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COVID-19 (versione italiana)

Sommario

COVID-19 è una sindrome respiratoria acuta causata da infezione da sottotipo di coronavirus SARS-CoV-2, segnalato per la prima volta a Wuhan, in Cina, a Dicembre 2019. La malattia si sta attualmente propagando a livello mondiale ed è considerata una pandemia. La trasmissione avviene principalmente attraverso le goccioline respiratorie (espulse anche tramite starnuti e tosse) e attraverso il contatto diretto delle mani contaminate con il viso. Dopo un periodo di incubazione di 2-14 giorni (media ∼ 5 giorni) COVID-19 si manifesta in genere con febbre e sintomi delle alte vie respiratorie, specialmente tosse secca e dispnea; in molti casi il decorso è asintomatico e possono comparire altri sintomi, come perdita dell'olfatto e del gusto. Il decorso clinico varia da molto lieve a severo con polmonite ed eventuale sviluppo di complicanze anche letali quali ARDS, shock asettico e disfunzione multiorgano. Le misure preventive e le raccomandazioni per il controllo dell'infezione variano a seconda dei Paesi, ma in genere consistono delle norme di igiene personale (p.es., lavare accuratamente le mani), di misure di isolamento e distanziamento sociale, dell'utilizzo appropriato di idonei dispositivi di protezione individuale (DPI). La diagnosi è confermata da RT-PCR positiva per RNA di SARS-CoV-2 su campioni prelevati da pazienti, preferibilmente tramite tampone nasofaringeo. In casi di sintomi lievi e a seconda delle raccomandazioni locali, il test diagnostico potrebbe non essere garantito. Nei casi di decorso clinico lieve, è raccomandato l'autoisolamento in casa con terapia di supporto e attento monitoraggio dei sintomi. Le persone con manifestazioni cliniche di decorso severo (p.es., fastidio al petto, dispnea, cianosi o alterazione dello stato mentale), segni di distress respiratorio (SpO2 ≤ 93%, frequenza respiratoria > 22/min), o a rischio di complicazioni (età ≥ 65 anni o presenza di patologie concomitanti), devono essere trasferite in ospedale. Per i pazienti ospedalizzati è necessaria terapia di supporto e ossigeno, insieme ad un costante monitoraggio con analisi di laboratorio e studi di imaging (Rx torace, TAC torace e possibilmente POCUS). Importanti segni indicativi di peggioramento verso la polmonite severa includono linfocitopenia, PCR elevata, reperto TAC con opacità a vetro smerigliato (che può progredire a consolidamento bianco in casi severi), ed ispessimento dei setti intra- e/o intralobulari. POCUS può facilitare il monitoraggio della polmonite e lo screening di eventuale cardiomiopatia. Terapia intensiva e gestione delle vie aeree sono indicate per pazienti che mostrano segni di insufficienza respiratoria (p.es., dispnea con ipossiemia, frequenza respiratoria >30/min). Intubazione endotracheale deve essere iniziata al più presto, preferibilmente con induzione a sequenza rapida ed evitando procedure generanti aerosol (AGPs), come la ventilazione non invasiva, l'ossigenoterapia ad alto flusso e la broncoscopia, laddove possibile. Per la ventilazione meccanica è raccomandato l'utilizzo di bassi volumi tidal, e pressioni di fine espirazione (PEEP) e FiO2 in linea con i protocolli ARDS (p.es. protocollo ARDSnet). Al momnento non esiste terapia efficace; qualunque terapia antivirale deve essere valutata caso per caso come parte di programma di ricerca. Il range di mortalità generale varia da circa 0.5-3%, e aumenta fino al circa 15% nel caso di anziani di età > 80 anni o di individui con patologie concomitanti (p.es., cardiovascolari, polmonari, diabete mellito).

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Epidemiologia

  • Incidenza e prevalenza
    • La malattia al momento si sta diffondendo in tutto il mondo. Per dati statistici più dettagliati, fare riferimento ai seguenti siti:
    • Fino ad ora, il maggior numero di casi e di decessi è stato registrato in USA,Spagna, Italia, Francia e Regno Unito.
  • Stato dell'epidemia
    • Il 30 gennaio 2020 l'OMS ha dichiarato l'epidemia di Coronavirus Emergenza internazionale di salute pubblica.
    • L'11 marzo 2020 l'OMS ha dichiarato lo stato di pandemia.
  • Infettività
    • Numero di riproduzione di base (R0): ∼ 2–4. [2][3][4]
    • “Appiattire la curva”
      • Le strategie per prevenire la diffusione dei contagi (p.es., distanziamento sociale, quarantena) riducono R0, “appiattendo la curva” del numero dei nuovi casi
      • In tal modo si garantisce una distribuzione dei nuovi casi nell’arco di un periodo di tempo più lungo, permettendo una migliore risposta dei sistemi sanitari ed evitandone il sovraccarico, nonostante il numero totale di casi possa restare invariato
      • Inoltre si guadagna tempo per la ricerca di effettive terapie antivirali e lo sviluppo di un vaccino.

