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Spinale Muskelatrophien

Letzte Aktualisierung: 12.5.2022

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Die spinalen Muskelatrophien (SMA) sind eine Gruppe sehr seltener Erkrankungen, denen eine Degeneration des 2. Motoneurons zugrunde liegt. Leitbefund ist eine progrediente Muskelschwäche mit Muskelatrophien und Faszikulationen. Die Verteilung der Symptome und ihre Dynamik sind sehr unterschiedlich. Die SMA lassen sich in die am häufigsten vorkommende 5q-SMA und in die selteneren Non-5q-SMA unterteilen. In beiden Gruppen finden sich hereditäre und sporadische Formen, wobei die hereditären Formen weitaus häufiger sind.

Wegen der Seltenheit der Erkrankung erfolgt die Therapie der SMA in spezialisierten Zentren. Seit Kurzem stehen zur Behandlung der 5q-SMA Gentherapeutika zur Verfügung, die die früher infauste Prognose deutlich verbessert haben. Da ein möglichst früher Therapiebeginn die Wirksamkeit erhöht, ist die 5q-SMA seit Oktober 2021 Bestandteil des Neugeborenenscreenings.

Epidemiologie [1]

Ätiologie

Pathophysiologie [3]

  • Mutation im SMN1-Gen führt zum Funktionsverlust des GensSMN-Protein-Mangel
  • Manifestation zuerst an α-Motoneuronen (Degeneration)
  • Krankheitsausprägung: Überwiegend durch eine individuell unterschiedliche Anzahl der SMN2-Genkopien beeinflusst

Hintergrund: Physiologische Bedeutung des Survival-of-Motor-Neuron-Proteins (SMN-Protein)

  • Lokalisation: Ubiquitär
  • Funktion: Beteiligt an verschiedenen funktionserhaltenden zellulären Prozessen [4]
  • Genorte
    • SMN1-Gen: „Hauptproduzent“ des SMN-Proteins
      • Produziert korrekt gespleißte RNA und zu 100% funktionstüchtiges SMN-Protein
    • SMN2-Gene: „Backup-Produzenten“ des SMN-Proteins
      • Erzeugen nur in geringer Menge (10–15%) korrekt gespleißte RNA und somit nur eine kleine Menge funktionstüchtiges SMN-Protein
      • Individuell variable Anzahl an Genkopien (0–6 Genkopien)

Symptome/Klinik

Die Symptome der 5q-SMA können unterschiedlich sein, abhängig davon, wann die Erkrankung einsetzt und wie ausgeprägt sie verläuft. Allgemein sind die folgenden Symptome möglich:

Klassifikation

Die Einteilung der 5q-SMA richtet sich nach klinischen Kriterien. Die Leitlinie zur spinalen Muskelatrophie von 2020 führt eine neue Klassifikation der 5q-SMA ein, da die neuen medikamentösen Therapieoptionen die für die alte Klassifikation relevanten Faktoren Erkrankungsbeginn, Symptomatik und Prognose in vielen Fällen deutlich verändern. Die alte Klassifikation wird hier ebenfalls aufgeführt, weil ihre Begrifflichkeiten sowohl in der neuen Klassifikation als auch in der Literatur weiterhin Verwendung finden.

Neue Klassifikation der 5q-SMA (2020) [1]

  • Non-Sitter: Betroffene erlernen das freie Sitzen nicht oder verlieren es wieder
  • Sitter: Betroffene können für ≥10 Sekunden frei sitzen
  • Walker: Betroffene können ≥10 m frei gehen
Alte Klassifikation der 5q-SMA [1]
Erkrankungsbeginn Prognose
SMA Typ 0

Intrauterin bis 6 Tage postnatal

Betroffene Kinder versterben meist im ersten halben Lebensjahr an einer Ateminsuffizienz

SMA Typ 1 (syn.: Morbus Werdnig-Hoffmann, akute infantile SMA)

