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Therapeutische Antikoagulation - Klinische Anwendung

Letzte Aktualisierung: 30.10.2023

Abstract

Die Antikoagulation durch Hemmstoffe der plasmatischen Blutgerinnung ist ein wichtiger Bestandteil insb. der Therapie von tiefer Beinvenenthrombose (bzw. Lungenembolie), Vorhofflimmern und nach mechanischem Herzklappenersatz. Durch die demografische Entwicklung werden diese Erkrankungen, deren Prävalenz mit steigendem Alter zunimmt, zusätzlich an Bedeutung gewinnen. Die richtige praktische Durchführung und die Auswahl geeigneter und für die jeweilige Indikation zugelassener Substanzen ist in der klinischen Praxis essenziell. Neben Kenntnissen in der Pharmakologie der Antikoagulantien inklusive ihrer speziellen Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Wechselwirkungen sind praktische Hinweise im Rahmen einer Erstverordnung und ggf. die Überwachung einer Therapie wichtige praktisch-klinische Fähigkeiten.

Zum Einsatz kommen neben oralen Antikoagulantien auch nicht-orale Antikoagulantien, die insb. in der Eindosierungsphase einer Antikoagulation bedeutsam sind.

Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien

Gebräuchliche Antikoagulantien nach Indikationen

Substanz/Gruppe		Phlebothrombose/Lungenembolie	Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern	Mechanischer Herzklappenersatz
Nicht-orale Antikoagulantien
Unfraktioniertes Heparin (UFH)		✓	✓	✓
Niedermolekulare Heparine (NMH)	Certoparin (z.B. Mono-Embolex®)	✓	✓	(✓)
	Dalteparin (z.B. Fragmin®)
	Enoxaparin (z.B. Clexane®)
	Nadroparin (z.B. Fraxiparin®)
	Reviparin (z.B. Clivarin®)
	Tinzaparin (z.B. Innohep®)
Pentasaccharide	Fondaparinux (z.B. Arixtra®)	✓	(✓)	∅
Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
Phenprocoumon (z.B. Marcumar®)		✓	✓	✓ (Therapie der 1. Wahl)
Warfarin (z.B. Coumadin®)		✓	✓	✓ (Therapie der 1. Wahl)
Direkte orale Antikoagulantien
Orale Xa-Inhibitoren	Apixaban (z.B. Eliquis®)	✓	✓	∅
	Edoxaban (z.B. Lixiana®)
	Rivaroxaban (z.B. Xarelto®)
Orale Thrombin-Inhibitoren	Dabigatran (z.B. Pradaxa®)	✓	✓	∅

Weitere Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien

Neben den vier klassischen Indikationen (Vorhofflimmern, mechanischer Herzklappenersatz, Lungenembolie und Phlebothrombose) gibt es eine Vielzahl an Erkrankungen, die ebenfalls eine therapeutische Antikoagulation erforderlich machen können. Hierfür muss die Indikationsstellung unter Berücksichtigung der jeweiligen Erkrankung und individueller Faktoren erfolgen. Folgend sind beispielhaft einige mögliche Indikationen aufgelistet:

Kardiale Erkrankungen
- Kardiale Thromben
  - Vorhofthrombus bei Vorhofflimmern
  - Ventrikelaneurysma nach Myokardinfarkt oder bei dilatativer Kardiomyopathie
- Persistierendes Foramen ovale (Schlaganfall-Rezidivprophylaxe)
- Pulmonale Hypertonie, insb. chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
- Sonderfall: Thrombozytenaggregationshemmung und orale Antikoagulation bei KHK
Gefäßerkrankungen
- Venenthrombosen
- Karotis- und Vertebralisdissektion (z.B. bei frei flottierendem Thrombus oder rezidivierenden embolischen Infarkten) zur Sekundärprävention
- Hohes Verschlussrisiko eines infrainguinalen oder femoropoplitealen Venenbypass bei pAVK
Thrombophilie mit hohem Rezidivrisiko (z.B. Antiphospholipid-Syndrom)

Therapeutische Antikoagulation in der Notfallmedizin

Indikationen für eine Antikoagulation im Notfall (bis zur möglichst kausalen Intervention)
- Akute arterielle Verschlüsse
  - Myokardinfarkt
  - Akuter arterieller Verschluss einer Extremität
- Verdacht auf Lungenembolie
- Als Begleittherapie bei Indikation zur Notfall-Lysetherapie mit Fibrinolytika (Indikationsstellung sehr streng!)

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Therapeutische Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (UFH)
Laborkontrolle vor Therapie	Bestimmung der PTT (Ausgangswert vor der Therapie)
Startdosierung	5000–10000 IE i.v. als Bolus, alternativ Berechnung individuell mit 70–80 IE pro kg Körpergewicht
Perfusor-Dosierung	Heparin-Perfusor (500 IE/mL) mit einer Dosis von 15–20 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde fortführen
Berechnung der Dosierung	Bei 70 kg Körpergewicht beträgt die Erhaltungsdosis demnach zwischen 1050 IE und 1400 IE pro Stunde → Perfusor demnach auf 2,4 mL/h einzustellen (Bereich zwischen 2,1 und 2,8 mL/h)
Therapiesteuerung	Steuerung nach PTT → Ziel 60–92 s (1,5–2,5-fache Verlängerung des Ausgangswertes)
Anpassung der Perfusor-Infusionsrate nach PTT
PTT <48 s	Bolus wie zum Therapiebeginn und Dosissteigerung um 4 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde
PTT 48–60 s	Bolus in halber Dosierung wie zum Therapiebeginn und Dosissteigerung um 2 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde
PTT 60–92 s	Nichts ändern!
PTT 92–120 s	Dosisreduktion um 2 IE pro kg pro Stunde
PTT >120 s	Perfusor 1 h pausieren, danach Fortführung mit Dosisreduktion um 3 IE pro kg Körpergewicht pro Stunde
Laborkontrollen unter der Therapie
PTT	Alle 6 h
AT-III	Bestimmen, wenn die PTT keine zu erwartenden Änderungen zeigt.

