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Akute Leukämien

Abstract

Unter akuten Leukämien versteht man maligne Neoplasien der lymphatischen oder myeloischen Zellreihe, aufgrund derer es zur Freisetzung von unreifen, nicht funktionstüchtigen Zellen (Blasten) aus dem Knochenmark ins Blut kommen kann.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Tumorerkrankung im Kindesalter, die akute myeloische Leukämie (AML) trifft vor allem Erwachsene. Beide sind unter anderem mit Trisomie 21 und der exogenen Schädigung des Knochenmarks, z.B. durch Strahlen, Benzol oder Chemotherapie assoziiert. Klinisch führt die Verdrängung der physiologischen Leukopoese, Erythropoese und Thrombopoese zu Infektneigung, Anämie und Gerinnungsstörungen. Leukämien können mit erhöhten, erniedrigten oder normalen Leukozytenzahlen einhergehen, daher ist der Nachweis von Blasten im Knochenmark mitunter entscheidend für die Diagnosestellung. Die Chemotherapieschemata bei akuten Leukämien beinhalten grundsätzlich Hochdosiszyklen zur massiven Reduktion der Tumorzellzahl und anschließende Niedrigdosiszyklen zur Erhaltungstherapie. Je nach Risikoprofil der Patienten wird ggf. eine Stammzelltransplantation durchgeführt.

Epidemiologie

Akute lymphatische Leukämie [1]

  • Inzidenz: : Häufigkeitsgipfel im Kindesalter (ca. 5/100.000) und im hohen Erwachsenenalter (ca. 2/100.000)
    • Häufigste maligne Tumorerkrankung des Kindesalters [2]
    • 80% der akuten Leukämien im Kindesalter sind lymphatisch

Akute myeloische Leukämie

  • Inzidenz : Häufigkeitsgipfel im höheren Erwachsenenalter (100/100.000 bei Patienten > 70 Jahre) [3]
    • 80% der akuten Leukämien im Erwachsenenalter sind myeloisch

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Akute lymphatische Leukämie

Akute myeloische Leukämie

Klassifikation

Die akuten Leukämien können in lymphatische und myeloische Leukämien eingeteilt werden. Bei der akuten lymphatischen Leukämie kommt es zur Proliferation von lymphatischen Zellen, bei der akuten myeloischen Leukämie zur Proliferation von myeloischen Zellen. Sowohl in der Gruppe der akuten lymphatischen als auch der akuten myeloischen Leukämien können weitere Unterformen unterschieden werden. Für beide Leukämieformen existieren verschiedene Klassifikationssysteme, die unterschiedliche Kriterien zur Einteilung heranziehen.[4]

Als erstes wurde die sog. FAB-Klassifikation verwendet, bei der vor allem zytomorphologische Kriterien herangezogen werden[5]. Neuere Systeme wie die WHO-Klassifikation schließen auch zytogenetische und molekulargenetische Erkenntnisse mit ein. Hierdurch erhofft man sich eine bessere Objektivierbarkeit und Risikostratifizierung der Erkrankungsentitäten[6].

Klassifikation der ALL

FAB-Klassifikation der ALL [6]

Bei der FAB-Klassifikation wurden nur zytomorphologische Kriterien herangezogen und es konnten drei Subtypen unterschieden werden. Als einziger ist der Subtyp L3 klinisch relevant. Dieser Subtyp entspricht einer leukämischen Form des Burkitt-Lymphoms. Mittlerweile wird auch dieser Typ durch die WHO-Klassifikation abgedeckt (entspricht der „Burkitt“-B-ALL)

  • Subtyp L1: Akute Lymphoblastenleukämie mit kleinen Zellen
  • Subtyp L2: Akute Lymphoblastenleukämie mit mittelgroßen Zellen
  • Subtyp L3: Akute Lymphoblastenleukämie mit großen Zellen
    • Entspricht einer leukämischen Form des Burkitt-Lymphoms
    • Gehäuft assoziiert mit der Aberration t(8;14)

WHO-Klassifikation der ALL (2016)[5]

Allgemeine Kriterien

Die WHO-Klassifikation versucht sowohl zyto- als auch molekulargenetische Faktoren zu beurteilen, spielt aber für die Prognose nur eine eingeschränkte Rolle. Generell gilt bei dieser Klassifikation, dass lymphoblastische Lymphome und lymphatische Leukämien gemeinsam klassifiziert werden und der Anteil der Blasten im Knochenmark darüber entscheidet, ob es sich um ein Lymphom (<25% Blastenanteil) oder um eine Leukämie (>25% Blastenanteil) handelt.