1a

7.–30. Lebenstag

Kopfkontrolle wird nicht erreicht, betroffene Kinder versterben meist bis zum zweiten Lebensjahr

1b

2.–6. Lebensmonat

Kopfkontrolle wird nicht erreicht

1c

≥2. Lebensmonat

Kopfkontrolle wird erreicht

SMA Typ 2 (syn.: Chronisch infantile SMA, intermediäre SMA)

7.–15. Lebensmonat Freies Sitzen wird erlernt, Gehen jedoch nur mit Unterstützung, die meisten betroffenen Kinder leben ≥10 Jahre (sehr variabel)

SMA Typ 3 (syn.: Morbus Kugelberg-Welander, juvenile SMA)

3a 16.–24. Lebensmonat

Betroffene erreichen Gehfähigkeit, wobei ca. die Hälfte diese wieder verlieren, die Lebenserwartung ist annähernd normal

3b ≥3 Jahre
SMA Typ 4 (syn.: Adulte SMA) Erwachsenenalter Keine Einschränkung der Lebenserwartung

Diagnostik [1]

Therapie der 5q-SMA

Patient:innen mit einer 5q-SMA sollten idealerweise an einem spezialisierten Zentrum behandelt werden (siehe: Übersicht behandelnder Zentren unter Tipps & Links).

Medikamentöse Therapie [1][5]

Die in den vergangenen Jahren neu zugelassenen Gentherapeutika führen auf unterschiedlichem Wege zu einer Erhöhung des produzierten SMN-Proteins. Alle drei Medikamente haben laut Studien eine gute Wirksamkeit auf ein verlängertes Überleben und die motorischen Funktionen, insb. bei möglichst frühem Therapiebeginn. Die sehr hohen Kosten der Gentherapeutika haben zu einer großen öffentlichen Debatte um die Vereinbarkeit wirtschaftlicher und ethischer Aspekte bei der Arzneimittelzulassung geführt, auch weil Langzeitdaten zu den Therapeutika noch ausstehen.

  • Nusinersen (Spinraza®) [6][7][8]
    • Zulassung: 2017
    • Indikation: Patient:innen mit 5q-SMA, jeder Schweregrad und jede Altersgruppe
    • Wirkmechanismus
      • Antisense-Oligonukleotit
      • Modifikation von SMN2-pre-mRNA, um die Menge an (funktionsfähigem) SMN-Protein zu erhöhen [9]
    • Applikation: Intrathekale Injektion, alle vier Monate (initial Aufsättigung mit kürzeren Intervallen)
  • Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma®) [10][11]
    • Zulassung: 2020
    • Indikation
      • Nachweis der Mutation im SMN1-Gen und klinische Diagnose einer SMA Typ 1 (Kopienzahl des SMN2-Gens irrelevant) oder
      • Nachweis der Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 SMN2-Genkopien (SMA-Typ irrelevant)
    • Wirkmechanismus
      • SMN-Protein-exprimierendes Gentherapeutikum
      • Wird über adenoassoziierten viralen Vektor eingebracht
    • Applikation: Einmalige intravenöse Injektion
  • Risdiplam (Evrysdi®) [12][13]
    • Zulassung: 2021
    • Indikation: ≥2 Lebensmonate
      • SMA Typ 1–3 oder
      • Nachweis der Mutation im SMN1-Gen mit 1–4 SMN2-Genkopien
    • Wirkmechanismus: Modifikation des Spleißens von SMN2-pre-mRNA, um die Menge an (funktionsfähigem) SMN-Protein zu erhöhen
    • Applikation: Einmal pro Tag oral

Allgemeine Maßnahmen [1]

  • Physiotherapie, ggf. auch Logopädie und Ergotherapie
  • Rechtzeitige Hilfsmittelversorgung
  • Verlaufsbeurteilung der Lungenfunktion und frühzeitige Einleitung geeigneter Ventilationshilfen
  • Orthopädische Mitbehandlung bei Skoliosen und Kontrakturen
  • Ernährung optimieren
  • Impfungen entsprechend STIKO-Empfehlungen
  • Psychosoziale und sozialrechtliche Unterstützung
  • Ggf. frühzeitige palliativmedizinische Mitbehandlung

Die Non-5q-SMA umfassen viele verschiedene, überwiegend sehr seltene Erkrankungen [4].