Häufige Probleme bei der Therapie mit unfraktioniertem Heparin
- Schlechte Steuerbarkeit: Heparin kann trotz Beachtung gängiger Regeln sehr schlecht steuerbar sein
- Hoher personeller Aufwand: Blutentnahmen alle 6 h binden Zeit und Personal
- Eingeschränkter Komfort: Bei einer dauerhaften intravenösen Infusion muss eine Therapie stationär erfolgen

Niedermolekulares Heparin (NMH)

Therapeutische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen (NMH)
Wirkstoffe	Dosierung	Dosisanpassung Niereninsuffizienz bei NMH
Certoparin (z.B. Mono-Embolex®)	8000 IE s.c. 1-0-1	Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung GFR ≤30 mL/min → Dosisreduktion und engmaschige Anti-Xa-Kontrolle
Dalteparin (z.B. Fragmin®)	100 IE/kgKG s.c. 1-0-1 oder 200 IE/kgKG s.c. 1-0-0	Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung GFR ≤30 mL/min → Dosisreduktion und engmaschige Anti-Xa-Kontrolle
Enoxaparin (z.B. Clexane®)	1 mg/kgKG s.c. 1-0-1 Alternativ bei Pat. mit niedrigem Risikoprofil : 1,5 mg/kgKG s.c. 1-0-0	Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung I.d.R. Dosisreduktion auf 1 mg/kgKG s.c. 1-0-0 GFR ≤30 mL/min → Dosisreduktion und engmaschige Anti-Xa-Kontrolle
Nadroparin (z.B. Fraxiparin®)	0,1 mL/10 kgKG s.c. 1-0-1 CAVE: Abweichung bei Einsatz des Präparats Fraxodi®	Jegliche Niereninsuffizienz: Anti-Xa-Kontrollen , bei therapeutischer Dosierung ggf. Dosisanpassung GFR ≤30 mL/min → Kontraindikation!
Reviparin (z.B. Clivarodi®)	Als Clivarodi® 0,6 mL s.c. 1-0-0 bei Körpergewicht ≥60 kg	GFR ≤50 mL/min → Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen GFR ≤30 mL/min → Kontraindikation
Tinzaparin (z.B. Innohep®)	175 IE/kg Körpergewicht s.c. 1-0-0 Der Einsatz von Tinzaparin wird bei mechanischen Herzklappen ausdrücklich nicht empfohlen	GFR ≤50(30) mL/min → Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen GFR ≤20 mL/min → Kontraindikation
Pentasaccharide
Fondaparinux (z.B. Arixtra®)	7,5 mg s.c. 1-0-0 Körpergewicht ≤50 kg: 5 mg s.c. 1-0-0 Körpergewicht ≥100 kg: 10 mg s.c. 1-0-0	GFR ≤50(30) mL/min → Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen GFR ≤30 mL/min → Kontraindikation
Laborkontrollen bei therapeutischer Antikoagulation mit NMH
Anti-Xa-Test	Indikation: Bei vorbekannter Niereninsuffizienz und Änderungen der Nierenfunktion unter Therapie Abnahmezeitpunkt: Abnahme 4 h nach subkutaner Gabe Kontrollintervalle: Bei Therapiebeginn Abnahme an Tag 2 und 6, danach bei stabiler Nierenfunktion alle 2 Wochen Referenzbereiche Bei therapeutischer Dosierung: 0,4–1,0 Anti-Xa IU/mL Bei prophylaktische Dosierung: 0,2–0,4 Anti-Xa IU/mL

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
INR-Zielbereiche nach Indikation	INR 2–3 bei Phlebothrombose, Lungenembolie, Sinusvenenthrombose und Thrombembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern INR 2,5–3,5 bei mechanischem Herzklappenersatz
Grundsätze	Parenterale Antikoagulation überlappend: Zur Eindosierung muss eine wirksame parenterale Antikoagulation etabliert sein Lange Halbwertszeiten: Vitamin-K-Antagonisten haben relativ lange Halbwertszeiten, es vergehen i.d.R. einige Tage bis zum Eintritt der antikoagulatorischen Wirkung und entsprechend auch nach Pausieren/Absetzen einige Tage bis zum Wirkungsverlust
Phenprocoumon (z.B. Marcumar®)
Eindosierung und Weiterbehandlung	Tag 1: 3 Tabletten als Einmaldosis (1 Tablette enthält 3 mg) Tag 2–3: Jeweils 2 Tabletten als Einzeldosis INR: Kontrollen täglich ab Tag 3 → Wenn INR >2 → Absetzen der parenteralen Antikoagulation Erhaltungsdosis: Individuell im Bereich von ¼–1,5 Tbl. täglich (INR-Steuerung) Interaktionen: Beachte Phenprocoumontherapie - Interaktionen
Warfarin (z.B. Coumadin®)
Eindosierung und Weiterbehandlung	Tag 1 und 2: Je 1 Tablette als Einzeldosis (1 Tablette enthält 5 mg) Tag 3: ½ Tablette als Einzeldosis (2,5 mg) INR: Kontrollen täglich ab Tag 3 → Wenn INR >2 → Absetzen der parenteralen Antikoagulation Erhaltungsdosis: Individuell im Bereich von ½–2 Tbl. täglich (INR-Steuerung)
Laborkontrollen
INR-Kontrolle	Therapiewochen 1-4: Engmaschig, nach Eindosierung etwa alle 7–14 Tage Therapiefortführung: Ärztliche Einschätzung der Dosisstabilität → Bei stabilen Verhältnissen und guter Compliance → Ausdehnung des Kontrollintervalls auf 4 Wochen Selbstmessung: Pat. anbieten, die langfristig mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden müssen (Schulung notwendig)