  1. Unterscheidung nach Reife
  2. Unterscheidung in B-Zell- oder T-Zell-Neoplasien
  3. Gemeinsame Einordnung der ALL mit den B-Zell-Lymphomen

Klassifikationssystem

  • Lymphatische Vorläufer-Zell-Neoplasien
    • B-lymphoblastische Leukämien bzw. B-lymphoblastisches Lymphom
      • Nicht anders spezifiziert (NOS = Not Otherwise Specified)
      • Mit spezifischen genetischen Aberrationen, bspw.:
        • t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1
        • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
        • Hyperdiploidität
        • Hypodiploidität
    • T-lymphoblastische Leukämien bzw. T-lymphoblastisches Lymphom
      • Frühe T-Cell-Precursor lymphoblastische Leukämie (provisorische Einordnung)
    • Natürliche-Killer-(NK)-Zell lymphoblastische Leukämie bzw. lymphoblastisches Lymphom (provisorische Einordnung)
  • Reifzellige Neoplasien
    • Reifzellige „Burkitt“-B-ALL

Immuntypisierung der ALL

Anhand der Immuntypisierung der ALL kann die B- von der T-Zellreihe unterschieden werden. An vielen Zentren in Deutschland erfolgt diese Einteilung in Anlehnung an die GMALL(German-Multicenter-ALL)-Studien, woraus sich therapeutische und prognostische Konsequenzen ergeben (siehe auch: Tipps & Links). Die Immuntypisierung der ALL hat damit in der klinischen Praxis in Deutschland die größte Relevanz.[1][7][8]

  • Erklärung
    • Subtypen der ALL werden nach Immunphänotyp klassifiziert, hierzu werden Oberflächenantigene der Leukämiezellen untersucht[9]
    • Häufig sind Subtypen mit spezifischen zytogenetischen bzw. molekulargenetischen Veränderungen assoziiert
  • Einteilung
    • B-Zellreihe
      • Vorläufer-B-ALL
        • Pro-B-ALL
        • Common-B-ALL [10]
        • Prä-B-ALL
      • Reifzellige B-ALL
    • T-Zellreihe
      • Frühe T-ALL
      • Intermediäre T-ALL
      • Reife T-ALL

Klassifikation der AML

FAB-Klassifikation der AML

Die FAB-Klassifikation wurde im klinischen Alltag zunehmend durch die WHO-Klassifikation abgelöst.

  • Definition: Einteilung der Zellen anhand von zytomorphologischen Charakteristika in acht Untergruppen (M0 bis M7)
  • Kriterien
    • Differenzierungsgrad der Zellen
    • Morphologie der Zellen, inkl. Granulierung
    • Vorhandensein von Auerstäbchen
    • Expression der Myeloperoxidase oder der unspezifischen Esterase
    • Vorhandensein von zytogenetischen Aberrationen
  • Klinischer Stellenwert: Mittlerweile eher gering, FAB-Klassifikation wird zunehmend durch WHO-Klassifikation abgelöst[11][7][12]
FAB-Typ Differenzierungsgrad Morphologie und Granula Auerstäbchen Myeloperoxidase Unspezifische Esterase
M0 AML mit minimaler Differenzierung
  • Myeloblasten ohne Granula
M1 AML ohne Ausreifung
  • Myeloblasten ohne Granula
+/– +
M2 AML mit Ausreifung
  • Myeloblasten mit Granula, einzelne Myelozyten
+ +
M3 Akute Promyelozytenleukämie
  • Promyelozyten, deutlich granuliert
++ +
M4 Akute myelomonozytäre Leukämie
  • Myeloblasten
  • Promyelozyten >20%
+/– + +
M5 Akute monozytäre Leukämie +
M6 Akute Erythroleukämie + + +/–
M7 Akute Megakaryoblasten-Leukämie
  • Megakaryoblasten
+/–

WHO-Klassifikation der AML (2016)

  • Definition: Einteilung der AML in Subtypen nach zytogenetischen und molekulargenetischen Charakteristika
  • Kriterien
    • Vorhandensein von spezifischen genetischen Aberrationen
    • Zusammenhang zu myelodysplastischen Syndromen
    • Erkrankung ist therapieinduziert
    • Zusammenhang mit Trisomie 21
    • Vorhandensein eines myeloischen Sarkoms
  • Klinischer Stellenwert: Wird von der aktuellen Leitlinie empfohlen[11]
AML-Subtyp Beschreibung
AML mit spezifischen genetischen Aberrationen

