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Tubuläre Transportprozesse

Abstract

Eine der wichtigsten Aufgaben der Niere ist die Filtrierung und Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen mit dem Urin. Hierfür wird in den Glomeruli der Niere zunächst sog. Primärharn aus dem Blutplasma abfiltriert und anschließend im Tubulussystem des Nephrons prozessiert. Hierbei hat jeder Abschnitt des Tubulussystems eine spezifische Funktion: Im proximalen Nephron werden zunächst kleine Teilchen wie Wasser, Ionen, Glucose und Aminosäuren resorbiert, die im Glomerulus frei filtriert werden, aber nicht ausgeschieden werden sollen. Die Henle-Schleife dient hauptsächlich der Aufrechterhaltung eines Konzentrationsgradienten im Niereninterstitium (sog. corticomedullärer Konzentrationsgradient), der für die Harnkonzentrierung unerlässlich ist. Diese Harnkonzentrierung sowie die Feinjustierung der Urinzusammensetzung finden dann im distalen Nephron und im Sammelrohr statt.

Überblick: Die einzelnen Nephronabschnitte

Bei der Gliederung des Tubulussystems eines Nephrons in einzelne Abschnitte wird eine funktionelle von einer anatomischen Einteilung unterschieden, die sich allerdings nicht entsprechen.

Funktionelle Tubulusabschnitte

Zugehörige (anatomische) Tubulusabschnitte

Übergeordnete Funktion Resorption
  • Massenresorption zurück ins Blut
  • Feinabstimmung der Harnzusammensetzung (reguliert durch Hormone)

Proximales Nephron

Im proximalen Nephron (= proximaler Tubulus) werden große Stoffmengen aus dem Primärharn rückresorbiert. Diese Stoffe durchqueren das Tubulusepithel dabei auf unterschiedliche Weise: Entweder durch die Epithelzellen hindurch (= transzellulär) oder zwischen den Zellen (= parazellulär). Je nach Tubulusabschnitt (frühproximal vs. spätproximal) dominiert einer dieser beiden Resorptionsmechanismen.

Unterschiedliche Resorptionsmechanismen

Transzelluläre Resorption

Im frühproximalen Tubulus ist die Resorption der meisten Stoffe an die Natriumresorption gekoppelt!

Parazelluläre Resorption

  • Beschreibung: Passiver Transport von Stoffen zwischen den Tubulusepithelzellen
  • Voraussetzung: „Undichte“ Tight Junctions (sog. leaky Tight Junctions) zwischen den Epithelzellen
  • Ort: Überwiegend spätproximal
  • Zwei Mechanismen treiben diese Resorptionsform an
    1. Transepitheliales Potential
    2. Solvent Drag

Transepitheliales Potential

  • Beschreibung
    • An Tubulusepithelzelle kann man zwei unterschiedliche elektrische Potentiale messen: das luminale und das basolaterale Potential
    • Das transepitheliale Potential beschreibt die Differenz zwischen diesen beiden Potentialen
  • Das Transepitheliale Potential verändert sich im Verlauf des proximalen Tubulus
    • Frühproximal: Dem Tubuluslumen wird viel Na+ und damit positive Ladung entzogen → Lumen wird zunehmend negativer → Lumennegatives transepitheliales Potential entsteht
    • Spätproximal: Das lumennegative Potential drängt Cl- aus dem Tubuluslumen ins Blut/InterstitiumCl- wird resorbiertLumen wird dadurch zunehmend positiver → Lumenpositives transepitheliales Potential entsteht → Dadurch werden Kationen aus dem Lumen gedrängt → Kationen (Mg2+, Ca2+,Na+, K+) werden resorbiert

Solvent drag

  • Beschreibung: Konvektiver Transport der im Wasser gelösten Stoffe
  • Mechanismus: Resorption von Stoffen im proximalen Tubulus → Osmotischer Gradient zwischen Tubuluslumen und Interstitium entsteht → Dem Gradienten folgend strömt Wasser aus dem Tubuluslumen ins Interstitium und „reißt“ Elektrolyte und kleine Moleküle mit sich

Im frühproximalen Tubulus wird das positiv geladene Natrium aus dem Tubuluslumen entfernt - das lumennegative transepitheliale Potential entsteht!

