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Narkolepsie

Abstract

Autoren: Dr. med. Anna Wings für AMBOSS, Dr. med. Alfred Wiater für die Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM)

Die Narkolepsie ist eine neurologische Erkrankung mit gestörter Schlaf-Wach-Regulation durch einen Untergang Hypokretin-produzierender Neurone im Hypothalamus, deren genaue Pathogenese unklar ist. Ursächlich spielen genetische sowie äußere Faktoren eine Rolle. Klinisch zeigt sich meist schon in der Kindheit eine schwere Tagesschläfrigkeit, häufig begleitet von sog. Kataplexien, bei denen es zu einem plötzlichen Muskeltonusverlust kommt. Zusätzlich können REM-Schlaf-assoziierte Symptome wie Schlaflähmungen, automatisches Handeln und hypnagoge Halluzinationen auftreten. Zur Diagnosestellung ist neben Klinik und Anamnese insb. die Polysomnographie mit Multiplem-Schlaf-Latenz-Test (MSLT) wegweisend sowie der Nachweis bestimmter HLA-Typen und eine quantitative Hypokretinbestimmung im Liquor. Die Therapie richtet sich nach den dominierenden Symptomen. Während Stimulanzien die Tagesschläfrigkeit lindern, werden Antidepressiva zur Behandlung der Kataplexien eingesetzt. Natrium-Oxybat wirkt sich auf alle Narkolepsiesymptome positiv aus. Perspektivisch könnten Hypokretinagonisten therapeutisch erfolgsversprechend sein.

Epidemiologie

  • Prävalenz: 20–50/100.000 Personen [1][2][3][4]
  • Inzidenz: 0,5–1/100.000 Personen pro Jahr
  • Altersgipfel: Erstmanifestation 10.–20. Lebensjahr [5][2]
  • Geschlecht: > [6]

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Genetische Prädisposition mit bestimmten HLA-Assoziationen [1][7][8][4][9]

  • Insb. HLA-DQB1*0602 (bei 98% der Narkolepsie-Typ-1-Patienten und 50% der Narkolepsie-Typ-2-Patienten)
  • Sowie HLA-DRB1*1501 [2]

Familien mit mehreren Narkolepsie-Betroffenen sind selten, sodass äußere Faktoren eine größere Rolle zu spielen scheinen als die Genetik.

Mögliche Auslöser [10][11][7][8][3][4][9][12]

  • Streptokokkeninfektion: Assoziation zu Antistreptolysin-O-Antikörpern [13]
  • Influenzainfektion [14][15][16]: Nach Grippe-Epidemien in der Vergangenheit Anstieg an Narkolepsiediagnosen
    • Nach der Spanischen Grippe 1918–1920
    • In China 1996–2008 jeweils nach der Grippewelle
    • Insb. in Europa 2009/2010 nach der Schweinegrippe
  • Impfstoff gegen Influenza A/H1N1 (Schweinegrippe): Pandemrix®---------- [17]
    • Zusammenhang eines Narkolepsie-Häufigkeitsanstiegs mit der Impfung, insb. im Kindes- und Jugendalter, nachgewiesen
    • Pathomechanismus noch völlig unklar

Da sich bereits 2008 (also vor Beginn der Schweinegrippe-Pandemie) ein Anstieg an Narkolepsiediagnosen im Kindes- und Jugendalter nachweisen lässt, und auch Ungeimpfte betroffen waren, sind weitere Faktoren wahrscheinlich. [2]

Der Häufigkeitsanstieg an Narkolepsiediagnosen im Kindes- und Jugendalter nach(!) 2009 ist teilweise wohl auch der erhöhten Aufmerksamkeit in der Bevölkerung sowie in der Ärzteschaft zuzuschreiben. [2]

Pathogenese [8][2][18][19][20][9][21]

Die Pathophysiologie der Narkolepsie mit normalen Hypokretinwerten ist derzeit unklar.

Klassifikation

  • Primäre Narkolepsie [8][5][6]
    • Narkolepsie Typ 1 (früher: Narkolepsie mit Kataplexie), 80–90% aller Narkolepsiefälle
    • Narkolepsie Typ 2 (früher: Narkolepsie ohne Kataplexie)
  • Sekundäre Narkolepsie: Bei strukturellen Läsionen von Hypothalamus oder oberem Hirnstamm infolge von Trauma, Ischämie, Tumor, Enzephalitis, Multipler Sklerose, Neurosarkoidose oder neurodegenerativen Erkrankungen [5][2]

Die Narkolepsie gehört gemäß der International Classification of Sleep Disorders (ICSD-3 2014) zu den Hypersomnien zentralen Ursprungs (Central Disorders of Hypersomnolence).

