Retinoide

Retinoide werden therapeutisch bei unterschiedlichen Indikationen eingesetzt. Sie kommen sowohl in der Dermatologie als auch bei onkologischen Erkrankungen zum Einsatz. Für viele Indikationen gibt es keine offizielle Zulassung, sodass sie im Off-Label Use angewandt werden. Mit Retinoiden werden sehr gute Therapieeffekte erzielt, gleichzeitig muss der Einsatz aufgrund der Teratogenität und der z.T. schweren Nebenwirkungen sorgfältig abgewogen und bestimmte Sicherheitsmaßnahmen eingehalten werden. Chemisch betrachtet sind die Retinoide mit Retinol (Vitamin A) verwandt und können über die Bindung an bestimmte Rezeptoren die Expression von Zielgenen unterdrücken oder stimulieren.

• Wirkweise: Details noch unbekannt
• Bindung an Retinoid-Rezeptoren: Retinoid-X-Rezeptoren (RXR) und Retinoid-Acid-Rezeptoren (RAR) im Zellkern ^[18][19]
• Beeinflussung der Zellproliferation und -differenzierung ^[7][20]
  • Ausreifung von Promyelozyten
  • Ausreifung von Epithelzellen↑ und Verhornung↓
    • Zellproliferation der Keratinozyten↓ → Verdünnung des Stratum corneum → Positiver Effekt durch Keratolyse bei Hauterkrankungen mit Verhornungsstörung wie Acne vulgaris, Psoriasis, Ichthyosen
    • Verkleinerung von Talgdrüsen, verringerte Aktivität der Sebozyten → Zusammen mit Keratolyse antikomedogene Wirkung (insb. Isotretinoin) → Reduktion der Bakterienzahl in den Talgdrüsen
• Tumorprotektive Wirkung: Hemmung der Zellproliferation bei maligner Entartung, z.B. beim Kaposi-Sarkom
• Modulation des Immunsystems ^[7]
  • Dendritische Zellen aktivieren weniger T-Zellen
  • Hemmung der Migration neutrophiler Granulozyten
  • Stimulation von Langerhans-Zellen
• Photoprotektive Wirkung ^[7]
  • Zusammen mit Stimulation der Kollagenneubildung für ästhetische Indikationen (Faltenreduktion)
  • Senkung der Rate an Plattenepithelkarzinomen der Haut bei PUVA-Therapie ^[21]

Allgemeine Nebenwirkungen bei topischer Anwendung von Retinoiden

• Hautirritation: Trockenheit, Rötung, brennendes Gefühl, Pruritus, Exfoliation
• Gesteigerte Lichtempfindlichkeit → Sonnenschutz
• Allergische Reaktionen

Allgemeine Nebenwirkungen bei systemischer Anwendung von Retinoiden

Die Nebenwirkungen entsprechen einer Hypervitaminose A!

Allgemeine Kontraindikationen bei topischer Anwendung von Retinoiden

• (Geplante) Schwangerschaft
• Kinder vor der Pubertät
• Überempfindlichkeit gegen Inhaltsstoffe
• Verletzungen der Haut, akute Dermatitis, akute Hautinfektionen, Ekzeme, Rosazea

Allgemeine Kontraindikationen bei systemischer Anwendung von Retinoiden

• Schwangerschaft, Stillzeit, Frauen in gebärfähigem Alter ohne Kontrazeption: Starke teratogene Wirkung bereits nach kurzzeitiger Anwendung
  • Sichere Kontrazeption muss gewährleistet sein, Schwangerschaftstests müssen monatlich erfolgen
  • Bei der Therapie von Männern unter den meisten Wirkstoffen keine Erhöhung der embryonalen Fehlbildungsrate
    • Konzentration in der Samenflüssigkeit nicht ausreichend, um teratogene Effekte zu bewirken
    • Ausnahme Bexaroten! → Kondom muss verwendet werden
• Schwere Leberfunktionsstörungen
• Schwere Nierenfunktionsstörungen
• Hypervitaminose A
• Gleichzeitige Anwendung von Vitamin A oder anderen Retinoiden
• Gleichzeitige Tetracyclinbehandlung: Gefahr eines Pseudotumor cerebri
• Überempfindlichkeit gegenüber Inhaltsstoffen oder Retinoiden, Soja oder Erdnüssen
• Rote-Hand-Brief zu oralen Retinoiden (Acitretin, Alitretinoin und Isotretinoin): Sorgfältige Patientenselektion und ausführliche Aufklärung in Bezug auf mögliche neuropsychiatrische Nebenwirkungen (insb. Depressionen); absolute Kontraindikation bei Kinderwunsch und während der Schwangerschaft aufgrund der starken Teratogenität ^[23][24]

Keine Kombination von oralen Retinoiden und Tetracyclinen, da die Entstehung eines Pseudotumor cerebri droht!

Aufgrund der starken Teratogenität muss vor der Therapie mit oralen und topischen Retinoiden eine Schwangerschaft ausgeschlossen und eine sichere Kontrazeption gewährleistet werden!