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Wirkstoffe	Dosierung	Dosisanpassung (bei Niereninsuffizienz) ^[1]^[2]	Wichtige Interaktionen
Direkte Xa-Inhibitoren
Apixaban (z.B. Eliquis®)	Bei Phlebothrombose und Lungenembolie Initial: 7 Tage lang 10 mg p.o. 1-0-1 Erhaltung: 5 mg p.o. 1-0-1 Bei verlängerter Erhaltungstherapie >6 Monate: 2,5 mg p.o. 1-0-1 Bei Vorhofflimmern 5 mg p.o. 1-0-1, keine Eindosierung notwendig	Absolute Kontraindikation: GFR <15 mL/min Dosisreduktion: In allen Indikationen ist bei GFR 15–30 mL/min größte Vorsicht geboten, Anwendung nur unter Dosisreduktion und Überwachung der Retentionsparameter, indikationsspezifisch gelten folgende Empfehlungen Indikation Vorhofflimmern: Dosishalbierung auf 2,5 mg p.o. 1-0-1 bei Zutreffen von mind. 2 der folgenden 3 Kriterien GFR 15–29 mL/min oder Serumkreatinin >1,5 mg/dL (133 μmol/L) Alter >80 Jahre Körpergewicht <60 kg Indikation Phlebothrombose und Lungenembolie: Es wird, wenn überhaupt, eine vorsichtige Anwendung empfohlen	Interaktionspotenzial Diltiazem Dronedaron Amiodaron Digoxin HIV-Proteaseinhibitoren Azol-Antimykotika Rifampicin Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital
Rivaroxaban (z.B. Xarelto®)	Bei Phlebothrombose und Lungenembolie Initial: 21 Tage lang 15 mg p.o. 1-0-1 Erhaltung: 20 mg p.o. 1-0-0 Verlängerte Erhaltungstherapie > 3 Mon.: 10 mg p.o. 1-0-0 Bei Vorhofflimmern 20 mg p.o. 1-0-0, keine Eindosierung notwendig	Absolute Kontraindikation: GFR <15 mL/min Dosisreduktion: Bei GFR <50 mL/min empfohlen Indikation Vorhofflimmern: Reduktion auf 15 mg p.o. 1-0-0 Indikation Phlebothrombose und Lungenembolie: Reduktion auf 15 mg p.o. 1-0-0 sofern Blutungsgefahr (HAS-BLED-SCORE) höher als Rezidivgefahr Bei GFR 15–30 mL/min ist immer größte Vorsicht geboten, Anwendung nur unter Dosisreduktion und Überwachung der Retentionsparameter	Interaktionspotenzial Diltiazem und Verapamil Dronedaron Amiodaron Clarithromycin Erythromycin Ritonavir Chinidin Ketoconazol und Fluconazol Ciclosporin Digoxin Rifampicin Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital
Edoxaban (z.B. Lixiana®)	Bei allen Indikationen 60 mg p.o. 1-0-0 Bei Phlebothrombose bzw. Lungenembolie Initial: Parenterale Antikoagulation mit Heparin über mind. 5 Tage, anschließend Umstellung auf Edoxaban UFH: 4 h nach letzter i.v. Heparin-Gabe mit regulärer Gabe von Edoxaban 1× täglich beginnen NMH: Umstellung auf Edoxaban zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Heparin-Gabe	Absolute Kontraindikation: GFR <15 mL/min Dosisreduktion: Auf 30 mg p.o. 1-0-0 bei Zutreffen eines der folgenden Kriterien: GFR 15–50 mL/min Körpergewicht <60 kg Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren Bei GFR 15–30 mL/min ist immer größte Vorsicht geboten, Anwendung nur unter Dosisreduktion und Überwachung der Retentionsparameter Besonderheit der „zu guten“ Nierenfunktion: In der Indikation Vorhofflimmern wird bei hochnormaler GFR (>95 mL/min) von Edoxaban abgeraten, da eine Abnahme der Effektivität der Antikoagulation gegenüber Warfarin beobachtet wurde ^[3]^[4]	Wirkungsverstärkung, Dosishalbierung empfohlen Verapamil Dronedaron Ciclosporin Ketoconazol Erythromycin Chinidin Weiteres Interaktionspotenzial Protease-Inhibitoren bei HIV Digoxin Rifampicin Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital
Direkte Thrombin-Inhibitoren
Dabigatran (z.B. Pradaxa®)	Bei Phlebothrombose, Lungenembolie und Vorhofflimmern 150 mg p.o. 1-0-1	Kontraindikation: GFR <30 mL/min Dosisreduktion: Auf 110 mg p.o. 1-0-1 bei GFR 30–50 mL/min, wenn das Blutungsrisiko hoch erscheint Alter 75–80 Jahre, wenn das individuelle Blutungsrisiko hoch bzw. das individuelle Thromboembolie-Risiko als relativ gering eingestuft wird Alter >80 Jahre Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von P-Glykoproteinhemmern	Interaktionspotenzial Ticagrelor Ketoconazol Protease-Inhibitoren bei HIV Atorvastatin Diltiazem und Verapamil Dronedaron Amiodaron Clarithromycin Chinidin Rifampicin Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital
Laborkontrollen	Therapiesteuerung: Nicht erforderlich Vor Therapiebeginn Blutbild (Ausgangswerte) Gerinnungslabor: Quick-Wert, INR, PTT, Thrombozyten GOT und GPT Im Therapieverlauf: Regelmäßige Prüfung von GOT, GPT, Kreatinin und Blutbild

Weitere Indikationseinschränkungen

DOAK sind in einer Vielzahl denkbarer Indikationen für eine Antikoagulation noch nicht ausreichend untersucht und daher nicht zugelassen.