Symptome/Klinik

Störungen im Wachzustand [22][23][8][5][24]

  • Exzessive Tagesschläfrigkeit mit imperativem Schlafdrang
    • Ungewollte, nicht-unterdrückbare Schlafattacken
    • Insb. in monotonen Situationen in der Schule, im Beruf oder beim Fernsehen/Computerspielen, aber auch in sozialen Situationen wie beim Essen oder im Gespräch
    • Auftreten trotz adäquater Nachtschlafdauer und ohne Schlafmangel
    • I.d.R. deutliche Erholung direkt nach der Schlafepisode (über 1–2 Stunden, bis es erneut zur Schläfrigkeit kommt)

Bei Kleinkindern kann sich die Narkolepsie durch einen verlängerten nächtlichen Schlafbedarf oder das Wiederauftreten von Tagschlafepisoden manifestieren.

Bei Kindern kann sich massive Tagesschläfrigkeit auch als reaktive Hyperaktivität manifestieren und wird dann häufig als ADHS fehlinterpretiert.

Gestörte Schlaf-Wach-Regulation

  • REM-Schlaf-Episoden zu jeder Tageszeit: Übergang in den REM-Schlaf oft direkt nach dem Einschlafen oder im Übergang zwischen Wachen und Schlafen
  • Kataplexie [2]: Plötzlicher Muskeltonusverlust bei vollem Bewusstsein (über Sekunden bis zwei Minuten)
    • Häufig emotionale Triggerung: Aufregung, Freude, Überraschung, Ärger, Erschrecken
    • Bei Kataplexie der kompletten Haltemuskulatur: Häufig Sturzereignisse
    • Bei inkompletten Kataplexien: Verwaschene Sprache, fehlende Motorik im Bereich des Kopfes oder des Gesichts (bspw. Schließen der Augenlider und nach-vorne-Kippen des Kopfes) oder auch komplettes Verharren möglich
    • Betroffene versuchen ggf. die Kataplexie zu durchbrechen, was zu „zahnradartigen Bewegungen“ führt
    • Auftreten nur bei Narkolepsie Typ 1, hochspezifisches Symptom (gilt in Kombination mit der Tagesschläfrigkeit als beweisend für die Narkolepsie)

Bei Verdacht auf Narkolepsie im Kindesalter sollten sowohl Eltern als auch Kinder gezielt nach Kataplexie gefragt werden, da Kinder diese oft verschweigen und Kompensationsmechanismen entwickeln.

  • Schlaflähmung/Wachanfall: Komplette Muskelatonie bei vollem Bewusstsein direkt nach dem Aufwachen
    • Betroffene bekommen alles mit, können sich jedoch nicht bewegen und nicht sprechen
    • Unspezifisches Symptom bei 50% der Betroffenen
  • Hypnagoge und/oder hypnopompe Halluzinationen: Wahrnehmung realistisch wirkender visueller, akustischer oder taktiler Sensationen beim Einschlafen (hypnagog) oder beim Aufwachen (hypnopomp)
    • Kurzfristige Traumepisoden auch nach kurzer Einschlafzeit, insb. in Phasen großer Müdigkeit
    • Betroffene sind sich i.d.R. der Natur der Wahrnehmung bewusst und können sich davon distanzieren
    • Unspezifisches Symptom bei 50% der Betroffenen
  • Automatisches Verhalten: Stereotypes Fortsetzen begonnener Handlungen ohne bewusste Wahrnehmung und ohne Erinnerung daran
  • Fragmentierung des Nachtschlafs [11]
    • Häufig zahlreiche und lange Wachphasen sowie frühes morgendliches Erwachen
    • Ggf. assoziierte Schlafstörungen, bspw. periodische Beinbewegungen (PLM), Parasomnien, REM-Schlaf-Verhaltensstörung, obstruktives Schlafapnoesyndrom
    • Daraus resultierend: Verstärkung der Tagesschläfrigkeit

Weitere Symptome [8][5]

Möglich sind viele unspezifische Symptome, die ggf. auch als Folge der Narkolepsie zu verstehen sind.

Bei 2/3 der Betroffenen zeigt sich ein plötzlicher Symptombeginn sowohl bei Erstmanifestation als auch bei der akuten Symptomatik. Bei 1/3 erfolgt die Manifestation schleichend.

