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Aminosäurestoffwechsel

Abstract

Der Aminosäurestoffwechsel umfasst alle Vorgänge, die im Körper zum Zweck des Auf- und Abbaus von Aminosäuren durchgeführt werden. Aminosäuren fallen im Körper bei der Proteolyse an – also beim Abbau von Nahrungsproteinen oder körpereigenen Proteinen. Die Abbauwege der einzelnen Aminosäuren sind oft vielschrittig und komplex. Allen gemeinsam ist jedoch, dass zunächst die Aminogruppe abgespalten und das dabei entstehende Kohlenstoffgerüst im Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel sowie im Citratzyklus weiterverwertet wird. An diesen Prozessen sind viele verschiedene Enzyme beteiligt. Bei angeborenen Defekten dieser Enzyme kann es zu schwerwiegenden Erkrankungen kommen, wie bspw. der Phenylketonurie oder der Homocystinurie.

Eine zentrale Rolle nimmt im Aminosäurestoffwechsel der Harnstoffzyklus ein – denn die Aminogruppen werden häufig in Form des zytotoxischen Ammoniaks abgespalten. Dieses wird im Harnstoffzyklus zu Harnstoff umgewandelt, der mit dem Urin ausgeschieden werden kann.

Im Körper können nur die nicht-essentiellen Aminosäuren synthetisiert werden. Häufig entspricht der Ablauf der Synthese dem umgekehrten Abbau. Die Syntheseschritte der essentiellen Aminosäuren sind zu komplex und die dafür benötigten Enzyme wahrscheinlich im Laufe der Evolution verloren gegangen.

Aminosäureabbau

Die bei der Proteolyse freigesetzten Aminosäuren werden entweder zur Energiegewinnung weiter abgebaut, zur Resynthese von Proteinen genutzt oder in andere wichtige Stoffwechselprodukte umgewandelt. Der Abbau der essentiellen Aminosäuren findet hauptsächlich in der Leber statt, der der nicht-essentiellen Aminosäuren überall.

Transaminierung

Glutamat ist durch die Transaminierungsreaktionen der Dreh- und Angelpunkt des Aminosäurestoffwechsels!

Labordiagnostik Aminotransferasen
Die Aminotransferasen spielen im klinischen Alltag eine orientierende Rolle: Sie werden bei Schädigung der Leberzellen freigesetzt und finden sich dann in erhöhter Zahl im Blut. Anhand ihrer Serumkonzentrationen sowie ihrem Verhältnis zueinander kann das Ausmaß der Leberzellschädigung abgeschätzt und damit Rückschlüsse auf die Genese gezogen werden: Die ALT befindet sich hauptsächlich im Zytosol der Leberzellen, während die AST hauptsächlich in den Mitochondrien vorliegt. Je schwerer die Leberzellschädigung, um so mehr der mitochondrialen Enzyme werden freigesetzt. Im klinischen Alltag bedient man sich hier des sog. De-Ritis-Quotienten, der das Verhältnis AST/ALT wiedergibt: Ein kleiner De-Ritis-Quotient von <1 spricht für eine geringere Leberschädigung (z.B. bei leichter Fettleber), ein großer von >1 für eine schwerwiegende (z.B. bei fulminanter Hepatitis). Die AST befindet sich – im Gegensatz zur ALT – auch in Herzmuskelzellen. Steigt ihre Konzentration im Serum an, während die von der ALT normwertig bleibt, so kann dies auch für eine Schädigung der Herzmuskelzellen wie beispielsweise beim Herzinfarkt sprechen.

Desaminierung

Als Desaminierung bezeichnet man eine Reaktion, in der die Aminogruppe einer Aminosäure nicht auf eine andere Kohlenstoffverbindung übertragen, sondern in Form von Ammoniak freigesetzt wird.

Oxidative Desaminierung

Die Glutamatdehydrogenase kann als Cofaktor sowohl NAD+ als auch NADP+ nutzen!

Eliminierende Desaminierung

Hydrolytische Desaminierung

Ammoniak entsteht vor allem im Rahmen zweier Stoffwechselvorgänge: der oxidativen Desaminierung von Glutamat und der hydrolytischen Desaminierung von Glutamin!

Die hydrolytische Desaminierung ist irreversibel!

Decarboxylierung

Weiterverwertung des Kohlenstoffskeletts der Aminosäuren

Je nach Abbauweg ihres Kohlenstoffgerüsts kann man die Aminosäuren drei verschiedenen Typen zuordnen.

  1. Glucogene Aminosäuren: Abbau zu Pyruvat und zu Metaboliten des Citratzyklus, dann:
  2. Ketogene Aminosäuren: Abbau zu Acetyl-CoA, dann:
  3. Gemischt glucogene/ketogene Aminosäuren: Abbau zu Acetyl-CoA und glucogenen Abbauprodukten

Übersicht über die Abbauwege der Aminosäuren

Aminosäuren Art der Aminosäure

Glycin

Alanin

Serin

Cystein

Threonin

Glutamat

Glutamin

Arginin

Histidin

Prolin

Methionin

Valin

Aspartat

Asparagin

  • Glucogen
    • Abbau zu
      • Pyruvat
      • Succinyl-CoA
      • α-Ketoglutarat
      • Fumarat
      • Oxalacetat

Phenylalanin

Tyrosin

Tryptophan

Isoleucin

Lysin

Leucin

Lysin und Leucin sind die einzigen rein ketogenen Aminosäuren!