  • Verteilung der Symptomatik: Sowohl proximal als auch distal betonte Formen
  • Ätiologie: Hereditär (unterschiedliche Erbgänge) und seltener sporadisch
  • Therapie: Nur symptomatisch

Spinobulbäre Muskelatrophie (Kennedy-Syndrom) [5]

Nicht verwechseln mit dem Foster-Kennedy-Syndrom (das noch dazu gelegentlich Kennedy-Syndrom genannt wird)!

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2022, DIMDI.

  1. Darras et al.: Spinal Muscular Atrophies. Elsevier 2015, ISBN: 978-0-124-17044-5 , p. 117-145.
  2. S1-Leitlinie Motoneuronerkrankungen. Stand: 13. August 2021. Abgerufen am: 4. Januar 2022.
  3. Spinal and bulbar muscular atrophy, X-linked 1; SMAX1. Stand: 6. April 1986. Abgerufen am: 5. Januar 2022.
  4. Harding et al.: X-linked recessive bulbospinal neuronopathy: a report of ten cases. In: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. Band: 45, Nummer: 11, 1982, doi: 10.1136/jnnp.45.11.1012 . | Open in Read by QxMD p. 1012-1019.
  5. S1-Leitlinie Spinale Muskelatrophie (SMA), Diagnostik und Therapie. Stand: 2. Dezember 2020. Abgerufen am: 5. Januar 2022.
  6. Vill et al.: One Year of Newborn Screening for SMA – Results of a German Pilot Project In: Journal of Neuromuscular Diseases. Band: 6, Nummer: 4, 2019, doi: 10.3233/JND-190428 . | Open in Read by QxMD p. 503-515.
  7. Lorson et al.: Spinal muscular atrophy: mechanisms and therapeutic strategies In: Human Molecular Genetics. Band: 19, Nummer: R1, 2010, doi: 10.1093/hmg/ddq147 . | Open in Read by QxMD p. R111-R118.
  8. Schloss et al.: Diagnostik und Therapie der spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Erwachsenen In: DGNeurologie. Band: 4, Nummer: 6, 2021, doi: 10.1007/s42451-021-00386-8 . | Open in Read by QxMD p. 501-515.
  9. Spinraza 12 mg Injektionslösung (Fachinformation). . Abgerufen am: 13. Januar 2022.
  10. Summary of product characteristics (Spinraza, Nusinersen). Stand: 21. Juni 2017. Abgerufen am: 10. Januar 2022.
  11. Finkel et al.: Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy In: New England Journal of Medicine. Band: 377, Nummer: 18, 2017, doi: 10.1056/nejmoa1702752 . | Open in Read by QxMD p. 1723-1732.
  12. Hua et al.: Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model In: Genes & Development. Band: 24, Nummer: 15, 2010, doi: 10.1101/gad.1941310 . | Open in Read by QxMD p. 1634-1644.
  13. Fachinformation - Zolgensma 2X10E13 Vektorgenome/ml 7.5kg vials 5. . Abgerufen am: 13. Januar 2022.
  14. Summary of product characteristics (Zolgensma, INN-Onasemnogene abeparvovec). Stand: 27. Mai 2020. Abgerufen am: 10. Januar 2022.
  15. Fachinformation - Evrysdi 0.75 mg/ml Pulv.z.Hers.e.Loes.z.Einnehmen. . Abgerufen am: 13. Januar 2022.
  16. Summary of product characteristics (Evrysdi, Risdiplam). Stand: 4. Mai 2021. Abgerufen am: 10. Januar 2022.