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Primär biliäre Cholangitis

Abstract

Die primär biliäre Cholangitis (PBC, früher: primär biliäre Zirrhose, PBZ) ist eine mutmaßlich autoimmune Lebererkrankung. Es kommt zu einer chronisch verlaufenden, nicht-eitrigen granulomatösen Entzündung der kleinen intrahepatischen Gallenwege. Betroffen sind vorrangig (90%) Frauen. Im Verlauf führt die PBC zur Leberfibrose und Leberzirrhose. Im Frühstadium bleibt die Erkrankung häufig asymptomatisch oder verursacht unspezifische Symptome (z.B. Fatigue-Symptomatik, Oberbauchbeschwerden), einige Patienten fallen durch massiven Juckreiz (Pruritus) auf. Bei Zunahme des fibrotischen Umbaus kommt es zu Zeichen der Cholestase (z.B. Ikterus) und der Leberzirrhose (z.B. portale Hypertension mit Umgehungskreisläufen).

Diagnostisch lassen sich meist erhöhte Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase, Gamma-GT und Bilirubin), ein quantitativ erhöhtes Immunglobulin M sowie antimitochondriale Antikörper (AMA) nachweisen. Eine kausale Therapie existiert nicht. Die symptomatische Therapie besteht in der Gabe von Ursodesoxycholsäure, einer hydrophilen Gallensäure. Als Zweitlinientherapie ist Obeticholsäure zugelassen. Als ultima ratio kann eine Lebertransplantation erfolgen.

Definition

  • Chronische, nicht-eitrige, granulomatöse, destruierende Entzündung der kleinen Gallenwege mutmaßlich autoimmuner Genese

Epidemiologie

  • Geschlecht: > (ca. 9:1)
  • Alter: Erkrankungsgipfel um das 50. Lebensjahr
  • Inzidenz: Zwischen 2 und 40/100.000 Einwohner
  • Lokale Häufungen: I.d.R. unklare Ursache, die Inzidenz ist unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

  • Genese: Unklar
  • Mutmaßlich autoimmunes Geschehen
  • Ggf. hormonelle, genetische, virale Auslöser sowie Umweltfaktoren

Symptome/Klinik

Frühstadium

  • Pruritus (20–70%)
  • Häufig unspezifische Symptome
    • Müdigkeit und Abgeschlagenheit („Fatigue“)
    • Oberbauchbeschwerden
    • Arthralgien
  • Häufig asymptomatisch

Spätstadium

Weitere Symptome

Assoziation zu weiteren Autoimmunerkrankungen [1]

Diagnostik

Diagnosekriterien

Klinische Untersuchung

Labor

Sind sowohl AMA als auch PBC-spezifische ANA negativ, wird die Diagnose über die erhöhte alkalische Phosphatase und typische histologische Veränderungen gestellt!

Sonographie Abdomen

  • Indikation: Bei jedem Verdacht auf PBC als Routinediagnostik
  • Fragestellung
    • Detektion eines etwaigen Leberparenchymumbaus
    • Ausschluss anderer Ursachen der Leberschädigung (bspw. Gallenwegserweiterung, Tumoren oder Gefäßthrombosen)
  • Befunde

Leberhistologie

  • Indikation: Zur Diagnosestellung nicht obligatorisch, aber in folgenden Fällen empfohlen
    • Bei unklarer Diagnose
    • Bei Verdacht auf zusätzliche Lebererkrankung (z.B. toxische Hepatitis)
    • Zum Ausschluss Overlap-Erkrankung Autoimmunhepatitis
    • Bei sehr jungen Patienten
    • Bei fehlendem oder unzureichendem Therapieansprechen auf Ursodesoxycholsäure nach 6–12 Monaten Therapiezeit

Leber-Elastographie

  • Indikation: Fibrosegradbestimmung bei Erstdiagnose und in Verlaufskontrollen
    • Nach Möglichkeit bei Diagnosestellung
    • Nach Möglichkeit wiederholt zur Verlaufsbeurteilung

