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Sexualhormone (Geschlechtshormone)

Abstract

Die Sexualhormone übernehmen spezifische Funktionen in der Geschlechtsfestlegung, Gonadenentwicklung und Sexualfunktion von Mann und Frau. Sie gehören zu den Steroidhormonen, deren Freisetzung über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse gesteuert wird. Die männlichen Sexualhormone sind die Androgene. Die weiblichen Sexualhormone sind die Östrogene, Gestagene und die schwangerschaftsspezifischen Hormone wie z.B. hCG. Beide Geschlechter produzieren sowohl männliche als auch weibliche Sexualhormone, allerdings in unterschiedlich hohen Konzentrationen. Bei der Frau dienen die Androgene, die in Ovar und Nebenniere synthetisiert werden, als Zwischenprodukt für die Östrogensynthese.

Das Zusammenspiel der Hormone ist gerade während des Menstruationszyklus der Frau, der zwischen Menarche und Menopause die Fruchtbarkeit der Frau ermöglicht, wesentlich komplexer als beim Mann und wird deshalb ausführlich beschrieben. Die erste Zyklushälfte beginnt mit dem ersten Tag der Menstruationsblutung und wird vor allem von hohen Östrogen- und FSH-Spiegeln geprägt. In der zweiten Hälfte überwiegen die Hormone Progesteron und LH. Die weiblichen Sexualhormone, die nur während der Schwangerschaft gebildet werden, werden bei der hormonellen Situation in der Schwangerschaft besprochen.

Übersicht Sexualhormone und zentrale Regulation

Sexualhormone

Alle Sexualhormone werden von beiden Geschlechtern produziert, allerdings überwiegen bei Frauen die weiblichen und bei Männern die männlichen Sexualhormone. Sie steuern die Ausprägung und Aufrechterhaltung primärer und sekundärer Geschlechtsmerkmale, die Spermatogenese beim Mann und den Zyklus der Frau.

Einteilung der Sexualhormone

Nach dem Bildungsort unterscheidet man zentrale und periphere Sexualhormone. Die zentral gebildeten Sexualhormone steuern und regulieren die periphere Hormonausschüttung. Die peripher gebildeten Sexualhormone werden je nach Hauptwirkung den männlichen oder weiblichen Sexualhormonen zugeordnet und entfalten ihre Wirkung an den peripheren Zielorganen.

Bildungsort Einteilung Sexualhormone
Zentral Releasing-Hormon

Gonadotropine

Peripher Männliche Sexualhormone
Weibliche Sexualhormone

Zentrale Steuerung: GnRH und Gonadotropine

Die Freisetzung der peripheren Sexualhormone wird zentral über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse gesteuert. Die pulsatile, hypothalamische Sekretion des Releasing-Hormons GnRH bewirkt die Freisetzung der Gonadotropine LH und FSH aus der Adenohypophyse. Diese fördern wiederum in den weiblichen bzw. männlichen Gonaden die Sexualhormonfreisetzung und Keimzellreifung.

Hormon Beschreibung

Bildungsort und Sekretion

Zielzellen und Wirkung
Mann Frau

GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)

  • Bildungsort: Hypothalamus
  • Sekretion: Pulsatil alle 60–120min
    • Neurosekretion
    • Essentiell für die Wirkung an den gonadotropen Zellen

LH (Luteinisierendes Hormon)

  • Peptidhormon
    • 205 Aminosäuren
    • Kohlenhydratanteil von 18%
    • 2 Untereinheiten
      • Eine ist identisch mit der von FSH, TSH und hCG
      • Die zweite ist hormonspezifisch
  • Halbwertszeit: 1 Stunde

FSH (Follikelstimulierendes Hormon)

  • Peptidhormon
    • 207 Aminosäuren
    • Kohlenhydratanteil von 15%
    • 2 Untereinheiten
      • Eine ist identisch mit der von LH, TSH und HCG
      • Die zweite hormonspezifisch
  • Halbwertszeit: 3 Stunden

Die pulsatile Ausschüttung von GnRH ist der Taktgeber für die Synthese und Regulation der Sexualhormone. Störungen der pulsatilen GnRH-Freisetzung führen zu Störungen im Regelkreislauf und beeinträchtigen die Gonadenfunktion!

