Nebennierenrindeninsuffizienz

Eine Nebennierenrindeninsuffizienz (NNRI) ist durch einen Mangel an Hormonen der Nebennierenrinde gekennzeichnet, wobei die primäre Form (Pathologie der Nebenniere, Morbus Addison) von der sekundären und tertiären Form (Pathologien von Hypophyse und Hypothalamus) unterschieden wird.

Aufgrund des Cortisolmangels (und des Aldosteronmangels bei der primären Form) kommt es u.a. zu Adynamie, Hypotonie, Dehydratation und Gewichtsverlust. Die Diagnosestellung erfolgt primär durch die Bestimmung des morgendlichen Serumcortisols, ggf. ergänzt durch einen Stimulationstest. Therapeutisch steht die rasche und adäquate Glucocorticoidsubstitution im Vordergrund.

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• Nebennierenrindeninsuffizienz (NNRI) = Mangel an Hormonen der Nebennierenrinde
  • Primäre NNRI (Morbus Addison) = Pathologie der Nebenniere
  • Sekundäre Form = Pathologie übergeordneter Zentren
    • Sekundäre NNRI = Pathologie der Hypophyse
    • Tertiäre NNRI = Pathologie des Hypothalamus

• Primäre NNRI ^[2]
  • Prävalenz: Ca. 120 Fälle / 1 Mio. Personen
  • Inzidenz: 4 Fälle / 1 Mio. Personen / Jahr
• Sekundäre NNRI ^[1]
  • Prävalenz: 150–280 Fälle / 1 Mio. Personen

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Primäre NNRI

• Immunologisch: Autoimmunadrenalitis (am häufigsten, bis zu 90% der Fälle )
• Infektiologisch
  • Tuberkulose
  • CMV-Infektion
  • HIV-Infektion/AIDS
• Hämorrhagisch
  • Therapie mit Antikoagulanzien
  • Sepsis
• Neoplastisch: Beidseitige Nebennierenmetastasen
• Genetisch
  • Adrenogenitales Syndrom
  • Adrenoleukodystrophie
• Bei Speicherkrankheiten
  • Hämochromatose
  • Amyloidose
• Iatrogen
  • Z.n. beidseitiger Adrenalektomie
  • Medikamentös
    • Ketoconazol, Etomidat
    • Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin
    • Immuncheckpoint-Inhibitoren

Eine primäre Nebennierenrindeninsuffizienz tritt typischerweise nur bei beidseitigen Pathologien der Nebennieren auf!

Sekundäre/tertiäre NNRI

• Iatrogen
  • Exogene Glucocorticoidzufuhr (häufigste Ursache)
  • Checkpoint-Inhibitor-induzierte Hypophysitis
  • Z.n. Hypothalamus-/Hypophysenchirurgie
  • Z.n. Bestrahlung
• Neoplastisch: Raumforderungen im Bereich der Hypophyse oder des Hypothalamus
• Für weitere Ursachen siehe: Hypophysenvorderlappeninsuffizienz - Ätiologie

Das plötzliche Absetzen einer längeren Glucocorticoidtherapie kann eine Nebennierenkrise auslösen!

Primäre Form

• Pathologie der Nebennierenrinde
  • Cortisol↓
    • Kompensatorisch: CRH↑ → POMC↑ → ACTH↑ und α-MSH↑ → Hyperpigmentierung von Haut und Schleimhäuten
    • ADH↑ → Hyponatriämie
    • Katecholaminwirkung↓ → Hypotonie
    • Gluconeogenese↓ → Hypoglykämie
  • Aldosteron↓
    • Renale Natrium- und Wasserretention↓ → Hyponatriämie, Hypotension, Dehydratation
    • Renale Kaliumexkretion↓ → Hyperkaliämie
    • Kompensatorisch: Renin↑
  • Androgene↓
    • Libido↓
    • Sekundärbehaarung↓

