvon Fettsäurestoffwechsel (E71.3), Purin- und Pyrimidinstoffwechsel (E79.‑), Stoffwechsel aromatischer Aminosäuren (E70.‑), Stoffwechsel verzweigter Aminosäuren (E71.0-E71.2)
  • E72.0: Störungen des Aminosäuretransportes
    • Cystinspeicherkrankheit
    • De-Toni-Debré-Fanconi-Komplex
    • Hartnup-Krankheit
    • Lowe-Syndrom
    • Zystinose
    • Zystinurie
    • Exklusive: Störungen des Tryptophanstoffwechsels (E70.8)
• E72.1: Störungen des Stoffwechsels schwefelhaltiger Aminosäuren
  • Homozystinurie
  • Methioninämie
  • Sulfitoxidasemangel
  • Zystathioninurie
  • Exklusive: Transcobalamin-II-Mangel (-Anämie) (D51.2)
• E72.2: Störungen des Harnstoffzyklus
  • Argininämie
  • Argininbernsteinsäure-Krankheit
  • Hyperammonämie
  • Zitrullinämie
  • Exklusive: Störungen des Ornithinstoffwechsels (E72.4)
• E72.3: Störungen des Lysin- und Hydroxylysinstoffwechsels
  • Glutarazidurie, nicht näher bezeichnet
  • Hydroxylysinämie
  • Hyperlysinämie
  • Exklusive: Refsum-Krankheit (G60.1), Zellweger-Syndrom (Q87.8)
• E72.4: Störungen des Ornithinstoffwechsels
  • Ornithinämie (Typ I, II)
• E72.5: Störungen des Glyzinstoffwechsels
  • Hyperhydroxyprolinämie
  • Hyperprolinämie (Typ I, II)
  • Nichtketotische Hyperglyzinämie
  • Sarkosinämie
• E72.8: Sonstige näher bezeichnete Störungen des Aminosäurestoffwechsels
  • Störungen: Beta-Aminosäure-Stoffwechsel
  • Störungen: Gamma-Glutamyl-Zyklus
• E72.9: Störung des Aminosäurestoffwechsels, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2026, BfArM.