Thrombosen ungewöhnlicher Lokalisation (z.B. Pfortaderthrombose)
Hochgradig eingeschränkte Niereninsuffizienz (Vorgehen s. oben)
Schwangerschaft
Karzinom (laufende Studien)
Pat. mit Leberfunktionsstörung
Pat. mit schlechter Compliance
Zur Sekundärprophylaxe im Rahmen eines Antiphospholipid-Syndroms (Siehe hierzu auch: Rote-Hand-Brief zu DOAK)

Bei Personen mit guter Einstellung unter Vitamin-K-Antagonisten ist ein Wechsel auf direkte orale Antikoagulanzien nicht unbedingt notwendig!

Antikoagulation bei HIT Typ II

Indikation: Verhinderung (weiterer) akuter thrombembolischer Komplikationen
Durchführung
- 5–7 Tage Behandlung mit den alternativen Antikoagulantien
- Im Verlauf Umstellung auf eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Phenprocoumon)

Möglichkeiten der therapeutischen Antikoagulation bei nachgewiesener Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II
Wirkstoffe	Therapieeinleitung	Fortführung der Therapie
Argatroban (z.B. Argatra®)	2 μg/kgKG/min i.v. als Perfusor Dosisreduktion bei Leberinsuffizienz und kritisch Kranken 0,5 μg/kgKG/min	Anpassung der Dosierung nach PTT Ziel 1,5–3,5-fache PTT (60–100 s) Maximale Therapiedauer: 14 Tage (keine klinische Erfahrung längerer Anwendungen)
Danaparoid (z.B. Orgaran®)	2250 Anti-Xa-Einheiten i.v. als Bolus (in einer Injektionslösung sind 750 Anti-Xa-Einheiten → 3 Injektionslösungen) Nach dem Initialbolus und vor der Erhaltungsdosis werden zunächst 400 Einheiten in 4 h, dann 300 Einheiten in 3 h, in der Folge die Erhaltungsdosis gegeben	Erhaltungsdosis 150–200 Anti-Xa-Einheiten/h i.v. über 5–7 Tage Steuerung nach Anti-Xa-Zielwerten: 0,5–0,8 Anti-Xa IE/mL Im Verlauf Umstellung auf s.c. Anwendung möglich 1250 Anti-Xa-Einheiten 1-0-1, ggf. auch 1-1-1 Anti-Xa-Ziel 0,5–0,8 IU/mL Reduktion auf 750 Anti-Xa-Einheiten 1-0-1 sobald eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten als Anschlusstherapie begonnen wird Maximale Therapiedauer: 14 Tage, es sei denn, es gibt langfristig keine therapeutische Alternative
Alternative (off label use)
Fondaparinux z.B. (Arixtra®)	Keine explizite Zulassung für Antikoagulation bei HIT II Dosierung und Anwendung wie in allen anderen Indikationen Als Prophylaxe der venösen Thromboembolie nach HIT Typ II etabliert
Bivalirudin (z.B. Angiox®)	Bei HIT II im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms als Reserve-Antikoagulation zugelassen

Antikoagulation während der Schwangerschaft

Problemdefinitionen

Schwangerschaft als zusätzlicher thrombophiler Risikofaktor
Teratogenität, Kontraindikationen und mangelnde Daten zur Anwendung der Antikoagulantien in der Schwangerschaft
- Fehlende Zulassung: Aufklärung, genaue Dokumentation und Besprechung der Problematik mit der schwangeren Patientin sind unerlässlich
- Fehlende Ideallösungen: In bestimmten Indikationen bestehen keine risikoarmen Lösungen, nur Kompromisse sind praktikabel
- Absolut kontraindizierte Antikoagulantien in der Schwangerschaft: Direkte orale Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)
Risiken für Mutter und Ungeborenes sind zu berücksichtigen
Risiko peripartaler Blutungen unter Antikoagulation

Phlebothrombose und Lungenembolie

Therapie der 1. Wahl: Niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosierung
- Therapiedauer: Mind. 3 Monate, danach in ggf. reduzierter Dosierung bis mind. 6 Wochen nach der Geburt (Pausierung während der Geburt, s.u.)
Rezidivprophylaxe
- I.d.R. ist die Anwendung prophylaktischer Dosierungen von NMH ausreichend
Alternative: Fondaparinux in therapeutischer Dosierung
- Bei Kontraindikationen für Heparine (z.B. HIT II in der Anamnese)
Relativ kontraindiziert: Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar)
- Nur nach strenger Risikoaufklärung und wenn andere Therapien nicht in Frage kommen einsetzbar

Vorhofflimmern mit Risikofaktoren

Indikation zur Antikoagulation streng stellen: Es gelten die gleichen Grundsätze wie bei nicht schwangeren Patientinnen
Kardioversion bei akutem Vorhofflimmern: Elektrische Kardioversion oder medikamentöse Kardioversion mit Flecainid in der Schwangerschaft möglich
Wenn Antikoagulation unumgänglich
- Niedermolekulare Heparine bevorzugen, peripartal Pausierung oder Perfusortherapie mit unfraktioniertem Heparin
- Alternative
  - NMH in 1. Trimenon und im letzten Monat der Schwangerschaft
  - Zwischenzeitlich Vitamin-K-Antagonisten mit INR-Ziel 2–2,5