Im spätproximalen Tubulus wird das negativ geladene Chlorid aus dem Tubuluslumen entfernt - das lumenpositive transepitheliale Potential entsteht!

Henle-Schleife

Die Henle-Schleife kann funktionell als ein Tubulusabschnitt betrachtet werden, setzt sich anatomisch/histologisch aber aus unterschiedlichen Tubulusbereichen zusammen. Die wichtigste Aufgabe der Henle-Schleife ist die Harnkonzentrierung.

  • Einteilung
    • Dicker, absteigender Teil
    • Dünner absteigender und aufsteigender Teil
    • Dicker, aufsteigender Teil
  • Funktion: Harnkonzentrierung

Transportprozesse in der Henle-Schleife

Dünner, absteigender und aufsteigender Teil der Henle-Schleife

Der dünne, absteigende und aufsteigende Teil werden zusammen auch als Intermediärtubulus bezeichnet, besitzen aber unterschiedliche Funktionen. Insgesamt finden im Intermediärtubulus kaum aktive Transportvorgänge statt.

Dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife

  • Wichtigste Eigenschaften: Impermeabel für Wasser und permeabel für NaCl
  • Transzelluläre Resorption
    • Wichtigster Transporter: Na+/K+/2Cl--Transporter (NKCC2)
      • Mechanismus (sekundär aktiver Transporter)
        1. Basolaterale Na+/K+-ATPase generiert einen Natriumgradienten, der vom Tubuluslumen in die Zelle gerichtet ist
        2. Natrium folgt diesem Gradienten und nimmt durch den apikalen NKCC2 ein Kalium- und zwei Chlorid-Ionen mit vom Tubuluslumen in die Zelle. Mit diesen geschieht Folgendes:
          • Natrium wird basolateral durch Na+/K+-ATPase aus Zelle geschleust
          • Chlorid wird basolateral über Chloridkanäle wieder aus der Zelle geschleust
          • Kalium strömt apikal über Kaliumkanäle wieder zurück ins Lumen
      • Folge
        • Ein positiv geladenes Teilchen (K+) gelangt über apikale Kanäle (ROMK) zurück ins Lumen, zwei negative Ionen (Cl) und ein positives Ion (Na+) werden resorbiert
        • Netto verbleibt also eine positive Ladung im Lumen
        • Ein sog. lumenpositives transepitheliales Potential entsteht und bildet die Triebkraft für die Resorption weiterer Kationen: Na+, K+, Mg2+, Ca2+
  • Parazelluläre Resorption: Na+, K+, Mg2+, Ca2+ (angetrieben durch das lumenpositive Potential)

Im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife wird NaCl über den Na+/K+/2Cl--Transporter resorbiert!

Furosemid
Das Schleifendiuretikum Furosemid hemmt den Na+/K+/2Cl--Cotransporter in der Henle-Schleife, indem es lumenseitig an ihn bindet. Da dieser Transporter maßgeblich die Osmolarität des Nierenmarks mitbestimmt, sinkt die Osmolarität im Nierenmark durch Furosemid schnell ab. Dadurch hat das Wasser kein Bestreben mehr, das Tubuluslumen zu verlassen und wird folglich vermehrt ausgeschieden. Klinisch wird Furosemid deshalb bspw. zur Ausschwemmung von Ödemen genutzt. Dabei ist jedoch zu beachten, dass auch vermehrt Elektrolyte wie Natrium und Kalium ausgeschieden werden.

Distales Nephron

Das distale Nephron setzt sich anatomisch betrachtet aus dem distalen Tubulus und dem Sammelrohr zusammen. Hier erfolgt die Feinabstimmung der Harnzusammensetzung, vor allem bzgl. der Konzentration der Elektrolyte sowie der Osmolarität - diese werden hier insb. durch Hormone beeinflusst. Das distale Nephron wird aufgeteilt in (1) den frühen distalen Tubulus und (2) den späten distalen Tubulus und das Sammelrohr.

Früher distaler Tubulus

Später distaler Tubulus und Sammelrohr

Im distalen Tubulus und Sammelrohr befinden sich zwei unterschiedliche Zelltypen: Die Hauptzellen und die Schaltzellen. Diese besitzen unterschiedliche Transporter.