Regelkreislauf der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse

Androgene (♂)

Die männlichen Sexualhormone werden Androgene genannt und sind Steroidhormone, die wichtige Aufgaben in der Geschlechtsfestlegung, Fortpflanzung und Steuerung von Stoffwechselprozessen übernehmen. Sie kommen bei beiden Geschlechtern vor und werden in den Gonaden (Hoden, Ovar) und der Nebenniere gebildet. Das wichtigste Hormon beim Mann ist das Testosteron, aber auch seine Vorstufen sind hormonell aktiv. Bei der Frau werden Androgene zum Großteil mithilfe des Enzyms Aromatase in Östrogene umgewandelt. Die Synthese und Freisetzung der Androgene wird zentral über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse gesteuert.

Wichtige Androgene

Androgenbiosynthese

Androgene sind Steroidhormone mit 19 C-Atomen. Cholesterin liefert das Sterangerüst für die Biosynthese. Der Syntheseweg verläuft immer über die Umwandlung von Cholesterol in Pregnenolon. In den Zielgeweben wird Testosteron häufig in das biologisch wirksamere DHT umgewandelt.

Syntheseorte

Hauptsyntheseort der Androgene sind die männlichen bzw. weiblichen Gonaden. Zusätzlich produziert die Nebennierenrinde Vorstufen von Testosteron und macht vor allem bei der Frau einen bedeutenden Anteil der Androgenproduktion aus. Vor allem die Testosteronkonzentration ist zwischen den Geschlechtern anders und bei Männern ca. 7-8mal so hoch wie bei Frauen.

Syntheseschritte

Die Synthese von Testosteron und seiner ebenfalls hormonell aktiven Prohormone geht von Cholesterin aus. Im ersten Schritt erfolgt die Umwandlung zu Pregnenolon (im Mitochondrium). Pregnenolon kann dann über zwei Wege jeweils mehrschrittig zu Testosteron umgebaut werden (im endoplasmatischen Reticulum).

  1. Über Progesteron und Androstendion zu Testosteron
  2. Über DHEA

Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon (Mitochondrium)

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
1. Oxidative Verkürzung der Seitenkette Cholesterin

Cholesterinmonooxygenase (Cholesterindesmolase)

Pregnenolon

Möglichkeit 1: Synthese über Progesteron und Androstendion (Δ4-Syntheseweg)

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
2a. Dehydrierung / Umlagerung der Doppelbindung Pregnenolon

3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase
Ketosteroidisomerase

Progesteron
3a. Hydroxylierung Progesteron 17α-Hydroxylase 17α-Hydroxyprogesteron
4a. Deacetylierung 17α-Hydroxyprogesteron 17,20-Lyase Androstendion
5a. Hydrierung Androstendion 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Testosteron

Möglichkeit 2: Synthese über DHEA (Δ5-Syntheseweg)

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
2b. Hydroxylierung Pregnenolon 17α-Hydroxylase 17α-Hydroxypregnenolon

3b. Deacetylierung

17α-Hydroxypregnenolon 17,20-Lyase DHEA
4b. Hydrierung DHEA 17β-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Δ5-Androstendiol
5b. Dehydrierung / Umlagerung der Doppelbindung Δ5-Androstendiol 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase
Ketosteroidisomerase
Testosteron

Weitere Umwandlungen der Androgene

Im Anschluss an die Synthese können die entstandenen Androgene weiter umgewandelt werden, z.B. für den Transport im Blut oder für die Wirksamkeit an bestimmten Zielzellen. Die Zwischenprodukte der beiden Hauptstoffwechselwege können zudem mithilfe der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ineinander umgewandelt werden.

