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Myeloproliferative Neoplasien

Abstract

Zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zählen die chronische myeloische Leukämie (CML), die Polycythaemia vera (PV), die essentielle Thrombozythämie (ET) sowie die primäre Myelofibrose (PMF). Die chronische Eosinophilenleukämie, not otherwise specified (CEL-NOS), und die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) hingegen stellen Raritäten dar. Sie alle gehen von einer monoklonalen Proliferation einer hämatopoetischen Stammzelle der myeloischen Reihe aus. Bei der CML steht eine massive Erhöhung der Granulozyten, bei der PV vor allem der Erythrozyten und bei der ET der Thrombozyten im Vordergrund. Für die PMF ist eine Panzytopenie nach einer initialen hyperproliferativen Phase typisch. Die MPN können ineinander und letztlich auch in eine akute myeloische Leukämie (AML) übergehen. Die CML und die PV werden in eigenständigen Kapiteln behandelt. Die CEL-NOS wird genauer im Kapitel „Leitfaden Eosinophilie“ beschrieben.

Ätiologie

Pathogenese

Übersicht der Treibermutationen [1]

  • JAK2-V617F
  • MPL: W515-Punktmutation oder andere seltene Mutationen in Exon 10
  • CALR: Insertionen/Deletionen in Exon 9
  • Weitere Mutationen in: TET2, ASXL1, EZH2, DNTMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2
  • Keine der o.g. Mutationen: 10–15% der ET und PMF
JAK2-Mutation(Janus-Kinase) MPL-Mutation (Thrombopoietin) CALR-Mutation (Calreticulin)
PV ca. 98% - -
ET ca. 50% ca. 3% ca. 30%
PMF ca. 60% ca. 8% ca. 30%

Die Diagnose der CML wird sicher durch den Nachweis des pathognomonischen Philadelphia-Chromosoms gestellt (BCR-ABL-Fusionsgen)!

Diagnostik

Neue Behandlungsmöglichkeiten und unterschiedliche Überlebensraten erfordern eine sichere Differenzierung der zur Gruppe der MPN gehörigen Neoplasien. Insb. in frühen Stadien, die sich häufig als anhaltende Thrombozytosen präsentieren, wird die Differentialdiagnostik erschwert. Nur eine Zusammenschau hämatologischer, molekulargenetischer, zytologischer sowie insb. histomorphologischer Befunde ermöglicht die richtige Einordnung der Erkrankung.

Diagnostisches Vorgehen

Molekulargenetik [2]

  • PCR: Test auf
    1. JAK2-V617F-Mutation, bei negativem Befund:
    2. CALR-Mutation, ggf. JAK2 Exon 12 , bei negativem Befund:
    3. MPL-W515-Mutation, bei negativem Befund oder initial bei V.a. CML:
    4. BCR-ABL1-Transkripte
    5. CSF3R-T618I-Mutation

Knochenmarkbiopsie [2]

Trotz molekulargenetischer Untersuchungen ist die Differentialdiagnostik der PV, ET und PMF erschwert, da sie sich allesamt meist als thrombozythämische Frühformen präsentieren. Außerdem sind die molekulargenetischen Marker nicht spezifisch, anders als bei der CML. Durch den Nachweis morphologischer Unterschiede in der Knochenmarkbiopsie wird eine frühe Differenzierung jedoch möglich:

Entitäten

Zur Gruppe der MPN zählen folgende Neoplasien (WHO 2016) [1]

Essentielle Thrombozythämie

Definition [3]

Die essentielle Thrombozythämie (ET) zählt zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und ist durch eine chronische Thrombozytose (>450.000/μl) gekennzeichnet.

Pathogenese

Klinik

  1. Thromboembolische Ereignisse
  2. Blutungen

Klinisch präsentiert sich die essentielle Thrombozythämie insb. durch Thromboembolien – daneben können aber aufgrund funktionsloser Thrombozyten auch petechiale bis schwere Blutungen auftreten!