Bspw. Subtypen mit balancierten Translokationen
oder auch Subtypen mit bestimmten Mutationen

AML in Zusammenhang mit MDS

Meist ältere Patienten, bei denen zuvor ein MDS diagnostiziert wurde oder rückblickend vermutet wird

AML, therapieinduziert

Patient mit Z.n. Chemotherapie und/oder Radiatio

AML in Zusammenhang mit Trisomie 21
Myeloid sarcoma
AML, Not Otherwise Specified (NOS)

Hierzu gehören u.a. AML mit Ausreifung, AML ohne Ausreifung, AML mit minimaler Differenzierung
akute monozytäre Leukämie, akute Erythroleukämie, akute Megakaryoblasten-Leukämie

AML unklarer Linie

Symptome/Klinik

Allgemeine Symptome

Symptome bei ALL

Symptome bei AML

Symptome der gestörten Hämatopoese

Vergleich Symptome ALL und AML[13][14][1][3]

Symptome ALL AML
Lymphknotenschwellung ++ (+)
Hepatosplenomegalie

++

(+)
Hodenschwellung +
Knochenschmerzen +
Leukostase

+

Meningeosis leucaemica + (+) [14][3]

Diagnostik

Klinische Untersuchung [1][3][15][16]

Blutuntersuchung

Die Leukozytenzahlen sind kein sicheres Diagnosekriterium! Wegweisender Befund sind unreife Zellen (Blasten) im Blutausstrich!

Knochenmarksuntersuchung

Diagnosesicherung durch die Knochenmarkzytologie und -histologie

  • Histopathologischer Befund
    • Hyperzelluläres Knochenmark, monomorphes Zellbild mit überwiegend Blasten
      • ALL: > 25% Blasten
      • AML: > 20% Blasten
    • Bei symptomatischen Patienten mit unauffälligem Blutbild, aber Blasten im Knochenmark, spricht man von einem aleukämischen Verlauf
  • Morphologie und Zytochemie
  • Immunphänotypisierung: Zum Nachweis spezieller Oberflächenproteine, bspw. CD-20 Expression
  • Zytogenetik und Molekulargenetik

Liquordiagnostik[2]

  • Verfahren: Lumbalpunktion mit Liquordiagnostik
  • Ziel: Nachweis von Blasten als Zeichen eines ZNS-Befalls
  • Indikation: Standarddiagnostik bei ALL; bei AML nur, wenn ZNS-Symptomatik vorliegt
  • Befunde
    • Manifester ZNS-Befall bei ALL: >5 Zellen/mm3 und eindeutige Blasten im Liquor
    • Subklinischer ZNS-Befall bei ALL: <5 Zellen/mm3 Liquor mit oder ohne Blasten

Bildgebung

Therapie

Allgemeine Therapieüberlegungen [1][3][5][17][18]

  • Ziel: Komplette Remission (engl. Complete Remission = CR)
  • Zeitpunkt: Unmittelbarer Beginn der Therapie
  • Grundlegendes Therapieschema
    1. Induktionstherapie (Erreichen der kompletten Remission)
    2. Postremissionstherapie (Erhalt der Remission)
  • Therapieoptionen
  • Dauer
    • Induktion bzw. Re-Induktion: Meist 4–6 Wochen
    • Erhaltungstherapie: Monate bis Jahre
  • Therapiestudien: Therapie in spezialisierten hämatoonkologischen Zentren nach Therapieprotokollen und innerhalb von Studiengruppen des deutschen Leukämie-Studienregisters [7]

Supportive Therapie

  • Nicht-medikamentöse Therapie
    • Allgemeine Hygienemaßnahmen (Hände- und Oberflächendesinfektion)
    • Keimarme Räume
    • Vermeidung von invasiven Maßnahmen
    • Psychoonkologische Betreuung
    • Physio- und Ergotherapie
  • Medikamentöse Infektprophylaxe

Therapie der ALL

Induktionstherapie [1][22][23]

Ziel der Induktionstherapie ist die komplette Remission (CR) mit einer schnellen Reduzierung und Normalisierung der Blastenzahl. Das Erreichen einer kompletten Remission hat eine hohe prognostische Bedeutung.

Ablauf

Zur Induktionstherapie zählen die Vorphasetherapie, die Induktionstherapie I und die Induktionstherapie II. Die gesamten Induktionstherapie dauert etwa 6–7 Wochen.