Sekundäre Formen

• Pathologie übergeordneter Zentren
  • Hypophyse (sekundäre NNRI): POMC↓ → ACTH↓ und α-MSH↓
  • Hypothalamus (tertiäre NNRI): CRH↓ → POMC↓ → ACTH↓ und α-MSH↓
• Konsekutiv
  • Cortisol↓
    • ADH↑ → Hyponatriämie
    • Katecholaminwirkung↓ → Hypotonie
    • Gluconeogenese↓ → Hypoglykämie
  • Androgene↓
    • Libido↓
    • Sekundärbehaarung↓
• Aldosteronsynthese nicht gestört

Übersicht

Allgemein

• Schwäche, Müdigkeit, Adynamie
• Arterielle Hypotonie
• Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust
• Gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö
• Muskuloskelettale Beschwerden
• Psychische Veränderungen: Depression, kognitive Beeinträchtigung
• Bei Frauen zusätzlich: Verlust der Sekundärbehaarung (durch adrenalen Androgenmangel )
• Bei Kindern zusätzlich: Gedeihstörung
• Ggf. Schocksymptomatik (bei akutem Cortisolmangel, siehe auch: Nebennierenkrise)

Spezifisch

• Primäre NNRI
  • Hyperpigmentierung von Haut (insb. sonnenexponierte Bereiche, Handlinien, über Gelenken, Narben) und Schleimhäuten
  • Ggf. Vitiligo
  • Salzhunger
• Sekundäre NNRI
  • Blässe
  • Ggf. Symptome anderer Hormondefizite der Hypophyse
    • Siehe auch: Hypophysenvorderlappeninsuffizienz – Symptomatik
  • Häufig mildere Elektrolytstörungen im Vergleich zur primären NNRI

Bei partieller Nebennierenrindeninsuffizienz werden Symptome oft erst unter erhöhter Belastung – etwa bei febrilen Infekten, Brechdurchfall oder psychischem Stress – manifest, wenn der gesteigerte Glucocorticoidbedarf die begrenzte Reserve übersteigt!

Glucocorticoidinduzierte Nebennierenrindeninsuffizienz^[3]

• Definition: Tertiäre NNRI durch Glucocorticoidtherapie
• Epidemiologie: Genaue Prävalenz unbekannt, ca. 1% der Allgemeinbevölkerung gefährdet

Pathophysiologie

• Exogene Glucocorticoide >4 Wochen
  • → Anhaltende CRH-/ACTH-Suppression auch nach Absetzen der Glucocorticoide möglich
  • → Atrophie der Zona fasciculata
  • → Endogener Hypocortisolismus

Risikofaktoren

• Supraphysiologische Tagesdosen
• Therapiedauer >3–4 Wochen
• Langwirksame, hochpotente Präparate (in absteigender Reihenfolge des Risikos): Insb. Dexamethason, Triamcinolon und Prednisolon
• Systemische oder intraartikuläre Gabe

Symptomatik

• Siehe: Symptomatik der NNRI
• Evtl. zusätzlich Anzeichen eines Cushing-Syndroms

Differenzialdiagnosen

• Glucocorticoidentzugssyndrom
  • Ätiologie: Rasches Absenken supraphysiologischer Glucocorticoidspiegel
  • Symptomatik: Arthralgien, Myalgien, Schwäche, allgemeines Krankheitsgefühl, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen
  • Therapie: Dosissteigerung der Glucocorticoide bis Symptomfreiheit, dann langsames Ausschleichen
• Schub der Grunderkrankung
  • Ätiologie: Durch Glucocorticoidreduktion erhöhte Krankheitsaktivität
  • Symptomatik: Je nach Grunderkrankung (bspw. allgemeines Krankheitsgefühl, Arthralgien, Myalgien, Luftnot, Bauchschmerzen)
  • Therapie: Ggf. Dosissteigerung der Glucocorticoide bzw. alternative Therapie der Grunderkrankung

Therapie und Prävention: Strukturiertes Absetzen der Glucocorticoide

• Voraussetzung: Glucocorticoidgabe für die Grunderkrankung nicht mehr erforderlich
• Präparatwechsel: Von langwirksamen auf kürzer wirksame Präparate
• Ausschleichen bis zum Erreichen einer physiologischen Tagesdosis
  • Siehe auch: Glucocorticoid-Ausschleichschema
• Nach Erreichen der physiologischen Tagesdosis: Weiteres Ausschleichen unter klinischem oder laborchemischem Monitoring

Bei anhaltender Cortisolsuppression >1 Jahr oder einer Nebennierenkrise sollte eine endokrinologische Vorstellung erfolgen!