Umwandlungen

Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
Sulfatierung DHEA Sulfokinase DHEAS
Reduktion Testosteron 5α-Reduktase Dihydrotestosteron
Aromatisierung Testosteron Aromatase Östradiol
  • Umwandlung in den peripheren Zielorganen ( z.B. Ovar)
Dehydrierung DHEA 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Androstendion
  • Umwandlungen von Zwischenprodukten der beiden Androgen-Synthesewege untereinander
17α-Hydroxypregnenolon 17α- Hydroxyprogesteron

Östrogene werden aus Androgenen synthetisiert!

Sekretion, Transport und Abbau der Androgene

Wirkung der Androgene

Die Wirkung der Androgene ist konzentrationsabhängig. Sie haben neben geschlechtsspezifischen Wirkungen auch Einfluss auf allgemeine Stoffwechselprozesse; so wirken sie bspw. anabol und fördern die Erythropoese. Der Hormonspiegel ist während der embryonalen Entwicklung am höchsten, sinkt anschließend ab und steigt erst mit Beginn der Pubertät wieder an .

Wirkmechanismus

Wie alle Steroidhormone sind Androgene lipophil und können durch die Zellmembran diffundieren. Im Zytosol binden sie an einen intrazellulären Rezeptor. Der Komplex aus Hormon und Rezeptor gelangt dann in den Zellkern, bindet an die DNA und wirkt als Transkriptionsfaktor auf die Genexpression.

  • Wirkungsweisen
  • Molekularer Wirkmechanismus
    • Androgenrezeptor
    • Ablauf: Androgenbindung an der Steroidbindungsdomäne des Rezeptors → Aktivierung der DNA-Bindungsdomäne → Bindung an die DNA → Wirkung auf Transkriptionsebene: Induktion oder Repression verschiedener Gene, die für die Sexualfunktionen verantwortlich sind

Wirkungen an den Zielorganen

Störungen des Androgenhaushaltes
Bei Störungen des männlichen Androgenhaushaltes kann es trotz Vorliegen eines männlichen Genotyps (XY) zu einer gestörten männlichen Genitalentwicklung bis hin zur Ausprägung eines äußeren weiblichen Phänotyps kommen. So wird beispielsweise bei einem Mangel des Enzyms 5α-Reduktase in den Zielzellen Testosteron nicht in Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt. Die Ursache kann aber auch am Rezeptor der Zielzellen liegen. Bei der sogenannten Androgenresistenz werden die Androgene zwar regulär gebildet, können aber ihre Wirkung nicht ausreichend (partielle Androgenresistenz, z.B. mit Hypospadie) oder gar nicht (totale Androgenresistenz mit "testikulärer Feminisierung") entfalten.

Östrogene (♀)

Östrogene sind die wichtigsten weiblichen Sexualhormone. Das Steroidhormon wird hauptsächlich in den Ovarien (weniger auch z.B. in Nebennierenrinde und Fettgewebe) durch Umwandlung von Androgenen gebildet und zyklusabhängig ausgeschüttet. Östrogen ist zur Ausprägung und Aufrechterhaltung der primären und sekundären Geschlechtsorgane essentiell, wirkt aber auch an multiplen anderen Organsystemen im Körper (z.B. Knochenstoffwechsel, Blutgerinnung, Leber). Im Rahmen des Klimakteriums kommt es zu einer Abnahme des Östrogenspiegels mit entsprechenden körperlichen Veränderungen. Auch Männer produzieren Östrogene, physiologischerweise überwiegt jedoch die Androgenwirkung. Kommt es aber zu einem hormonellen Ungleichgewicht, kann sich beispielsweise eine Gynäkomastie - eine Vergrößerung der Brustdrüse beim Mann - ausbilden.

Wichtige Östrogene

Östrogenbiosynthese

Östrogene sind Steroidhormone mit 18 C-Atomen, für deren Biosynthese Cholesterin das Sterangerüst liefert. Der Syntheseweg verläuft immer über die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon, aus welchem anschließend in mehreren Schritten Androgene entstehen.

Charakteristisch für die Östrogene ist der aromatische A-Ring des Steroidgerüsts!