Pathologie

Histologische Kriterien der PBC

  • Cholangitis
  • Floride Gallengangsläsionen
  • Ggf. periduktale Anlagerung von Lymphozyten und mononukleären Zellen
  • Ggf. periinflammtorisches Ödem mit Kompression der portalen Venolen

Stadieneinteilung

  • Stadium I (portales Stadium): Portale Hepatitis, floride Gallengangsdestruktion, nur geringe entzündliche Veränderungen im Leberläppchen
  • Stadium II (periportales Stadium): Periportale Hepatitis, floride Gangdestruktion, Gallengangsproliferation, Piecemealnekrosen, Granulome, geringe Veränderungen im Läppchen
  • Stadium III (septales Stadium): Brückenfibrose, Veränderungen wie in Stadium II, zusätzlich Duktopenie, Cholestase, Galletröpfchen in den Hepatozyten
  • Stadium IV (zirrhotisches Stadium): Bild wie im Stadium III, zusätzlich Zirrhose, noduläre Regeneration, Umbau der Gefäßarchitektur, Gallengänge fehlen, Cholestase

Therapie

Symptomatische Therapie [1]

Allergische Reaktionen und Unverträglichkeiten auf Ursodesoxycholsäure sind meist durch Zusatzstoffe der jeweiligen Tablette bedingt. In einem solchen Fall zunächst Wechsel auf Ursodesoxycholsäure von einem anderen Hersteller.

Zweitlinientherapie Obeticholsäure

  • Indikation: Unzureichendes Ansprechen auf UDCA nach 6–12 Monaten, in Zulassungsstudien definiert als
    • AP >1,67-fache des oberen Normwertes oder
    • Erhöhung des Bilirubins bis zum 2-fachen des oberen Normwertes
  • Wirkstoff: Obeticholsäure
  • Dosierungshinweise
    • Kombinationstherapie mit UDCA: Bei guter Verträglichkeit von UDCA vorzuziehen
    • Monotherapie: Bei UDCA-Unverträglichkeit ist Obeticholsäure als Monotherapie zugelassen
    • Dosierung abhängig von Leberfunktionsstatus
  • Verordnungshinweise
    • Obeticholsäure wird i.d.R. zusätzlich zu UDCA verabreicht
    • Bei UDCA-Unverträglichkeit kann Obeticholsäure als Monotherapie verordnet werden
    • Engmaschiges Therapiemonitoring: Das Vorliegen einer Leberzirrhose sowie Neuberechnungen des CHILD-Stadiums sollten unter einer Therapie mit Obeticholsäure regelmäßig kontrolliert werden
  • Häufige Nebenwirkung: Vermehrter Pruritus

Bei Leberzirrhose CHILD B und C liegt die Dosierung von Obeticholsäure zunächst bei 5 mg wöchentlich!

Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf UDCA sollten an einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden.

Weitere medikamentöse Ansätze

  • Bei fehlendem Therapieansprechen auf UDCA: Einsatz von Bezafibrat [2] im Rahmen laufender Studien bzw. als Off-Label-Therapie in spezialisierten Zentren

Operativ - Lebertransplantation

  • Einzige kurative Therapieoption bei Fortschreiten der Erkrankung!
  • Prognose nach Transplantation: Gutes Langzeitüberleben von PBC-Patienten nach Transplantation
    • PBC-Rezidive im Transplantat: In bis zu 25% der Fälle PBC-Rezidiv im Transplantat

Patienten mit PBC und unzureichendem Ansprechen auf UDCA sowie Patienten mit Leberzirrhose und PBC sollten an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.