Mechanischer Herzklappenersatz

Schwierige Entscheidungsgrundlagen
- Maternale versus kindliche Risiken: Unter Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten sind Fehlbildungen möglich. Die Rate an Thrombosen bei mechanischem Klappenersatz ist in der Schwangerschaft aber unter Vitamin-K-Antagonisten am geringsten.
  - Dosiseffekt: Auch niedrige Tagesdosierungen von Phenprocoumon (<3 mg) und Warfarin (<5 mg) weisen schon ein geringeres, aber doch beachtliches fetales Komplikationsrisiko auf (10–15%)
- Prothesenthrombosen unter NMH: Thrombosen der mechanischen Herzklappen sind unter Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen eindeutig häufiger als unter der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (ca. 10% bei NMH versus 4% bei VKA)
Therapeutische Möglichkeiten
- Option 1 - Vitamin-K-Antagonisten fortführen: Angestrebt wird dann die für die jeweilige Prothesenform empfohlene INR im unteren Zielbereich
  - In SSW 6–12 (höchste VKA-Teratogenität) ausweichend Therapie mit NMH möglich
  - Ab Woche 36 Umstellung auf NMH oder UFH
- Option 2 - NMH nur im ersten Trimenon: Danach Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten bis SSW 36
- Direkte orale Antikoagulantien sind in der Schwangerschaft keine Option
IMMER verschärftes Monitoring der Antikoagulation notwendig
- Wöchentliche Laborkontrollen
  - Bei VKA Ziel-INR entsprechend den Vorgaben der Klappenprothese im unteren Zielbereich
  - Bei NMH Ziel-Anti-Xa zwischen 0,8–1,2 IU/mL

Antikoagulation und Geburt

Stopp der Antikoagulation vor der Geburt
- Vitamin-K-Antagonisten: Bei Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten Umstellung auf Heparine ab SSW 36
- Niedermolekulare Heparine: Stopp 24 h vorher bei therapeutischer Dosierung
- Unfraktioniertes Heparin: Stopp 8–12 h vor Geburt bei subkutaner Anwendung, bei intravenöser Anwendung genügt ein Stopp 4–6 h vorher
Wiederbeginn einer Antikoagulation
- Natürliche Geburt: 12 h nach der Geburt
- Sectio caesarea: 24 h nach der Geburt
- Entfernung eines Periduralkatheters: 4 h nach der Geburt

Antagonisierung der Antikoagulation

Spezifische Maßnahmen bei Blutungen unter Antikoagulation richten sich v.a. nach der Schwere der Blutung! Für unspezifische Sofortmaßnahmen bei schwerer Blutung siehe auch: Notfallmanagement - Critical Bleeding, Notfallmanagement - Circulation und Hämorrhagischer Schock - AMBOSS-SOP.

Einschätzen der Schwere der Blutung

Nicht-lebensbedrohliche Blutung: Hämodynamisch stabil
- Leichte Blutung: Hb konstant
- Moderate Blutung: Hb↓
- Bspw. Auftreten von Petechien, Hämatomen
Lebensbedrohliche Blutung: Hämodynamisch instabil
- Bspw. jede intrakranielle Blutung

Antagonisierung von UFH und Antagonisierung von NMH ^[5]^[6]

Antidot und Dosierung: Protamin

Wirkstoff: Protaminhydrochlorid
Handelsname: Bspw. Protamin ME 1000 IE/mL Injektionslösung®
- Darreichungsform: 1 Ampulle (5 mL) enthält 50 mg (5.000 IE) Protaminhydrochlorid
- Wirkung: 1 mL der Lösung (10 mg Protaminhydrochlorid) neutralisiert etwa 1.000 IE UFH, Faustregel: 1 IE Protamin neutralisiert 1 IE UFH
- Dosierung: Richtet sich nach Schwere der Blutung, Zeitpunkt, Art und Menge der letzten Heparin-Gabe
  - Protaminhydrochlorid
  - Bei erhöhtem Risiko für anaphylaktische Reaktionen
    - Langsame Gabe des Antidots als Tropfinfusion
    - Prophylaxe durch vorherige kombinierte Gabe von H₁- und H₂-Antihistaminikum, bspw. Clemastin und Ranitidin
Wirkstoff: Protaminsulfat
Handelsname: Bspw. Protaminsulfat LEO Pharma 1.400 Heparin-Antidot IE/mL Injektionslösung und Infusionslösung®
- Darreichungsform: 1 Ampulle (5 mL) enthält 50 mg (7.000 IE) Protaminsulfat
- Wirkung: 1 mL der Lösung (10 mg Protaminsulfat) neutralisiert etwa 1.400 IE UFH
- Dosierung: Richtet sich nach Schwere der Blutung, Zeitpunkt, Art und Menge der letzten Heparin-Gabe
  - Protaminsulfat

Protaminsulfat hat eine kurze HWZ, ggf. sind wiederholte Gaben nötig!

Indikationen

Antagonisierung von UFH oder NMH bei
- Notfalloperationen, gefäßchirurgischen Maßnahmen (operativ oder interventionell)
- Überdosierung von Heparinen, Heparin-induzierten Blutungen (bspw. bei Nierenersatztherapie)
- Extrakorporaler Zirkulation durch Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine (bspw. kardiopulmonale Bypass-Operation, ECMO)

Gabe von Protamin nur in schweren Fällen erwägen!

Hinweise zur Anwendung

Antagonisierung von UFH: Sehr kurze HWZ, bei akuten Blutungen kann es unter Umständen ausreichen, die Infusion zu unterbrechen
Antagonisierung von NMH: Keine vollständige Antagonisierung von NMH durch Protamin möglich
- Anti-Faktor-II-Aktivitäten von NMH werden durch Protaminhydrochlorid schnell und fast vollständig aufgehoben
- Anti-Faktor-Xa-Aktivitäten von NMH werden durch Protaminhydrochlorid unvollständig aufgehoben
- Bei lebensbedrohlicher Blutung unter NMH: Zusätzliche Gabe von rekombinantem FVIIa
Wirkmechanismus: Neutralisation von Heparinen durch Komplexbildung → Keine gleichzeitige Gabe anderer Substanzen über denselben i.v. Zugang, insb. Antibiotika wie Cefazolin oder Kontrastmittelgabe
Koagulationstests: Kontrolle zur Überwachung der Antagonisierung und Dosisanpassung
- Aktivierte Gerinnungszeit (Activated Clotting Time, ACT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Anti-Xa- und Protamin-Titrationstest
- Zeitpunkt: Durchführung ca. 5–10 min nach Gabe von Protamin
Nebenwirkungen: Bei Überdosierung u.a. gerinnungshemmend, Auslösen von anaphylaktischen Reaktionen
- Engmaschige Überwachung der Vitalparameter während der Gabe
- Behandlung eines etwaigen Schocks gewährleisten
  - Siehe auch: Anaphylaxie-Notfalltherapie, Behandlungsschema bei Anaphylaxie
Keine Daten zur Anwendung
- Bei Kindern, Schwangeren und während der Stillzeit
- Keine klaren Empfehlungen zur Dosisanpassung bei älteren Pat.