Prognose

• Remission meist innerhalb von einigen Monaten bis 4 Jahren
• Cortisolsuppression >4 Jahre: Erholung unwahrscheinlich, dauerhafte Substitution

Bei Einleitung einer Glucocorticoidtherapie sollten verschreibende Ärzt:innen über mögliche Nebenwirkungen inkl. der Nebennierenrindeninsuffizienz und eines Glucocorticoidentzugssyndroms aufklären!

Polyendokrines Autoimmunsyndrom (PAS) ^[4][5]

• Definition: Auftreten von ≥2 autoimmunvermittelten Endokrinopathien

Bei Auftreten einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz und einer weiteren autoimmunvermittelten Endokrinopathie sollte an ein polyglanduläres Autoimmunsyndrom gedacht werden und ein Screening auf weitere potenzielle Manifestationen erfolgen!

Diagnostische Hinweise

• Klinisch
  • Anderweitig nicht erklärliche Hypotension, Volumenmangel, Gewichtsverlust, Leistungsminderung
  • Hyperpigmentierung
  • Siehe auch: Symptome einer NNRI
• Laborchemisch
  • Häufig: Hyponatriämie, bei primärer NNRI ggf. auch Hyperkaliämie
  • Selten: Blutbildveränderungen (Anämie, Eosinophilie, Lymphozytose)
  • Sehr selten: Hypoglykämie , Hyperkalzämie

Hormondiagnostik

• Indikation: Jeder begründete V.a. NNRI

Bei V.a. eine Nebennierenkrise ist sofort eine hochdosierte Glucocorticoidtherapie einzuleiten, ohne das Ergebnis der Hormondiagnostik abzuwarten! Eine unbehandelte Nebennierenkrise ist potenziell tödlich, während eine fälschlich eingeleitete Substitution i.d.R. keine Nachteile hat!

Basale Parameter

• Morgendliches Cortisol und ACTH
  • Hinweis: Keine Testung unter Glucocorticoiden
  • Stellenwert: Bei V.a. primäre NNRI 2. Wahl, bei V.a. sekundäre NNRI 1. Wahl
  • Interpretation
    • ACTH↑ (>2×ULN) und Cortisol↓ <5 μg/dL (<140 nmol/L)
      • Primäre NNRI wahrscheinlich, ACTH-Test anschließen
    • ACTH↓/↔︎ und
      • Cortisol↓ <3 μg/dL (<83 nmol/L): Sekundäre NNRI wahrscheinlich, Ursachensuche einleiten
      • Cortisol 3–15 μg/dL (<83–414 nmol/L): Graubereich, Stimulationstest anschließen
      • Cortisol↑ >15 μg/dL (>414 nmol/L): NNRI i.d.R. ausgeschlossen
• DHEAS: Erniedrigt bei allen Formen der NNRI
• Bei V.a. primäre NNRI zusätzlich
  • Renin, Aldosteron (Beurteilung der Mineralocorticoidachse )
  • Anti-21-Hydroxylase-Antikörper, 17-Hydroxyprogesteron (Ursachenklärung )

Stimulationstests

• ACTH-Test
  • Stellenwert: Bei V.a. primäre NNRI Goldstandard, bei V.a. sekundäre NNRI nur, falls
    • Morgendliches Cortisol im Graubereich (3–15 μg/dL) und
    • ACTH-Mangel >4 Wochen
  • Durchführung und Interpretation: Siehe ACTH-Test
• Insulinhypoglykämietest
  • Stellenwert: Nur noch in Ausnahmefällen, bspw.
    • Für gleichzeitige Testung der somatotropen Achse
    • Bei ACTH-Mangel <4 Wochen
  • Durchführung und Interpretation: Siehe Insulinhypoglykämietest

Laborkonstellationen

Bildgebung bei bestätigter NNRI

• Bei V.a. primäre Genese: CT-Abdomen (i.d.R. nativ), alternativ MRT-Abdomen
• Bei V.a. sekundäre Genese: cMRT mit Zielaufnahme der Hypophyse (Goldstandard)

Eine gezielte Bildgebung der Nebennieren oder der Hypothalamus-Hypophysen-Region sollte erst nach labordiagnostischer Differenzierung zwischen primärer und sekundärer NNRI durchgeführt werden!