Diagnosekriterien

  • Hauptkriterien
    • Thrombozyten chronisch >450.000/μl
    • Knochenmarkpunktion: Nachweis vermehrter und vergrößerter, reifer Megakaryozyten mit hyperlobulierten Kernen, aber keine oder nur geringe Faservermehrung , und keine signifikante Steigerung oder Linksverschiebung der Granulopoese oder Erythropoese
    • Ausschluss einer CML , PV, PMF, eines MDS oder einer anderen myeloischen Neoplasie
    • Nachweis einer JAK2-, CALR-, oder MPL-Mutation
  • Nebenkriterien

Alle 4 Hauptkriterien oder die ersten 3 Hauptkriterien und ein Nebenkriterium müssen erfüllt sein!

Wichtige Differentialdiagnose

Therapie [3]

  • Allgemeine Maßnahmen
    • Gewichtsnormalisierung
    • Regelmäßige Bewegung
    • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
    • Komprimierende Strümpfe
    • Aufklärung über Frühsymptome einer Thrombose, bei deren Auftreten eine unmittelbare Vorstellung bei einem Arzt erfolgen sollte
  • Spezifische Maßnahmen: Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. ASS) und zytoreduktive Therapie (z.B. Hydroxyurea)
    • Risikostratifikation anhand von 3 Hochrisikofaktoren
      1. Anamnese thromboembolischer oder hämorrhagischer Ereignisse (Ausnahme: Mikrozirkulationsstörungen)
      2. Alter >60 Jahre
      3. Thrombozyten >1.500.000/μl
Risikofaktor Therapie der Wahl
Niedrigrisiko Kein Risikofaktor bzw. nur Mikrozirkulationsstörungen

Watch and wait (bei Mikrozirkulationsstörungen unklare Datenlage: ASS möglich)

Intermediärrisiko Keine Hochrisikofaktoren, aber kardiovaskuläre Risikofaktoren
  • ASS in thrombozytenaggregationshemmender Dosierung
Hochrisiko (≥1 Risikofaktor)

Hydroxyurea sollte aufgrund des erhöhten Risikos eines Übergangs (Transformation) in eine aggressivere hämatologische Erkankung bei jüngeren Patienten zurückhaltend eingesetzt werden!

Therapie der ET in der Schwangerschaft

  • Ggf. niedrigdosiertes ASS
  • Bei Hochrisikopatientinnen mit Therapieindikation am ehesten Interferon-alpha

Komplikationen [4]

Bei Verdacht auf Akzeleration (Blutbildveränderung, Vergrößerung der Milz) ist eine Knochenmarkpunktion zum Ausschluss eines Übergangs in eine andere hämatologische Erkrankung indiziert!

Bei Anamnese eines aquagenen Juckreizes und langsam ansteigenden Hämatokrits bei Patienten mit JAK2-positiver ET an Übergang in eine PV denken!

Nachsorge

  • Kontrollintervall: Zunächst alle 1–2 Wochen, bei stabilem Patient alle 4–12 Wochen und später halbjährliche Kontrollen
  • Diagnostik
    • Anamnese ET-spezifischer Symptome und Nebenwirkungen der Therapie
    • Komplettes Blutbild
    • Halbjährlich Blutausstriche
    • Jährlich Sonographie des Abdomen (Ausmessen der Milz in 3 Ebenen)

Primäre Myelofibrose (früher: Osteomyelofibrose)

Definition [5]

Die primäre Myelofibrose (PMF) zählt zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und ist durch eine gestörte Blutbildung (Thrombo-/Leukozytose, Anämie und Splenomegalie) mit progredienter Knochenmarkfibrose und letztlich einer Panzytopenie gekennzeichnet.

Klinik

  • Unspezifische Allgemeinsymptome: B-Symptomatik, Leistungsminderung, Müdigkeit
  • Präfibrotische bzw. hyperproliferative Phase (Thrombozytose und Leukozytose)
    • Extramedulläre Blutbildung: Hepatosplenomegalie
    • Thromboembolische Ereignisse
    • Blutungsereignisse
  • Fibrotische Phase
    • Knochenmarkfibrose
    • Panzytopenie

Die PMF ist zunächst durch eine hyperproliferative Phase mit Thrombo- und Leukozytose gekennzeichnet. Aufgrund einer progredienten Knochenmarkfibrose kommt es jedoch im Verlauf zu einer Panzytopenie!

Diagnosekriterien [6]

Alle Hauptkriterien und ≥1 Nebenkriterium müssen erfüllt sein.

Die Knochenmarkzytologie nach Aspiration ist meist nicht ergiebig (Punctio sicca)!