Antagonisierung von NMH mit Protaminhydrochlorid
Wirkstoff	Effekt von 1 mg bzw. 100 IE Protamin ME 1.000 IE/mL®
Certoparin (z.B. Mono-Embolex®)	Neutralisiert 200 IE Certoparin bzgl. der verlängerten aPTT, Thrombin, Blutungszeit
Dalteparin (z.B. Fragmin®)	Neutralisiert 100 IE Dalteparin bzgl. der verlängerten aPTT
Enoxaparin (z.B. Clexane®)	Neutralisiert 0,01 mL Anti-IIa Enoxaparin
Nadroparin (z.B. Fraxiparin®)	Neutralisiert 160 IE Anti-Xa Nadroparin
Reviparin (z.B. Clivarin®)	Neutralisiert 82 IE Anti-Xa Reviparin
Tinzaparin (z.B. Innohep®)	Neutralisiert 100 IE Anti-Xa Tinzaparin

Sofort die Heparin-Gabe unterbrechen bei Auftreten schwerer Blutungen!

Die Antagonisierung von Heparinen sollte bspw. anhand der Thrombinzeit überwacht werden. Sobald der neutralisierende Effekt ausreichend ist, muss die Infusion des Antidots gestoppt werden, um eine Überdosis von Protamin zu vermeiden!

Antagonisierung von VKA ^[7]^[8]^[9]^[10]

Antidot und Dosierung: Vitamin K

Wirkstoff: Phytomenadion (synthetisches Vitamin K₁)
Handelsname: Bspw. Konakion®
- Darreichungsform: 1 Ampulle (1 mL) enthält 10 mg Vitamin K
- Wirkung: Vitamin-K-abhängige Synthese von Gerinnungsfaktoren
- Dosierung: Richtet sich nach Schwere der Blutung und Art des VKA
  - Vitamin K

Indikationen

Blutungen aufgrund Vitamin-K-Mangels, bspw. durch zu hohe Dosierung von Cumarinderivaten
CAVE: Langsame Antagonisierung bzw. verzögerter Wirkeintritt

Hinweise zur Anwendung

Für kurzfristige Gerinnungsnormalisierung bspw. Kombination mit
- PPSB
- FFP, siehe auch: Transfusion von Plasmakonzentraten - AMBOSS-SOP
- Rekombinantem Faktor VIIa
Kombination mit Colestyramin bei Phenprocoumon
Bei Pat. mit Resorptionsstörungen : Niedrigdosierte parenterale Gabe von Vitamin K

Zur Antagonisierung von Phenprocoumon kann zusätzlich Colestyramin verabreicht werden (Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs)!

Maßnahmen bei erhöhter INR unter Therapie mit VKA ^[7]^[8]^[9]
INR	Blutung	Gabe von VKA	Gabe von Vitamin K	Weitere Maßnahmen
<5	Keine oder leichte Blutung	VKA pausieren, ggf. Dosisanpassung	Keine Gabe	Häufigere Kontrollen
≥5–<9		VKA pausieren (reguläre Einnahme der nächsten 1–2 Dosen ausfallen lassen)	Warfarin: 1–2,5 mg Vitamin K oral oder 0,5–1 mg Vitamin K i.v. Phenprocoumon: 2–5 mg Vitamin K oral oder i.v. Bei Indikation für dringliche Operation: Bis zu 5 mg Vitamin K oral
>9		VKA absetzen	Wafarin: 2,5–5 mg Vitamin K oral oder 1 mg i.v. Phenprocoumon: 2–5 mg Vitamin K oral oder i.v. Gabe bei Bedarf wiederholen
?	Schwere Blutung		Warfarin: 5–10 mg Vitamin K i.v. Phenprocoumon: 5 mg Vitamin K i.v. (bei INR <5), 10 mg Vitamin K i.v. (bei INR>5) Gabe bei Bedarf wiederholen	PPSB 25 IE/kgKG (Evtl. rVIIa) (Evtl. FFP)
?	Lebensbedrohliche Blutung		10 mg Vitamin K i.v.	PPSB 30–50 IE/kgKG Evtl. rVIIa 20–90 μg/kgKG Warfarin: Evtl. FFP

Antagonisierung von DOAK ^[1]^[7]^[10]

Antidot und Dosierung

Rivaroxaban und Apixaban: Andexanet alfa
- Initiale Dosis
  - Niedrige Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor >7 h oder Apixaban
  - Hohe Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor <7 h (oder unbekanntem Zeitpunkt der Einnahme)
- Erhaltungsdosis
  - Niedrige Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor >7 h oder Apixaban
  - Hohe Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor <7 h (oder unbekanntem Zeitpunkt der Einnahme)
Edoxaban: Bisher kein spezifisches Antidot zugelassen
Dabigatran: Idarucizumab

Indikationen

Lebensbedrohliche bzw. nicht beherrschbare Blutungen
Notfall-OP oder dringliche Operation
Bestimmte diagnostische Maßnahmen (bspw. Liquorpunktion)
Ggf. systemische Thrombolyse (Einzelfallentscheidung) ^[7]

Eine Intoxikation mit DOAK ohne Blutung ist keine Indikation für eine Antagonisierung!