Allgemeine Hinweise

• Prinzip: Substitution von Glucocorticoiden, bei primärer NNRI auch von Mineralocorticoiden
• Prävention von Nebennierenkrisen als essenzielle Therapiesäule: Situative Dosiserhöhungen und intensive Schulung
• Bei V.a. Nebennierenkrise: Sofortiger Therapiebeginn!
• Bei V.a. begleitende Hypothyreose: L-Thyroxin-Substitution erst 24 h nach Therapiebeginn mit Hydrocortison

Wirkstoffe und Therapiesteuerung

Erwachsene ^[1][2]

Kinder und Jugendliche (primäre NNRI) ^[6]

• Hydrocortison
  • Engmaschige Kontrollen und individuelle Dosisanpassung
  • Auftreten insb. von nächtlichen und morgendlichen Hypoglykämien: 4. Hydrocortisongabe am späten Abend erwägen
  • Zirkadiane Cortisolausschüttung imitieren: Gabe in 3 Einzeldosen, höchste Dosis am Morgen
• Fludrocortison : Engmaschige Kontrollen und individuelle Dosisanpassung
• Ggf. NaCl in den ersten 6 Lebensmonaten
• Zur Akuttherapie von Komplikationen siehe: Nebennierenkrise

• Definition: Lebensbedrohlicher Zustand infolge eines akuten Glucocorticoidmangels
• Inzidenz: 6–8% der Personen mit NNRI / Jahr
• Mortalität: Bis zu 6%

Ätiologie

• Gesteigerter Glucocorticoidbedarf: Infektionen , Unfälle, Operationen, Schmerzen, Stress und/oder
• Unzureichende Glucocorticoidversorgung
  • Hydrocortisondosis nicht ausreichend erhöht
  • NNRI bis dato unerkannt
  • Erhöhte Glucocorticoid-Clearance: Beginn L-Thyroxin-Substitution, CYP3A4-Induktoren
  • Abruptes Absetzen einer längerfristigen Glucocorticoidtherapie

Klinisches Bild

• Systemisch: Schockähnliches Bild (ausgeprägte arterielle Hypotonie, Volumenmangel), ggf. Fieber
• Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfälle
• Neurologisch: Vigilanzstörungen bis hin zum Koma
• Laborparameter: Hyponatriämie, Hyperkaliämie, ggf. Hypoglykämie, Azotämie

Die Nebennierenkrise ist primär eine klinische Diagnose, die bei Verdacht sofort therapiert werden muss!

Therapie

• Hochdosierte intravenöse Hydrocortisongabe
• Flüssigkeitssubstitution (initial mit isotoner Kochsalzlösung)
• Intensivmedizinische Überwachung
• NNRI bis dato nicht bekannt: Therapiebeginn sofort nach diagnostischer Blutabnahme

Bei V.a. eine Addison-Krise hat die unverzügliche Therapie Vorrang; die Diagnostik erfolgt parallel!

Erwachsene ^[2]

• Initiale Therapie
  • Hydrocortison (2. Wahl: Prednisolon )
  • Volumengabe: 1.000 mL isotone Kochsalzlösung innerhalb von 1 h, anschließend je nach Symptomatik
• Erhaltungstherapie
  • Über die nächsten 24 h
    • Hydrocortison
    • Volumengabe: Je nach individuellem Volumen- und Elektrolythaushalt
    • Therapie der auslösenden Erkrankung
  • Nach klinischer Stabilisierung: Hydrocortison schrittweise reduzieren und im Verlauf oralisieren

Kinder und Jugendliche ^[6]

• Initiale Therapie
  • Hydrocortison
    • <6 Monate
    • 6 Monate – 6 Jahre
    • >6 Jahre
  • Volumengabe
• Erhaltungstherapie
  • Über die nächsten 24 h: Hydrocortison
  • Nach klinischer Stabilisierung (i.d.R. nach 24 h): Reduktionsschema
    • 1. Tag: Hydrocortison
    • 2. Tag: Hydrocortison
    • Ab dem 3. Tag: Fortführung der üblichen Hydrocortisonsubstitution (inkl. zirkadianer Verteilung)
  • Fludrocortison: Nach klinischer Stabilisierung

Bei Kindern mit Bauchschmerzen und Hyponatriämie sollte immer an eine Nebennierenkrise gedacht werden!