Bei der PMF können Dakryozyten als Zeichen einer extramedullären Blutbildung vorkommen!

Klassifikation der Knochenmarkfibrose [6]

  • MF 0: Keine Faservermehrung
  • MF 1: Leichte Faservermehrung
  • MF 2: Deutliche Faservermehrung
  • MF 3: Ausgeprägte Faservermehrung (Fibrose), sklerotische Knochenneubildung (Osteosklerose) und Einengung der Knochenmarkräume (Osteomyelosklerose)

Differentialdiagnosen

Diagnostik der Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose bzw. Post-essentiellen-Thrombozythämie-Myelofibrose

  • Hauptkriterien
  • Nebenkriterien
    • Leukoerythroblastisches Blutbild
    • Erhöhte LDH (gilt nur für ET)
    • Anämie
      • Bei PV: Nicht mehr erforderliche Aderlasstherapie oder zytoreduktive Therapie
      • Bei ET: Kontinuierlicher Hb-Abfall ≥2 g/dL
    • Zunehmende Splenomegalie
    • Neu aufgetretene B-Symptomatik

Alle Hauptkriterien und ≥2 Nebenkriterien müssen erfüllt sein

Prognose und Risikostratifizierung [5]

International Prognostic Scoring System

  • Risikofaktoren: Jeder Risikofaktor zählt 1 Punkt
Punkte Prognose Mediane Überlebenszeit (Monate)
0 Niedrigrisiko 135
1 Intermediärrisiko 1 95
2 Intermediärrisiko 2 48
≥3 Hochrisiko 27

Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)

  • Dynamischer Risikoscore im Verlauf [7]
  • Dient der Reevaluation der Therapieentscheidung
  • Risikofaktoren entsprechend IPSS
    • Ausnahme: Hb <10 g/dL zählt 2 Punkte (= mind. Intermediärrisiko 1)
Punkte Prognose
0 Niedrigrisiko
1–2 Intermediärrisiko 1
3–4 Intermediärrisiko 2
5–6 Hochrisiko

DIPSS-Plus

  • Erweiterung um zusätzliche prognostische Variablen [8]
    • Transfusionsbedarf
    • Thrombozyten <100.000/μl
    • Ungünstiger Karyotyp (z.B. zweite Aberration einschließlich -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-12p- oder 11q23‑)

Therapie der primären Myelofibrose [5]

Die Therapie der primären Myelofibrose und der Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose bzw. Post-essentiellen-Thrombozythämie-Myelofibrose unterscheidet sich nicht.

Verlaufskontrollen

  • Kontrollabstände (abhängig von Therapie und Verlauf): Initial wöchentlich, später vierteljährlich oder in noch längeren Abständen
  • Klinische Untersuchung (Milzgröße kontrollieren), Differentialblutbild und klinische Chemie
  • Jährlich Oberbauch-Sonographie
  • Bei V.a. Progress: Knochenmarkpunktion

Bei V.a. Progress ist eine Knochenmarkpunktion indiziert, um einen seltenen Übergang in eine akute Leukämie nicht zu übersehen!

Chronische Neutrophilenleukämie

Definition

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) zählt zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und ist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut und im Knochenmark.

Klinik

Diagnostik [6]

Bei Vorliegen auffälliger Labor- und Knochenmarkbefunde sollten zunächst andere myeloproliferative oder myelodysplastische Erkrankungen ausgeschlossen werden. Die Diagnose der CNL ist somit eine Ausschlussdiagnose.

  • Leukozyten im peripheren Blut: >25.000/μl
  • Hyperzelluläres Knochenmark
  • Ausschluss der Differentialdiagnosen
    • Kein Hinweis auf eine CML
    • Kein Hinweis auf eine andere MPN oder ein MDS
    • Kein Nachweis eines Rearrangements in PDGFRA, PDGFRB, FGRF1 oder von PCM1-JAK2
  • Mutationsanalyse
    • CSF3R-Mutation (häufigste: CSF3R T618I-Mutation)
    • Keine CSF3R-Mutation: Diagnosestellung bei Erfüllung folgender Kriterien
      • Persistierende Neutrophilie >3 Monate
      • Splenomegalie
      • Kein Hinweis auf eine reaktive Genese
      • Kein Hinweis auf eine Plasmazellneoplasie

Therapie [9]

Prognose [9]

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2018, DIMDI.