Sonderformen

Post-Remissionstherapie

Konsolidierungstherapie

Erhaltungstherapie

ZNS-Prophylaxe und Therapie[1] [2]

  • Indikation: Fester Bestandteil der Therapie der ALL
  • Zeitpunkt: Meist parallel zum Beginn der Induktionstherapie
    • Bei initialem ZNS-Befall: Aggressivere Therapie mit hochdosierter und hochfrequenter Induktionsphase bis zur Elimination von Blasten, danach 1-2 weitere Gaben zur Konsolidierung
  • Möglichkeiten
  • Ablauf: Keine standardisierten Protokolle, oft Kombination aller Modalitäten

Grundsätzlich keine Schädelbestrahlung bei Kindern im 1. Lebensjahr!

Therapie der AML

Induktionstherapie [24][25][17]

  • Therapieschemata mit Cytarabin sowie Anthrazyklinen
  • Spezielle Therapieoptionen bei APL (siehe unten)
  • Ältere Patienten mit kritischen Vorerkrankungen und/oder ungünstiger Prognose
    • Ziel: Lebensverlängerung bei möglichst hoher Lebensqualität
    • Best Supportive Care
    • Zytoreduktive ambulante Chemotherapie mit Hydroxyurea und 5-Azacitidin oder Decitabin empfohlen
    • Alternativ: Niedrigdosiertes Cytarabin

Post-Remissionstherapie

Konsolidierungstherapie

Erhaltungstherapie

Sonderform: APL (Akute Promyelozyten Leukämie)

Durch sehr hohe Remissionsraten gilt APL heutzutage als günstigste Unterform aller akuten Leukämien bei Erwachsenen!

Komplikationen

Tumorlyse-Syndrom [26][27]

Erkrankungen mit erhöhtem Risiko

  • Hämatologischen Neoplasien: Burkitt-Lymphom, AML, ALL, CLL
  • Seltener bei soliden Tumoren mit großer Zellmasse bzw. schnellem Zellwachstum: z.B. SCLC
  • Hämatologische Neoplasien mit hoher LDH-Konzentration oder Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung

Pathophysiologie

  • Rascher und massiver Tumorzellzerfall
  • Massive Freisetzung von Elektrolyten und Zellbestandteilen
  • Ausbildung von Calciumphosphat- und Harnsäurekristallen in der Niere

Klassifikation nach Cairo-Bishop

Diagnostik

Klinik

Prophylaxe [28]

  • Grundsätzlich
    • Hydrierung
    • Verzicht auf nierenschädigende Medikamente
    • Verzicht auf Medikamente die den Kalium-, Phosphat oder Harnsäurespiegel erhöhen
  • Medikamentös

Kein gleichzeitiger Einsatz von Rasburicase und Allopurinol!

Therapie [28]

Leukostase-Syndrom

  • Pathophysiologie: Infolge einer deutlichen Hyperleukozytose kommt es zur Adhäsion von Leukozyten an der Gefäßwand, wodurch sich die Fließeigenschaften des Blutes verschlechtern und Mikrozirkulationsstörungen auftreten. Das Leukostase-Syndrom ist ein hämatologischer Notfall und muss umgehend behandelt werden.
    • Hyperleukozytose = Leukozytenzahl >100.000/μL
  • Manifestationsorte: Insb. Kapillaren in Gehirn und Lunge
  • Klinik
  • Therapie: Systemische Chemotherapie und ggf. Leukapherese

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognose

5-Jahres-Überlebensrate

  • ALL: Die 5-Jahres-Überlebensrate der behandelten ALL variiert nach Patientenalter und liegt zwischen 20% (bei älteren Patienten) und ca. 80% (bei Kindern und Jugendlichen)
    • Positive prognostische Faktoren
      • Alter: 2–10 Jahre
      • Leukozytenzahl: <30.000/μL
      • Kein ZNS-Befall
  • AML: Die 5-Jahres-Überlebensrate der behandelten AML ist insb. von Patientenalter und den vorhandenen zytogenetischen Veränderungen abhängig und variiert je nach Alters- und Risikogruppenzuordnung zwischen 10–60%

Negative prognostische Faktoren

ALL AML
Alter
  • <1 Jahr
  • >50 Jahre
  • >60 Jahre
Leukozytenzahl
  • >30.000/μL
  • >100.000/μL
Immuntypisierung
  • Komplexes Aberrationsmuster (>3 Aberrationen)
Verlauf
  • Therapierefraktär
  • Therapierefraktär
Befallsmuster
  • Mit ZNS-Befall

Meditricks

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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2018, DIMDI.