Hinweise zur Anwendung

Anamnese: Wirkstoff, Dosierungsschema, Zeitpunkt der letzten Einnahme von DOAK
Diagnostik
- Blutbild, Elektrolyte (Natrium, Kalium), Kreatinin, GFR, Hämoglobin, Gerinnungsstatus, bestenfalls DOAK-Plasmalevel
- Engmaschige Überwachung bis zum Sistieren der Blutung
Bei nicht bedrohlichen Blutungen: Ggf. keine spezifische Therapie notwendig
- Renale Elimination von DOAK → Diurese aufrechterhalten
- Rahmenbedingungen der Gerinnung beachten
- Anhand der HWZ Dauer einschätzen bis zur Normalisierung der Hämostase
  - Siehe auch: Perioperativer Umgang mit DOAK
Keine Daten zum zusätzlichen Nutzen: Aktivierte PPSB, rVIIa
Bei Überdosierung von DOAK: Aktivkohle-Gabe
Nach Sistieren der Blutung: DOAK niedrigdosiert wieder beginnen
Rote-Hand-Briefe zu Ondexxya® (Andexanet alfa)
- Wirkkontrolle über klinische Parameter, nicht über Messung der Anti-FXa-Aktivität ^[11]
- Anwendung vor einer Heparinisierung (bspw. intraoperativ) wegen Gefahr des Heparin-Wirkverlusts vermeiden ^[12]

Maßnahmen je Schwere der Blutung unter Therapie mit DOAK ^[7]
Blutung	Gabe von DOAK	Gabe des Antidots bei Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban	Weitere Maßnahmen
Leichte Blutung	DOAK pausieren (reguläre Einnahme der nächsten Dosis nach hinten verschieben oder ausfallen lassen)	Keine Gabe	Abwarten bis zur Normalisierung der Hämostase	Keine weiteren Akutmaßnahmen erforderlich	Im Verlauf Komedikation überprüfen (bspw. nephrotoxische Medikamente) Wahl des DOAK überprüfen Ggf. Dosisanpassung des DOAK vornehmen
Schwere Blutung		Keine Gabe	Abwarten bis zur Normalisierung der Hämostase	Blutstillende Maßnahmen Diurese aufrechterhalten, Volumengabe Ggf. Erythrozytensubstitution, Thrombozytensubstitution In Einzelfällen Tranexamsäure oder Desmopressin
Lebensbedrohliche oder organgefährdende Blutung	DOAK absetzen	Dabigatran: Idarucizumab 5 g i.v. Apixaban und Rivaroxaban Andexanet alfa 400 mg oder 800 mg als Bolus i.v., gefolgt von Erhaltungsdosis Alternativ zum Antidot PPSB 50 IE/kgKG i.v. als Kurzinfusion über 15 min FFP	Edoxaban PPSB 50 IE/kgKG i.v. als Kurzinfusion über 15 min FFP

Bei lebensbedrohlichen Blutungen unter DOAK-Einnahme gilt es, schnellstmöglich die antikoagulatorische Wirkung aufzuheben!

Andexanet alfa ist bisher nicht zugelassen als Antidot für Edoxaban aufgrund der lückenhaften Studienlage! Der Wirkmechanismus legt jedoch eine Wirksamkeit nahe.

Gegenüberstellung gebräuchlicher Antikoagulantien

		Applikationsformen	HWZ	Einschränkung bei Niereninsuffizienz	Monitoring	Antidot	Vorteile/Nachteile
Unfraktioniertes Heparin (UFH)		Subkutan: Zur Prophylaxe Intravenös mit Perfusor: Zur Therapie	Ca. 2 h	Keine Einschränkung	Immer Monitoring durch PTT notwendig	Protamin, siehe: Antagonisierung von UFH	Schneller Wirkungseintritt (in Notfallsituationen einsetzbar) HIT als NW Siehe auch Vor- & Nachteile von UFH und NMH
Niedermolekulare Heparine (NMH)		Subkutan	Ca. 3–4 h	Kontraindiziert bei GFR <30 mL/min	Kein Monitoring notwendig	Keine vollständige Antagonisierung möglich Siehe: Antagonisierung von NMH	Seltener Nebenwirkungen als UFH (z.B. HIT) Kritische Kumulation bei Niereninsuffizienz möglich Siehe auch Vor- & Nachteile von UFH und NMH
Vitamin-K-Antagonisten	Phenprocoumon (z.B. Marcumar®)	Nur oral	Ca. 6,5 Tage	Formal kontraindiziert! Dennoch aus Mangel an Alternativen häufig eingesetzt	Immer Monitoring durch INR notwendig	Vitamin K , PPSB Siehe: Antagonisierung von VKA	Größte Langzeiterfahrungen vorteilhaft Monitoring kann auch vorteilhaft sein
Vitamin-K-Antagonisten	Warfarin (z.B. Coumadin®)	Nur oral	Ca. 30–45 h		Immer Monitoring durch INR notwendig	Vitamin K , PPSB Siehe: Antagonisierung von VKA
Direkte orale Antikoagulantien	Rivaroxaban (z.B. Xarelto®)	Nur oral	Ca. 5–9 h	Kontraindiziert bei GFR <15 mL/min	Kein Monitoring notwendig	Andexanet alfa, siehe: Antagonisierung von DOAK	Kritische Kumulation bei Niereninsuffizienz möglich Keine Langzeiterfahrung Aufgrund der kurzen HWZ kann sich ein Vergessen der Medikation schnell negativ auswirken
	Apixaban (z.B. Eliquis®)		Im Mittel ca. 13 h	Kontraindiziert bei GFR <15 mL/min		Andexanet alfa, siehe: Antagonisierung von DOAK
	Edoxaban (z.B. Lixiana®)		Ca. 11,5 h	Kontraindiziert bei GFR <15 mL/min		Kein spezifisches Antidot, siehe: Antagonisierung von DOAK
	Dabigatran (z.B. Pradaxa®)		Ca. 13–18 h	Kontraindiziert bei GFR <30 mL/min		Seit 2015 gibt es mit Idarucizumab (z.B. Praxbind®) einen zugelassenen, sehr teuren Antikörper als spezifisches Antidot Siehe: Antagonisierung von DOAK Unspezifisch werden Faktorenkonzentrate wie PPSB verabreicht