Diagnostik

Schlafmedizinische Anamnese

Fragebögen für Erwachsene

  • Epworth Sleepiness Scale (ESS) [25]
    • Fragebogen zur Beurteilung der Einschlafneigung in typischen Alltagssituationen
    • Positivwert bei Erwachsenen: >10 Punkte
  • Ggf. Ullanlinna-Skala
    • Fragebogen zum Erfassen von Narkolepsie-typischen Symptomen
    • Positivwert bei Jugendlichen und Erwachsenen: >14 Punkte
  • Für Links zu den gängigen Fragebögen: Siehe Tipps&Links

Fragebögen für Kinder

  • Modifizierte Epworth-Skala (ESS-K) [24]
    • Kinder-Epworth-Skala zur Beurteilung der Einschlafneigung: Alltagssituationen sind kindgerecht angepasst
    • Positivwert
      • bei Jugendlichen: >13 Punkte
      • bei Kindern: >8 Punkte
  • Ggf. Macworth-Clock
    • Test zur Beurteilung der dauerhaften Aufmerksamkeit (Dauer 25 Minuten)
      • In einem Kreis bewegt sich ein hell aufleuchtender Punkt schrittweise weiter
      • Überspringt der Punkt eine Stelle, soll der Patient dies per Handtaste signalisieren
  • Für Links zu den gängigen Fragebögen: Siehe Tipps&Links

Aktigraphie und/oder Schlaf-Wach-Protokolle

  • Indikation: Überprüfung der Schlafhygiene und Ausschluss von Schlafmangel
  • Hintergrund: Mind. 14–21 Tage vor Polysomnographie und Multiplem-Schlaf-Latenz-Test (s.u.) müssen regelmäßige Schlaf-Wach-Zeiten eingehalten werden (mit mind. 7 Stunden Nachtschlaf) um auszuschließen, dass die Tagesschläfrigkeit Folge von Schlafmangel ist
  • Aktigraphie: Nicht-invasives Verfahren zur Messung von Aktivitäts- und Ruhezyklen
    • Über ein am Handgelenk getragenes Gerät werden neben Bewegungen auch Helligkeit und Umgebungstemperatur aufgezeichnet
    • Indirekte Beurteilung von Schlafdauer und Schlaf-Wach-Rhythmus
  • Schlaf-Wach-Protokolle: Dokumente, in denen Schlaf-Wach-Phasen festgehalten werden (durch den Patienten bzw. dessen Eltern)

Polysomnographie (PSG)

  • Nächtliche Polysomnographie: I.d.R. in zwei aufeinanderfolgenden Nächten
    • Beurteilung von Schlafdauer und -struktur
    • Nachweis Narkolepsie-typischer Befunde
    • Ausschluss von OSAS und anderen Schlafstörungen, bspw. periodische Beinbewegungen oder verlängerte Einschlafphasen
  • Multipler-Schlaf-Latenz-Test (MSLT): Tagschlaftest zur Objektivierung der Einschlafneigung [1]
    • Durchführung: Am Tag nach der nächtlichen Polysomnographie
      • 5 Polysomnographie-Episoden über je 30 Minuten im Abstand von jeweils zwei Stunden
      • Der Patient wird aufgefordert sich hinzulegen und einzuschlafen
    • Typische Befunde bei Narkolepsie
      • Mittlere verkürzte Einschlaflatenz: Frühes Einschlafen <8 Minuten nach dem Hinlegen
      • Sleep-Onset-REM-Phasen (SOREM): Verkürzte REM-Latenz ≤15 Minuten nach dem Einschlafen (in ≥2 von 5 Einschlaftestphasen)
        • Normalbefund: Wechsel in REM-Schlaf erst nach ca. 60 Minuten
  • Alternativ: Multipler-Wachhalte-Test (MWT): Im Gegensatz zum MSLT wird der Patient aufgefordert sich hinzulegen und nicht einzuschlafen!

Psychoaktive Medikamente sollten mind. eine Woche vor Durchführung eines MSLT abgesetzt werden!

Erweiterte Diagnostik

  • HLA-Typisierung: Nachweis von HLA-DQB1*0602 und ggf. HLA-DRB 1*1501 [2]

Der Nachweis typischer HLA-Typen ist kein(!) Beweis für eine Narkolepsie, da diese auch im Gesunden vorkommen; ein Fehlen ist jedoch auch kein Ausschlusskriterium, da nicht(!) bei allen Narkolepsiepatienten typische HLA-Marker auftreten.