Syntheseorte

Adipositas führt zu einer vermehrten Östrogensynthese in den Fettzellen und ist dadurch ein wichtiger Risikofaktor für Mammakarzinome!

Syntheseschritte

Die Östrogene werden aus Androgenen synthetisiert, welche im Rahmen der Androgenbiosynthese aus Cholesterin entstehen. Die Umwandlung von Progesteron zu Androstendion findet in der Theca interna des Ovars statt, während die weitere Östrogensynthese anschließend in den Granulosazellen fortgesetzt wird.

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
1.-2. Cholesterin (Mehrere Enzyme, siehe: Androgenbiosynthese) Progesteron
3.-4. Progesteron Androstendion
Parakrine Sezernierung, Aufnahme in die Granulosazellen
5. Aromatisierung Androstendion Aromatase Östron (E1)
  • 3NADPH + H+ + 3O2 → 3NADP+ + 4H2O + Ameisensäure
  • Irreversible Reaktion
  • Stimulation: FSH
  • Ort: Granulosazellen des Ovars (ER)
Testosteron Östradiol (E2)
6. Abbau: Hydroxylierung Östradiol (E2) 16α-Hydroxylase Östriol (E3)
  • Ort: Vor allem in der Leber

Sekretion, Transport, Abbau

Wirkung der Östrogene

Molekularer Wirkmechanismus

Wie alle Steroidhormone sind Östrogene lipophil, weshalb sie durch die Zellmembran diffundieren können und anschließend im Zytosol an einen intrazellulären Rezeptor binden. Der Komplex aus Hormon und Rezeptor gelangt dann in den Zellkern, bindet an die DNA und wirkt als Transkriptionsfaktor auf die Genexpression.

  • Rezeptor: Androgenrezeptor (s.o.)
  • Ablauf: Östrogenbindung an der Steroidbindungsdomäne des Rezeptors → Aktivierung der DNA-Bindungsdomäne → Bindung an die DNA → Wirkung auf Transkriptionsebene: Induktion oder Repression verschiedener Gene, die für die Sexualfunktionen verantwortlich sind

Wirkungen an den Zielorganen

Genital

  • Uterus: Proliferation des Endometriums, Erhöhung der Kontraktilität des Myometriums und der Empfindlichkeit für Oxytocin → Vorbereitung der Nidation
  • Zervix: Vermehrte Produktion und Spinnbarkeit des Zervixschleims, Weitstellung der Zervix → Erleichterung der Spermienaszension
  • Vagina: Vermehrte Proliferation des Plattenepithels
  • Mamma: Entwicklung der Brustdrüse
  • Genitalregion: Schambehaarung und Pigmentierung

Extragenital

  • Knochen: Knochenaufbau über Aktivierung der Osteoblasten, Schluss der Epiphysenfugen
  • Gefäßsystem: Protektiver Effekt (positiver Effekt auf Fettstoffwechsel, antihypertensiv)
  • Blutgerinnung: Erhöhte Thrombose- und Gerinnungsneigung
  • Weibliche Fettverteilung
  • Niere: Wasser- und Natriumretention erhöht → Wassereinlagerung
  • Proteinsynthese: Verstärkt (anabole Wirkung)
  • Leber: Verminderung der Bilirubinausscheidung

Antiöstrogene
Die proliferierende Wirkung des Östrogens wird bei der Therapie des Mammakarzinoms aktiv unterdrückt. Wenn das Karzinom Östrogenrezeptoren besitzt (abhängig vom Differenzierungsgrad), können Östrogenantagonisten oder Aromataseinhibitoren zum Einsatz kommen.

Gestagene (♀)

Gestagene sind Steroidhormone mit 21 C-Atomen. Während des Menstruationszyklus schaffen sie optimale Bedingungen für die mögliche Einnistung einer befruchteten Eizelle und dienen - nach erfolgreicher Einnistung - der Erhaltung der Schwangerschaft. Der wichtigste Vertreter ist Progesteron: Es ist das Leithormon während der Lutealphase des Menstruationszyklus. Es wird in der Follikelphase von der Theca interna und in der Lutealphase vom Gelbkörper (Corpus luteum) gebildet. Wie die Östrogene unterliegen die Gestagene einem komplexen hormonellen Regelkreislauf.