Studientelegramme zum Thema

Siehe: Studientelegramme zu oralen Antikoagulanzien

Quellen

Steffel et al.:The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillationIn: European Heart Journal. 2018, doi: 10.1093/eurheartj/ehy136 . | Open in Read by QxMD.
Fanikos et al.:Renal Function Considerations for Stroke Prevention in Atrial FibrillationIn: The American Journal of Medicine. Band: 130, Nummer: 9, 2017, doi: 10.1016/j.amjmed.2017.04.015 . | Open in Read by QxMD p. 1015-1023.
Bohula et al.:Impact of Renal Function on Outcomes With Edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 TrialIn: Circulation. Band: 134, Nummer: 1, 2016, doi: 10.1161/circulationaha.116.022361 . | Open in Read by QxMD p. 24-36.
Lindner et al.:Treatment Consistency Across Levels of Baseline Renal Function With Rivaroxaban or WarfarinIn: Circulation. Band: 135, Nummer: 10, 2017, doi: 10.1161/circulationaha.116.024666 . | Open in Read by QxMD p. 1001-1003.
Fachinformation: Protamin ME 1000 I.E./ml, Injektionslösung.Stand: 1. Juni 2013. Abgerufen am: 4. Juni 2020.
Fachinformation: Protaminsulfat LEO Pharma 1400 Heparin-Antidot I.E./ml Injektionslösung und Infusionslösung.Stand: 1. Oktober 2014. Abgerufen am: 4. Juni 2020.
Leitfaden der AkdÄ: Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern - Empfehlungen zum Einsatz der direkten oralen Antikoagulanzien Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban.Stand: 1. November 2019. Abgerufen am: 25. Mai 2020.
Fachinformation: Konakion® MM 10 mg.. Abgerufen am: 4. Juni 2020.
Dempfle, Borggrefe:Vermeidung von Notfallsituationen bei gerinnungshemmender Therapie mit Vitamin-K-AntagonistenIn: Der Internist. Band: 46, Nummer: 9, 2005, doi: 10.1007/s00108-005-1479-5 . | Open in Read by QxMD p. 1006-1013.
Sembill et al.:Management von intrazerebralen Blutungen unter oraler AntikoagulationIn: Herz. Band: 44, Nummer: 4, 2019, doi: 10.1007/s00059-019-4802-y . | Open in Read by QxMD p. 315-323.
Rote-Hand-Brief zu Ondexxya® (Andexanet alfa): Anti-FXa-Aktivitätstests für Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet.Stand: 19. Juni 2020. Abgerufen am: 21. Juni 2020.
Ondexxya (Andexanet alfa): Vermeiden Sie die Anwendung von Andexanet vor einer Heparinisierung.Stand: 9. November 2020. Abgerufen am: 9. November 2020.
Halbritter et al.:Bridging anticoagulation for patients on long-term vitamin-K-antagonists. A prospective 1 year registry of 311 episodesIn: Journal of Thrombosis and Haemostasis. Band: 3, Nummer: 12, 2005, doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01674.x . | Open in Read by QxMD p. 2823-2825.
Spyropoulos et al.:Perioperative Bridging Therapy With Unfractionated Heparin or Low-Molecular-Weight Heparin in Patients With Mechanical Prosthetic Heart Valves on Long-Term Oral Anticoagulants (from the REGIMEN Registry)In: The American Journal of Cardiology. Band: 102, Nummer: 7, 2008, doi: 10.1016/j.amjcard.2008.05.042 . | Open in Read by QxMD p. 883-889.
Piper, Horstkotte:Antithrombotische Therapie in der SchwangerschaftIn: Aktuelle Kardiologie. Band: 3, Nummer: 04, 2014, doi: 10.1055/s-0033-1357993 . | Open in Read by QxMD p. 247-251.
Schulman et al.:Warfarin Dose Assessment Every 4 Weeks Versus Every 12 Weeks in Patients With Stable International Normalized RatiosIn: Annals of Internal Medicine. Band: 155, Nummer: 10, 2011, doi: 10.7326/0003-4819-155-10-201111150-00003 . | Open in Read by QxMD p. 653.
Herold et al.: Innere Medizin 2020. Herold 2020, ISBN: 978-3-981-46609-6.

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Therapeutische Antikoagulation - Klinische Anwendung

Abstract

Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien

Gebräuchliche Antikoagulantien nach Indikationen

Weitere Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien

Therapeutische Antikoagulation in der Notfallmedizin

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Niedermolekulares Heparin (NMH)

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Weitere Indikationseinschränkungen

Antikoagulation bei HIT Typ II

Antikoagulation während der Schwangerschaft

Problemdefinitionen

Phlebothrombose und Lungenembolie

Vorhofflimmern mit Risikofaktoren

Mechanischer Herzklappenersatz

Antikoagulation und Geburt

Antagonisierung der Antikoagulation

Einschätzen der Schwere der Blutung

Antagonisierung von UFH und Antagonisierung von NMH [5][6]

Antidot und Dosierung: Protamin

Indikationen

Hinweise zur Anwendung

Antagonisierung von VKA [7][8][9][10]

Antidot und Dosierung: Vitamin K

Indikationen

Hinweise zur Anwendung

Antagonisierung von DOAK [1][7][10]

Antidot und Dosierung

Indikationen

Hinweise zur Anwendung

Gegenüberstellung gebräuchlicher Antikoagulantien

Studientelegramme zum Thema

Quellen

Noch 3 weitere Kapitel kostenfrei zugänglich

Antagonisierung von UFH und Antagonisierung von NMH ^[5]^[6]

Antagonisierung von VKA ^[7]^[8]^[9]^[10]

Antagonisierung von DOAK ^[1]^[7]^[10]