Therapiemonitoring und Verlaufskontrollen

  • Verschiedene Kriterien für Therapieansprechen auf UDCA
    • Barcelona-Kriterien: Normalisierung oder Abfall der AP um mindestens 40% nach einem Jahr Therapie
    • Rotterdam-Kriterien: Normalisierung von Albumin und Bilirubin
    • Paris-II-Kriterien: Abfall von AP und AST auf Werte kleiner 1,5-fach des oberen Normwertes bei gleichzeitigem Abfall des Bilirubins unter 1,0 mg/dL
  • Kontrollintervalle
    • Individualisierte Kontrollintervalle je nach Klinik und Paraklinik
    • Engmaschige Kontrolle von Patienten mit Symptomen wie Fatigue oder Juckreiz, da erhöhtes Risiko für einen Progress der Erkrankung besteht
    • Im 1. Jahr nach Therapieeinleitung mind. im Abstand von 3, 6 und 12 Monaten Kontrolle der Klinik und Paraklinik
    • Verlaufskontrolle der AMA außerhalb von klinischen Studien nicht notwendig
  • Elastographie: Messung der Leberelastizität alle 1–2 Jahre
  • Sonographie: Regelmäßige sonografische Kontrolle nach Zeichen der Leberzirrhose

Management extrahepatischer Manifestationen

Arthralgie

Osteoporose

  • Erhöhtes Osteoporoserisiko bei PBC: Bei Diagnosestellung Indikation zur Osteodensitometrie (DXA)
  • Prophylaxe: Bei fehlender Kontraindikation primärprophylaktisch: 25-OH-Cholecalciferol (= 25-OH-Vitamin D3) und Calcium
  • Therapie: Bei manifester Osteoporose
    • Bei PBC und einem T-Wert <2,5 in der DXA: Nach Ausschluss von Kontraindikationen Bisphosphonattherapie

Hyperlipidämie

  • Behandlungsindikation: Vorliegen von Risikofaktoren , ggf. Primärprophylaxe für kardiovaskuläre Erkrankungen entsprechend der Allgemeinbevölkerung

Cholestatischer Pruritus

  • Häufigkeit: Bei bis zur 70% der PBC-Patienten
  • Pathophysiologie: Unklar, vermutet wird eine Reizung der peripheren Nervenendigungen durch retinierte Gallensäuren
  • Diagnostik: Gründliche Anamnese und klinische Untersuchung zur Differenzierung gegenüber Pruritus anderer Genese Bspw. dermatologische Erkrankungen, Arzneimittelnebenwirkungen etc.
  • Therapie des cholestatischen Pruritus: Optionen sind
    1. Colestyramin : Colestyramin führt zu einer Hemmung der intestinalen Gallensäureresorption
    2. Rifampicin : Rifampicin führt zu einer Enzyminduktion in der Leber und ist potentiell hepatotoxisch, die Patienten sind über eine orange-rote Verfärbung von Urin und Tränen aufzuklären
    3. Naltrexon: Bei Cholestase wurde ein erhöhter Opioidtonus gemessen, weshalb Opioidantagonisten als Therapieansatz gelten
    4. Sertralin : Multiple Interaktionen mit Medikamenten sind bei Neuverordnung zu beachten!
    5. Experimentelle Ansätze: In Zentren bzw. nach Rücksprache mit Zentren

Patienten mit therapierefraktärem, cholestatischem Pruritus sollten an einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden!

Fatigue

  • Diagnostik: Gründliche Anamnese und klinische Untersuchung zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (z.B. hepatische Enzephalopathie, medikamentös induzierte Müdigkeit)
  • Therapie
    • Keine spezifischen Therapieansätze, ggf. psychologische Unterstützung
    • Kritische Reevaluation der Medikation mit besonderem Fokus auf den Ausschluss einer Übertherapie mit Antihypertensiva
    • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr

Vorstellung von Patienten mit schwerer Fatigue in einem spezialisierten Zentrum, ggf. Therapieversuch mit Modafinil.

Sicca-Symptomatik

Fettlösliche Vitamine

Prognose

  • Günstiger prognostischer Parameter: Therapieansprechen auf UDCA
    • Global PBC Score: Zur Prognoseabschätzung
  • Ungünstige prognostische Parameter
    • Unzureichendes Ansprechen auf UDCA
    • Männliches Geschlecht
    • Junges Alter
    • Fatigue-Symptomatik oder Pruritus bei Erstdiagnose
    • Antikörper gegen gp210 und Zentromere
    • Zeichen eines fortgeschrittenen Parenchymschadens bei Diagnose

Das Risiko für extrahepatische Malignome ist bei PBC nicht erhöht.

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Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2018, DIMDI.