Bei unklarer Diagnose trotz kompletter Diagnostik sollte diese, insb. die Polysomnographie, nach einigen Monaten wiederholt werden!

Diagnosekriterien [8]

  • Leitsymptom: Tagesschläfrigkeit mit imperativer Einschlafneigung, tägliche Symptomatik über mind. 3 Monate
  • Bei Narkolepsie Typ 1
    • Kataplexie und mittlere Einschlaflatenz ≤8 Minuten im MSLT mit ≥2 Sleep-Onset-REM-Perioden (SOREM) und/oder
    • Hypokretin-1 (Orexin-A) im Liquor ≤110 pg/mL
  • Bei Narkolepsie Typ 2
    • Mittlere Einschlaflatenz ≤8 Minuten im MSLT mit ≥2 Sleep-Onset-REM-Perioden (SOREM)
    • Keine Kataplexie
    • Hypokretin-1 (Orexin-A) im Liquor nicht bestimmt oder >110 pg/mL
  • Fakultativsymptome

Die Narkolepsie ist massiv unterdiagnostiziert, mit einer Latenz von Erstsymptomen bis Diagnosestellung von 5–15 Jahren!

Differentialdiagnosen

Die hier aufgeführten Differentialdiagnosen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen [7][8][5][24]

  • Gesunde Lebensweise
    • Regelmäßige ausgewogene Mahlzeiten
    • Ausreichend Sport bzw. körperliche Aktivität
  • Schlafhygiene
    • Ausreichende Schlafdauer in strukturiertem Schlafrhythmus
    • Tagesschlafphasen einplanen, um imperativen Schlafdrang zu mindern
  • Psychotherapie
    • Verbesserung von Coping und Akzeptanz der Erkrankung
    • Maßnahmen zur Reduktion von Kataplexien
  • Psychosoziale Beratung mit Aufklärung von Familie und Schule bzw. Arbeitgeber

Medikamentöse Therapie der Narkolepsie bei Erwachsenen [7][8][5]

Die Auswahl der Medikamente richtet sich nach den dominierenden Symptomen und evtl. vorliegenden Komorbiditäten. Auch eine Kombination der verschiedenen Substanzklassen ist möglich.

Bei Tagesschläfrigkeit

Bei Tagesschläfrigkeit plus Kataplexien +/- Schlaflähmungen, hypnagoge/hypnopompe Halluzinationen

Da Langzeitstudien zu Pitolisant noch ausstehen, muss im Verlauf immer wieder überprüft werden, ob die Therapie noch wirksam ist!

Bei Tagesschläfrigkeit plus Kataplexien +/- Schlaflähmungen, hypnagoge/hypnopompe Halluzinationen plus Schlaffragmentierung

Natrium-Oxybat (Gamma-Hydroxy-Buttersäure) sollte niemals zusammen mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen eingenommen werden, da dies eine lebensbedrohliche Atemdepression zur Folge haben kann!

Die Abgabe von Natrium-Oxybat (Gamma-Hydroxybuttersäure) muss streng reguliert werden, da die Missbrauchsgefahr hoch ist – die Substanz wird auch als "Liquid Ecstasy" bezeichnet und als K.O.-Tropfen missbraucht!

Medikamentöse Therapie der Narkolepsie bei Kindern [7][5]

Für Kinder sind derzeit in Deutschland nur Methylphenidat und Clomipramin zur Behandlung der Narkolepsie zugelassen. Die Therapie mittels Modafinil kann Off-Label erfolgen.

  • Methylphenidat (1. Wahl): Zugelassen ab 6 Jahren
  • Modafinil (Off-Label): Zugelassen ab 18 Jahren
  • Clomipramin: Zugelassen ab 5 Jahren
    • Dosierung für Kinder 5–7 Jahren
    • Dosierung für Kinder 8–14 Jahren
    • Dosierung für Kinder >14 Jahren
  • Bei Schlaffragmentierung: Natrium-Oxybat (Off-Label): Zugelassen ab 18 Jahren [5]

Perspektivisch könnten Hypokretinagonisten therapeutisch erfolgsversprechend sein.

Prognose

  • Chronische Erkrankung mit variablem Verlauf [5]
  • Durch Medikamente sind die Symptome gut zu behandeln
  • Normale Lebenserwartung

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2018

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2018, DIMDI.