  • Hauptzellen
  • Schaltzellen
    • Schaltzellen Typ A: Sezernieren H+
      • Transporter: H+/K+-ATPase oder H+-ATPase
    • Schaltzellen Typ B: Sezernieren HCO3-
      • Transporter: Cl-/HCO3--Transporter

Der Na+/Cl--Cotransporter und der epitheliale Natriumkanal (ENaC) werden aldosteronabhängig in die Tubuluszellen des distalen Nephrons eingebaut!

Amilorid
Das kaliumsparende Diuretikum Amilorid wird häufig bei chronischen Ödemen eingesetzt. Es blockiert im distalen Tubulus und im Sammelrohr den luminalen Natriumkanal. Die luminale Wirkung tritt besonders schnell ein, da Amilorid durch die glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion schnell an den Wirkort gelangt. Es wird vermehrt Natrium ausgeschieden, das Wasser mit sich zieht. Als Nebenwirkung ist vor allem die Hyperkaliämie zu beachten.

Diabetes insipidus
Beim Diabetes insipidus ist die Fähigkeit der Nieren, Harn zu konzentrieren, verringert. Es wird zwischen einer zentralen und renalen Form des Diabetes insipidus unterschieden. Ursache der häufigsten, zentralen Form ist ein Mangel des antidiuretischen Hormons (ADH), während die seltene, renale Form auf ein fehlendes Ansprechen der Nieren auf ADH zurückzuführen ist. Letzteres ist durch einen Defekt der V2-Rezeptoren zu erklären. Es werden große Mengen unkonzentrierten Harns ausgeschieden (Polyurie), weshalb die Patienten einen zwanghaften Durst verspüren, um den Flüssigkeitsverlust wieder auszugleichen (Polydipsie). Der ebenso nachts auftretende Harndrang (Nykturie) führt zu Schlafmangel und vermehrter Tagesmüdigkeit.

Spironolacton
Aldosteron-Antagonisten (wie z.B. Spironolacton) blockieren den intrazellulären Aldosteronrezeptor. Die Synthese der beiden aldosteroninduzierten Transportproteine (luminaler ENaC und die basale Na+/K+-ATPase) werden gehemmt und die Aldosteronwirkung damit aufgehoben. Natrium wird vermehrt ausgeschieden und Kalium vermehrt zurückgehalten. Klinisch findet Spironolacton vor allem in der Herzinsuffizienz- bzw. Ödemtherapie Anwendung. Laborchemisch muss bei Therapie mit Aldosteron-Antagonisten regelmäßig der Serumkaliumspiegel kontrolliert werden, um die Entwicklung einer Hyperkaliämie mit gefährlichen Herzrhythmusstörungen zu verhindern.

Harnkonzentrierung

Die Osmolarität des Niereninterstitiums nimmt im Verlauf von der Nierenrinde bis hin zur Papillenspitze von 290 mosmol/L bis maximal 1400 mosmol/L zu (sog. corticomedullärer Osmolaritätsgradient). Grundlage für die Entstehung dieses Gradienten ist das Gegenstromprinzip. Auch die Harnstoffrezirkulation spielt eine wichtige Rolle.

Grundprinzipien der Harnkonzentrierung

Ablauf der Harnkonzentrierung

  1. Proximales Nephron
  2. Absteigender Teil der Henle-Schleife
  3. Aufsteigender Teil der Henle-Schleife
  4. Distales Nephron (Sammelrohr)
    • Durch den ADH-abhängigen Einbau von Aquaporinen wieder permeabel für Wasser
    • Das Wasser kann in das hyperosmolare Interstitium strömen

Mithilfe des Gegenstromprinzips und der Harnstoffrezirkulation wird in der Henle-Schleife ein corticomedullärer Osmolaritätsgradient aufgebaut. Im Sammelrohr wird dieser dann genutzt, um Wasser zu resorbieren: Der Harn wird somit stark konzentriert!

Überblick: Resorption und Sekretion einzelner Stoffe

Natriumresorption

Das im Glomerulus filtrierte Natrium wird zu etwa 99% resorbiert.

Die Natriumresorption im Sammelrohr via ENaC erfolgt aldosteronabhängig und geht immer mit einer gesteigerten Kaliumsekretion einher!