Wichtige Gestagene

  • Progesteron
  • 20α-Hydroxyprogesteron
  • 17α-Hydroxyprogesteron

Gestagenbiosynthese

Gestagene sind Steroidhormone mit 21 C-Atomen. Die Synthese von Progesteron erfolgt via Pregnenolon aus Cholesterin.

Syntheseschritte

Reaktion Substrat Enzym Produkt Besonderheiten
1. Oxidative Verkürzung der Seitenkette Cholesterin Cholesterindesmolase Pregnenolon
  • Cofaktor: 3Ferredoxin(red) + 3O2 → Isocapronsäure + 3Ferredoxin(oxy) + 3H2O
2. Dehydrierung/Umlagerung der Doppelbindung Pregnenolon 3β-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Progesteron

Sekretion und Transport im Blut

  • Sekretion: Parakrin
  • Transport im Blut: Proteingebunden an Transcortin
  • Abbau
    1. Inaktivierung: Leber
      • Umwandlung zu Pregnandiol
      • Glucuronidierung/Sulfatierung
    2. Ausscheidung

Wirkung von Progesteron

Molekularer Wirkmechanismus

Wie alle Steroidhormone binden die Gestagene im Zytosol an einen intrazellulären Rezeptor. Der Komplex aus Hormon und Rezeptor gelangt dann in den Zellkern, bindet an die DNA und wirkt als Transkriptionsfaktor auf die Genexpression.

  • Rezeptor: Androgenrezeptor (s.o.)
  • Ablauf: Progesteron bindet an der Steroidbindungsdomäne des Rezeptors → Aktivierung der DNA-Bindungsdomäne → Bindung an die DNA → Wirkung auf Transkriptionsebene: Induktion oder Repression verschiedener Gene, die für die Sexualfunktionen verantwortlich sind

Wirkungen an den Zielorganen

  • Uterus: Schafft nach dem Eisprung optimale Bedingungen für eine mögliche Nidation
    • Endometrium: Umwandlung der proliferativen zur sekretorischen Schleimhaut, Glykogeneinlagerung
    • Myometrium: Muskeltonus↓
  • Zervix
    • Zervikalkanal wird undurchlässiger
      • Zunahme der Viskosität des Zervixschleims
      • Verdickung des Schleimpfropfes
  • Mamma
  • Antiöstrogene Wirkung
    • Vermindert die Expression des Östrogenrezeptors
    • Stimuliert die Inaktivierung und den Abbau von Östrogen
  • ZNS
    • Thermogener Effekt → Erhöhung der Basaltemperatur um 0,5°C in der Lutealphase
    • Beeinflusst die Gemütsstimmung

Progesteron ist das Schwangerschaftshormon: Es schafft ideale Bedingungen zur Einnistung und Aufrechterhaltung einer möglichen Schwangerschaft!

Menstruationszyklus

Der Menstruationszyklus dauert physiologischerweise 25-31 Tage. Die Variabilität liegt dabei in der 1. Zyklushälfte bei der Follikelreifung, während die 2. Zyklushälfte konstant 14-15 Tage dauert. Die 1. Zyklushälfte beginnt mit dem ersten Tag der Menstruation, die 2. Zyklushälfte mit der Ovulation nach normalerweise 12-15 Tagen. Die Menstruation dauert üblicherweise 3-7 Tage, wobei ca. 60-120 ml Blut verloren gehen.

Regulation der weiblichen Sexualhormone

Die Steuerung der Östrogensynthese und -wirkung beginnt zentral im Hypothalamus mit der pulsatilen Freisetzung von GnRH zum Zeitpunkt der Pubertät. Die hypophysären Hormone LH und FSH entfalten ihre Wirkung an den Zielzellen im Ovar.