Abbau der glucogenen Aminosäuren

Homocystinurie
Die Homocystinurie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, bei der eine Störung des Methioninabbaus vorliegt. In der Folge häufen sich sowohl Methionin als auch dessen Abbauprodukt Homocystein in Blut und Urin an. Häufigste Ursache dafür ist ein Mangel an dem Enzym Cystathionsynthetase, welche am Abbau von Methionin beteiligt ist. Betroffene Kinder sind bei Geburt meist unauffällig. In den ersten Lebensmonaten kommt es jedoch durch Ablagerungen des Homocysteins zu Symptomen an den Augen (bspw. Linsenluxation, Glaukom), am Skelett (bspw. dysproportionierter Hochwuchs) und im ZNS (bspw. geistige Retardierung, Krampfanfälle). Außerdem treten frühzeitig Ablagerungen in den Gefäßen auf, die bereits im frühen Erwachsenenalter zu Arteriosklerose, Schlaganfällen und Herzinfarkten führen können. Es existiert keine kausale Therapie: Wenn die Cystathionsynthetase noch gering aktiv ist, kann manchmal die Gabe ihres Cofaktors Pyridoxalphosphat helfen. Ansonsten steht die methioninarme Diät im Zentrum der Therapie.

Abbau der glucogen-ketogen-gemischten Aminosäuren

Phenylketonurie
Bei einem Mangel (oder dem vollständigen Fehlen) der Phenylalaninhydroxylase ist der Abbau von Phenylalanin zu Tyrosin blockiert. Als Folge akkumulieren Phenylalanin und seine Metaboliten in allen Körperflüssigkeiten und Tyrosin wird zu einer essentiellen Aminosäure. Diese Erkrankung wird als Phenylketonurie bezeichnet. Ihre Testung ist Bestandteil des Neugeborenenscreenings, das am 2.–6. Lebenstag bei jedem Säugling durchgeführt wird. Bleibt die Erkrankung unbehandelt, so kommt es zu schwerer geistiger Behinderung. Die Behandlung besteht in einer lebenslangen phenylalaninarmen Diät.

Abbau der ketogenen Aminosäuren

Lysin und Leucin werden zu Acetyl-CoA abgebaut.

Ahornsirupkrankheit
Bei der Ahornsirupkrankheit (Verzweigtketten-Ketoazidurie) fehlt das Enzym Verzweigtketten-Dehydrogenase. Folglich kommt es zu einer Störung des Abbaus der verzweigkettigen Aminosäuren (Leucin, Valin und Isoleucin). Diese Aminosäuren akkumulieren im Urin, welcher dadurch einen ahornsirupartigen Geruch annimmt. Bleibt die Erkrankung unbehandelt, so kommt es zu schwerer körperlicher und geistiger Behinderung. Die Behandlung besteht in einer lebenslangen Leucin-, Valin- und Isoleucin-armen Diät.

Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus ist ein leberzellspezifischer zyklischer Stoffwechselweg, in dem aus Ammoniak und Bicarbonat (HCO3) Harnstoff gebildet wird.

Reaktionsschritte des Harnstoffzyklus
Reaktion Substrat Enzym (Ort) Produkt Besonderheiten
1. Bildung von Carbamoylphosphat aus HCO3 und NH3
  • HCO3
  • NH3
2. Bildung von Citrullin aus Carbamoylphosphat und Ornithin
  • Citrullin
3. Bildung von Argininosuccinat aus Citrullin und Aspartat
  • Argininosuccinat
4. Hydrolyse von Argininosuccinat zu Arginin und Fumarat
  • Argininosuccinat
5. Hydrolyse von Arginin zu Harnstoff und Ornithin

Die mitochondriale Carbamoylphosphatsynthetase 1 des Harnstoffzyklus darf nicht mit der zytosolischen Carbamoylphosphatsynthetase 2 verwechselt werden, die ein Enzym der Pyrimidinbiosynthese ist!

Carbamoylphosphat liefert eines der beiden N-Atome sowie das C-Atom des im Harnstoffzyklus gebildeten Harnstoffmoleküls. Das zweite N-Atom stammt aus einem Molekül Aspartat!

Hepatische Enzephalopathie
Bei Leberzellschädigungen (z.B. durch Leberzirrhose), aber auch bei angeborenen Defekten der Enzyme des Harnstoffzyklus kommt es zu einem Anstieg des Ammoniaks im Blut (sog. Hyperammonämie). Typische Folgen sind neurologische Symptome wie Konzentrationsschwäche, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen und Zittern der Hände. Funktionsbeeinträchtigungen des ZNS aufgrund mangelnder Entgiftungsfunktion der Leber werden als „hepatische Enzephalopathie“ bezeichnet. In der Maximalvariante kann diese zum Koma führen, was dann als „hepatisches Koma“ bezeichnet wird.