Kaliumresorption und Kaliumsekretion

Die Kaliumkanäle im Sammelrohr sind funktionell an die ENaC (Epitheliale Natriumkanäle) des Sammelrohrs gekoppelt. Eine gesteigerte Natriumresorption durch die ENaC geht deshalb immer mit einer gesteigerten Kaliumsekretion einher!

Chloridresorption

Etwa 99% des im Glomerulus filtrierten Chlorids werden wieder resorbiert. Die Chloridresorption ist eng an die Natriumresorption gekoppelt.

Calciumresorption

Ca. 95% des im Glomerulus filtrierten Calciums werden wieder resorbiert.

Magnesiumresorption

Ca. 95% des im Glomerulus filtrierten Magnesiums werden wieder resorbiert.

Protonensekretion und Bicarbonatresorption

Protonen werden von Körper ca. zur einen Hälfte als freie Protonen und zur anderen Hälfte als Ammonium-Ionen (NH4+) ausgeschieden. Die Pufferung erfolgt im Tubuluslumen hauptsächlich über das Phosphatpuffersystem, sodass Bicarbonat (HCO3-) resorbiert werden kann und dem Körper somit nicht verloren geht.

Protonensekretion

Bindung der Protonen im Harn

Freie Protonen werden im Tubuluslumen mithilfe des Ammonium- und des Phosphatpuffersystems abgepuffert. Dies hilft dem Körper, Bicarbonat einzusparen, da dieses nicht als Puffer mitsezerniert werden muss!

Resorption von Proteinen und Aminosäuren

Proteine und Aminosäuren werden im proximalen Tubulus fast vollständig resorbiert.

Kohlenhydratresorption

Ab einer Konzentration von 10mmol/l im Primärharn wird die Transportkapazität der Glucosetransporter überschritten, so dass Glucose mit dem Urin ausgeschieden wird. Man bezeichnet diesen Wert deshalb als Nierenschwelle für Glucose!

Wasserresorption

Die Wasserresorption kann sehr stark moduliert werden (bspw. über ADH). Dies macht die variable Ausscheidung von Wasser möglich (Harnkonzentrierung).

Der Einbau der AQP2 in die Tubuluszellen des Sammelrohrs erfolgt ADH-abhängig!

Sekretion harnpflichtiger Substanzen

Wiederholungsfragen zum Kapitel Tubuläre Transportprozesse

Die einzelnen Nephronabschnitte

In welchem Tubulusabschnitt wird der größte Anteil des Bicarbonats rückresorbiert?

Erläutere den Mechanismus, über den im proximalen Tubulus Substanzen wie Phosphat, Glucose und Aminosäuren aus dem Primärharn in die Zelle aufgenommen werden!

Wie gelangt Bicarbonat aus dem proximalen Tubuluslumen ins Interstitium? Welche Besonderheit weist der daran beteiligte basolaterale Transport auf?

Welche Transportvorgänge finden im Intermediärtubulus statt?

Was wird im dicken, aufsteigenden Teil der Henle-Schleife resorbiert und wie findet dies statt?

Wie wirkt Furosemid und was muss man deshalb beachten?

Welche Transporter bzw. Kanäle werden aldosteronabhängig in die Tubuluszellen des distalen Nephrons eingebaut?

Was bewirken medikamentöse Hemmstoffe des sog. ENaC (epithelialer Na+Kanal) und welchen Vorteil haben sie gegenüber anderen Diuretika?

Harnkonzentrierung

Welche Funktion haben die Urea-Transporter Typ 1 und 2 jeweils und welche Rolle spielt ADH?

Welche Rolle spielen die Transportprozesse im dicken, aufsteigenden Teil der Henle-Schleife für den corticomedullären Osmolaritätsgradient?

Resorption und Sekretion einzelner Stoffe

Die Harnkonzentration welchen Ions außer Natrium wird durch die Aktivität des ENaC beeinflusst?

Wie erfolgt die renale Magnesiumresorption?

Wie erfolgt die renale Calciumresorption?

Welche Folgen hat eine Hemmung der Carboanhydrasen im proximalen Tubulus?

Wie erfolgt die renale Resorption von Peptiden?

Was bezeichnet die sog. Nierenschwelle für Glucose und wo liegt sie?

Welche Wirkung hat ADH auf das Sammelrohrepithel?

Wie hoch liegt die fraktionelle Ausscheidung von Kreatinin und Harnstoff?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.