Aufklärung vor systemischer Therapie ^[7][23][25]

Aufgrund der Teratogenität und der z.T. schwerwiegenden Nebenwirkungen ist eine sorgfältige Aufklärung inkl. Dokumentation essenziell. Das Aushändigen der Patientenbroschüre ist Teil der Aufklärung. Minderjährige müssen im Beisein von mind. einer erziehungsberechtigten Person aufgeklärt werden, bei Sprachbarriere muss die Übersetzung gesichert sein.

• Kontraindikationen: Erfragen bzw. ausschließen
• Teratogenität
  • Aufklärung sowohl männlicher als auch weiblicher Patient:innen über das Risiko von Fehlbildungen und Fehlgeburten
  • Patientinnen dürfen während der Therapie und bis 1 Monat/bis zu 3 Jahren (Acitretin) nach Therapieende nicht schwanger werden
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen sichere Verhütung entsprechend des Schwangerschaftsverhütungsprogramms betreiben
  • Regelmäßige Schwangerschaftstests bei Patientinnen im gebärfähigen Alter
  • Bei der Therapie von Männern unter den meisten Wirkstoffen keine Erhöhung der embryonalen Fehlbildungsrate
    • Konzentration in der Samenflüssigkeit nicht ausreichend, um teratogene Effekte zu bewirken
    • Ausnahme Bexaroten! → Kondom muss verwendet werden
  • Keine Weitergabe des Medikaments, eventuelle Restbestände nach Therapieende in der Apotheke abgeben
  • Keine Blutspende während der Therapie und bis 1 Monat/3 Jahre (Acitretin) nach Therapieende
• Nebenwirkungen
  • Psychische Nebenwirkungen
  • Laborwertveränderungen → Regelmäßige Kontrollen erforderlich
  • Leberschädigungen, Pankreatitis → Kein Alkoholkonsum während der Therapie
  • Nebenwirkungen an Haut und Augen
  • Muskel- und Gelenkschmerzen → Schwere körperliche Anstrengungen vermeiden
• Patientenbroschüre aushändigen, Checkliste durchgehen und Bestätigungsformular unterschreiben lassen (siehe: Checkliste/Bestätigungsformular für die Ärztin/den Arzt für die Verschreibung von Acitretin, Alitretinoin, Isotretinoin ^[25])

Überwachung bei systemischer Therapie

• Anamnese
  • Frauen im gebärfähigen Alter nach Schwangerschaft befragen
  • Psychische Veränderungen erfragen
• Körperliche Untersuchung: Therapieerfolg und Nebenwirkungen beurteilen → Ggf. Dosis anpassen
• Laboruntersuchungen
  • Blutbild
  • Leberenzyme und Blutfettwerte
  • Ggf. Schwangerschaftstest
  • Ggf. Schilddrüsenparameter (Alitretinoin)

Schwangerschaftsverhütungsprogramm bei systemischer Therapie mit Retinoiden ^[23][25]

• Entsprechend der Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte
• Geltungsbereich: Frauen im gebärfähigen Alter
  • Bei oraler Einnahme von Acitretin, Alitretinoin oder Isotretinoin
  • Auch bei sexuell inaktiven Frauen
  • Ausnahmen: Z.n. Hysterektomie oder bilateraler Oophorektomie, in der natürlichen Postmenopause und keine Menstruation in den letzten 24 Monaten ^[25]
• Aufklärung: Teratogenität, Konsequenzen einer Schwangerschaft unter Therapie
• Verhütung
  • Gynäkologische Beratung über Verhütungsmethoden
  • Akzeptanz der Methode essenziell für Adhärenz
  • Mind. eine anwenderunabhängige Methode oder zwei sich ergänzende anwenderabhängige Methoden
  • Beginn mind. 1 Monat vor Therapiestart, Ende frühestens 1 Monat/3 Jahre (Acitretin) nach Therapieende
• Schwangerschaftstest
  • Erster Test mind. 1 Monat nach Beginn der Verhütungsmethode und innerhalb der letzten 3 Tage vor der ersten Verordnung
  • Kontrollschwangerschaftstests monatlich, am Tag der Verschreibung oder bis zu 3 Tage zuvor
  • Verschreibung auf 30 Tage begrenzen, Verschreibung ist nur für 6 Tage gültig
  • Letzter Test einen Monat nach Therapieende bzw. bei Acitretin weiterhin alle 1–3 Monate bis insg. 3 Jahre nach Therapieende
• Maßnahmen bei (möglicher) Schwangerschaft
  • Sofortige Konsultation der behandelnden Person bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr, Ausfall der Menstruation, Schwangerschaft oder V.a. Schwangerschaft → Acitretin, Alitretinoin oder Isotretinoin sofort absetzen
  • Bei nachgewiesener Schwangerschaft: Therapieabbruch und Überweisung an Arzt/Ärztin mit Spezialisierung im Bereich Teratologie
• Rote-Hand-Brief zu Retinoiden: Sorgfältige Patientenselektion und ausführliche Aufklärung in Bezug auf erhöhte Teratogenität und mögliche neuropsychiatrische Nebenwirkungen ^[23]