Aminosäuresynthese

Der menschliche Organismus besitzt die enzymatische Ausstattung zur Synthese aller nicht-essentiellen Aminosäuren.

Synthese der nicht-essentiellen Aminosäuren

Die Synthese der nicht-essentiellen Aminosäuren läuft ähnlich ab wie ihr umgekehrter Abbau und findet hauptsächlich in der Leber statt. Das Kohlenstoffskelett wird aus dem Citratzyklus oder dem Kohlenhydratstoffwechsel abgezweigt, die Aminogruppe wird durch Transaminierung von Glutamat bereitgestellt.

Überblick über die Aminosäuresynthese

Aminosäure

Entstehung Verantwortliches Enzym
Glutamat
Glutamin
Aspartat
Asparagin
  • Asparaginsynthetase
Arginin und Prolin
  • Entstehen durch Umkehr der Abbaureaktionen aus Glutamat
Cystein
  • Entsteht zweischrittig aus Homocystein und Serin unter Abspaltung von α-Ketobutyrat
  • Cystathionsynthetase
  • Cystathionase
Serin
  • Entsteht mehrschrittig aus 3-Phosphoglycerat
Glycin
Alanin

Stoffwechselprodukte der Aminosäuren

Überblick über die Stoffwechselprodukte von Aminosäuren

Aminosäuren sind nicht nur Bestandteil der Proteine, sondern dienen auch als Ausgangsstoffe für diverse Synthesen.

Aminosäuren Stoffwechselprodukte Funktion im menschlichen Körper

Glutamin, Glycin, Aspartat

  • Purinbasen
  • Pyrimidinbasen
  • Bestandteile der DNA und RNA

Tyrosin

  • Hautpigment

Tryptophan

  • Nicotinamidring von NAD+
  • Tryptamin

Glycin

  • Porphyrinring des Häms

Glycin, Glutaminsäure, Cystein

  • Schutz vor Radikalen

Arginin

Serin

  • Membranbestandteile
Glutamat
Histidin

Glutamin

  • Aminozucker
  • Z.B. Membranbestandteile

Aminosäuren als Neurotransmitter oder deren Vorstufen

Die proteinogenen Aminosäuren Glutamat, Glycin und Aspartat sind selber auch Neurotransmitter. Glutamat sowie Tyrosin und Tryptophan dienen aber auch als Vorstufen in der Synthese von Neurotransmittern. Die nachfolgende Liste gibt einen Überblick über die Stoffwechselwege einiger wichtiger Neurotransmitter.

Tumormarker bei Karzinoid
5-Hydroxyindol-Essigsäure ist ein Abbauprodukt des 5-Hydroxytryptamin (Serotonin). Karzinoid-Tumoren der enterochromaffinen Zellen produzieren vermehrt Serotonin, weshalb eine erhöhte Menge der 5-Hydroxyindol-Essigsäure über den Urin ausgeschieden wird. Die Bestimmung der 5-Hydroxyindol-Essigsäure im 24-Stunden-Sammelurin ist somit eine wichtige Methode in der Diagnostik von neuroendokrinen Tumoren (Karzinoide).

Wiederholungsfragen zum Kapitel Aminosäurestoffwechsel

Aminosäureabbau

Wie läuft der Aminosäureabbau prinzipiell ab?

Beschreibe den Ablauf bei der Transaminierung von Aminosäuren inkl. der beteiligten Enzyme und der prosthetischen Gruppe und nenne eine Beispielreaktion!

Weiterverwertung des Kohlenstoffskeletts der Aminosäuren

Welchen drei verschiedenen Typen kann man die Aminosäuren aufgrund ihres Abbauweges zuordnen?

Beschreibe die Verwertung des Kohlenstoffgerüsts der Aminosäuren kurz und nenne die beiden rein ketogenen Aminosäuren!

Was versteht man unter dem sog. Methioninzyklus?

Beschreibe die Pathogenese der Ahornsirupkrankheit und der Phenylketonurie!

Harnstoffzyklus

Wo findet der Harnstoffzyklus statt und wozu dient er? Beschreibe die Folge eines gestörten Harnstoffzyklus!

Was versteht man unter dem Glutaminzyklus?

Beschreibe die Reaktionsschritte des Harnstoffzyklus inkl. Ort und Enzymen!

Welches ist die Schrittmacherreaktion des Harnstoffzyklus und wie wird die hierfür nötige Energie bereitgestellt?

Wie werden die Substrate des Harnstoffzyklus über die Mitochondrienmembran ins Zytosol transportiert?

Welche Atome liefert Carbamoylphosphat für das im Harnstoffzyklus gebildete Harnstoffmolekül?

Aminosäuresynthese

Beschreibe die Synthese der nicht-essentiellen Aminosäuren Glutamin und Glycin!

Stoffwechselprodukte der Aminosäuren

Wie entsteht GABA?

Wie entsteht Histamin?

Wie entsteht Serotonin?

Wofür kann das Abbauprodukt von Serotonin als Marker genutzt werden?

Aus welcher Aminosäure entsteht Melatonin?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.