Hormone Erste Zyklushälfte: Follikelphase Späte Follikelphase / Ovulation Zweite Zyklushälfte: Lutealphase
GnRH
  • Pulsatile Sekretion
    • Freisetzung von LH und FSH
  • Höchste Frequenz der pulsatilen Sekretion
  • Niedrige Frequenz der pulsatilen Sekretion
LH
FSH
  • Stimuliert die Granulosazellen
  • Stimuliert die Proliferation von Tertiärfollikeln
    • Induziert das Heranreifen einer Kohorte von 10–20 Follikeln
  • Abnahme der FSH-Konzentration im Verlauf der Follikelphase führt zum Untergang (Atresie) der nicht-dominanten Follikel
  • Sprung des dominanten Follikels (Ovulation)
  • Verminderte Freisetzung
Östrogene
  1. Frühe Follikelphase
    • Stimuliert die Follikelreifung
    • Erhöhung der FSH-Rezeptordichte
      • Selektion des dominanten Follikels
  • Anstieg des Östrogenplasmaspiegels
  • Positive Rückkopplung
  1. Mittlere Follikelphase
Gestagene
  • Niedrigere Konzentration, geringe Wirkung
  • Niedrige Konzentration, geringe Wirkung
  • Postovulatorischer Anstieg (Leithormon der Lutealphase)
    • Erhöhung der Basaltemperatur um 0,5°C
  • Negative Rückkopplung
    • insb. LH

Die Östrogene nehmen eine Sonderstellung im Feedbackmechanismus ein: In niedriger Konzentration bewirken sie eine negative Rückkopplung, während hohe Östrogenspiegel eine positive Rückkopplung auf die zentralen regulatorischen Hormone ausüben!

Hormonelle Kontrazeption
Der hormonelle Regelkreislauf des Menstruationszyklus ist komplex und folgt einem festgelegten Ablauf. Wenn während der Follikelphase Östrogene und Gestagene eine hohe Konzentration erreichen, bleibt der Eisprung aus, da Gestagen die LH-Sekretion hemmt. Nach diesem Prinzip greift die hormonelle Kontrazeption der "Pille" in den Hormonhaushalt ein.

Veränderungen des Endometriums während des Menstruationszyklus

Desquamations- und Proliferationsphase

Sekretionsphase

Wiederholungsfragen zum Kapitel Sexualhormone

Übersicht Sexualhormone und zentrale Regulation

Über welchen Regelkreislauf wird die Ausschüttung der Sexualhormone gesteuert? Nenne die beteiligten Hormone!

Welche Wirkung hat das Luteinisierende Hormon (LH) auf seine Zielzellen?

Wodurch wird eine Ausschüttung von Inhibin stimuliert und welche Wirkung hat es auf den Regelkreislauf der Sexualhormone?

Androgene

Was ist die Ausgangssubstanz aller Sexualhormone? Beschreibe den ersten Schritt der Testosteronbiosynthese!

Welche Reaktion wird von der Aromatase katalysiert? Nenne die Anzahl der C-Atome von Ausgangs- und Endprodukt!

Beschreibe die Wirkungen von Testosteron auf den Stoffwechsel! Welche ZNS-Wirkung des Hormons ist bei Tieren nachgewiesen worden, wird beim Menschen aber noch diskutiert?

Östrogene und Gestagene

Welche Wirkung haben Östrogene auf das Knochengewebe?

Wie sind Östrogene aufgebaut? Welche charakteristische biochemische Eigenschaft weisen sie auf?

Welche Veränderungen der Körpertemperatur lassen sich in der sog. „Lutealphase“ des Menstruationszyklus beobachten und durch welches Hormon werden sie verursacht?

Menstruationszyklus

Zu welchem Zeitpunkt bzw. in welcher Phase des Menstruationszyklus kommt es zum sog. LH-Peak? Wodurch wird er ausgelöst und welchen Effekt hat er?

Beschreibe die Veränderungen des Endometriums des nicht-schwangeren Uterus während der sog. „Sekretionsphase“ des Menstruationszyklus! Welches Hormon dominiert?

Wodurch wird eine Gerinnung des Menstruationsblutes im Uterus verhindert?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.