• Ausführlich aufklären, möglichst mittels strukturiertem Schulungsprogramm

• Notfallset verschreiben ^[2]
  • 100 mg Hydrocortison (Ampulle)
  • 100 mg Prednisolon (Suppositorium)
  • Spritze, Kanülen (zum Aufziehen und für die Injektion)
• Notfallausweis ausstellen
• Situationsangepasst Glucocorticoiddosis erhöhen: Bei interkurrenten Erkrankungen, besonderen Belastungen, medizinischen Eingriffen
  • Keine Erhöhung der Fludrocortisondosis notwendig

Bei erhöhtem Glucocorticoidbedarf durch Infektionen, Operationen und weitere körperliche oder psychische Belastungen ist eine Dosissteigerung notwendig, um eine Nebennierenkrise zu verhindern!

Regelmäßige Schulungen von Patient:innen und Angehörigen können die Häufigkeit von Nebennierenkrisen reduzieren!

Physiologische Cortisolspiegel in der Schwangerschaft

• Kontinuierlicher Cortisolanstieg im Laufe der Schwangerschaft
• Postpartal Normalisierung

Erstdiagnose in der Schwangerschaft

• Problematik: Erstdiagnose NNRI bei Schwangeren u.a. erschwert durch
  • Unspezifische Symptome / Überschneidung mit Schwangerschaftssymptomen
  • Fehlende Cortisolnormbereiche für Schwangere
• Diagnostik: ACTH-Test mit modifizierten Zielwerten für Cortisolanstieg
  • 1. Trimester: >700 nmol/L
  • 2. Trimester: >800 nmol/L
  • 3. Trimester: >900 nmol/L

Behandlung von Schwangeren mit gesicherter NNRI

• Verlaufskontrollen
  • Endokrinologische Vorstellung in jedem Trimester
  • Gewicht, Blutdruck und Blutzucker engmaschig überwachen
• Therapie
  • Glucocorticoid
    • 1. Wahl: Hydrocortison
    • Ab der 24. SSW: Dosis ggf. um 20–40% erhöhen
    • Postpartal: Auf vorherige Dosis reduzieren
  • Mineralocorticoid (nur bei primärer NNRI): Fludrocortison, Dosiserhöhung i.d.R. nicht notwendig
  • Für Dosisangaben siehe auch: Therapie der NNRI
  • Anpassungen bei Geburt
    • Vaginal
      • Wehenbeginn: 50–100 mg Hydrocortison i.v. als Bolus
      • Anschließend 100–200 mg Hydrocortison i.v. / 24 h über Perfusor
    • Sectio caesarea
      • 100 mg Hydrocortison i.v. als Bolus vor OP-Beginn
      • Anschließend 100–200 mg Hydrocortison i.v. / 24 h über Perfusor

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Nebennierenrindeninsuffizienz

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• E27.-: Sonstige Krankheiten der Nebenniere
  • E27.1: Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz
    • Inkl.: Addison-Krankheit, Autoimmunadrenalitis
    • Exkl.: Amyloidose (E85.‑), Tuberkulöse Addison-Krankheit (A18.7), Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (A39.1)
  • E27.2: Addison-Krise
    • Inkl.: Akute Nebennierenrindeninsuffizienz, Nebennierenrinden-Krise
  • E27.3: Arzneimittelinduzierte Nebennierenrindeninsuffizienz
  • E27.4: Sonstige und nicht näher bezeichnete Nebennierenrindeninsuffizienz, inkl.
    • Hypoaldosteronismus
    • Nebennierenblutung/-infarzierung
    • Nebennierenrindeninsuffizienz o.n.A.
    • Exkl.: Adrenoleukodystrophie [Addison-Schilder-Syndrom] (E71.3), Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (A39.1)

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2026, BfArM.