  • Modalità di trasmissione: da persona a persona, tramite contatto stretto con un paziente infetto, principalmente attraverso
    • Goccioline respiratorie (p.es. tossendo o starnutendo)
    • Contatto diretto: soprattutto toccando bocca, naso e occhi con le mani contaminate (non lavate)
    • Trasmissione tramite fomiti (superfici): le particelle virali possono mantenere l'infettività anche al di fuori dell'ospite sulle superfici fino ad alcuni giorni, a seconda del materiale [5][6]
      • Latex, alluminio, rame: 8 ore
      • Cartone: 24 ore
      • Plastica, acciaio inossidabile: 1-3 giorni
      • Legno, vetro: 5 giorni
    • Trasmissione oro-fecale: l'evidenza che sia SARS-CoV-2 che MERS-CoV-2 sono escreti con le feci suggerisce che una trasmissione oro-fecale sia possibile [7]
    • Contatto stretto (definizione da fonte ECDC)
      • Una persona che vive a contatto con un caso COVID-19 o che ha avuto un contatto fisico diretto (p.es., stretta di m
      • Una persona che ha avuto un contatto diretto con un caso COVID-19 a distanza minore di 2 metri
      • Una persona che ha avuto un contatto non protetto con secrezioni di un caso COVID-19 (p.es., toccare a mani nude fazzoletti usati)
      • Un operatore sanitario o altra persona che ha fornito assistenza ad un caso COVID-19 senza l'uso di DPI o con DPI non idonei
  • Periodo di incubazione: 2-14 giorni, di solito circa 5 giorni [8][9][10]
  • Dati demografici
    • Entrambi i sessi sono ugualmente affetti.
  • Mortalità: ha un range variabile da circa lo 0.5% al 3%.
    • Aumenta per età > 60 anni, fino a raggiungere circa il 15% per individui > 80 anni.[11]

Il Virus

  • Caratteristiche
    • Il SARS-CoV-2 è un tipo di coronavirus potenzialmente letale, sottotipo della categoria dei virus RNA a senso positivo non segmentati, responsabili generalmente di infezioni lievi del tratto respiratorio.
    • Appartiene al genere beta (β-CoV), lo stesso di SARS-CoV e il MERS-CoV, i quali provocarono epidemie di infezioni del tratto respiratorio potenzialmente fatali rispettivamente nel 2003 e nel 2012.
    • Il SARS-CoV-2 condivide al 79.5% le stesse caratteristiche del genoma SARS-CoV.
    • Il sequenziamento del genoma mostra un’identità del 96.2% con il coronavirus RaTG13 isolato in campioni di pipistrelli, rendendo i pipistrelli molto probabilmente l’ospite naturale di origine del SARS-CoV-2.
    • In una prima fase, la trasmissione da animale a uomo è ipoteticamente avvenuta tramite contatto diretto con un ospite intermediario sconosciuto presso il mercato ittico Huanan a Wuhan, in Cina, un mercato specializzato nella vendita di animali vivi e pesce identificato come punto di origine.
    • Dai risultati di un’analisi genetica della popolazione condotta a gennaio 2020 si è riscontrata la possibile presenza di due sottotipi di SARS-CoV-2:
      • Tipo S (∼ 30%): il primo a circolare, trasmesso agli umani dall’animale ospite, meno contagioso e aggressivo.
      • Tipo L (∼ 70%): evoluto a partire dal tipo S, e più virulento di quest'ultimo.
    • Tuttavia, l'OMS non ritiene che la diversità genetica osservata nello studio implichi che l'attività virale stia mutando. [12]
    • Secondo uno studio pubblicato ad Aprile 2020, è stato ipotizzato che mutazioni del genoma virale abbiano condotto a centinaia di differenti ceppi virali: l'eventuale impatto sulla patogenesi è tuttora ignoto e oggetto di ulteriori ricerche. [13]
  • Invasion of host cells
    • Punto di ingresso: Enzima di conversione dell'angiotensina (ACE2) [14][15][16][17][18]
    • Catalizza la conversione dell'angiotensina 2 ed è espresso nella superficie epiteliale dei polmoni e di altri organi
    • E' stata identificato come recettore funzionale (sito cellulare di legame) per il SARS-CoV-2 in animali ed umani.
    • Un'aumentata concentrazione di ACE2 può giocare un ruolo nella patogenesi di COVID-19: [19][20]
      • Associato con certe patologie croniche (p.es., diabete, malattie cardiovascolari, malattia ostruttiva cronica polmonare, fumo di sigaretta)
      • Potrebbe spiegare il rischio più elevato di decorso severo in pazienti con patologie concomitanti
    • Penetrazione: Transmembrana proteasi, serina 2 (TMPRSS2): Il virus utilizza TMPRSS2 per attaccare le cellule bersaglio. Così facendo, si fonde con la membrana e penetra nella cellula attraverso gli endosomi.
  • Replicazione: l'RNA virale rilasciato dagli endosomi induce enzimi cellulari come RNA polimerasi e proteasi a replicare le componenti virali. Gli endosomi trasportanti i nuovi virus appena formati sono rilasciati tramite esocitosi.

Fisiopatologia

  • Effetti citopatici diretti:
    • Danni indotti dal virus, riguardanti soprattutto l’epitelio alveolare.
    • Altri organi possono ugualmente essere intaccati, soprattutto fegato e cuore.
  • Abnorme risposta immunitaria [21][22]
    • L'attivazione della risposta immunitaria, che coinvolge il rilascio di citochine (p.es., fattore di necrosi tumorale, IL-β, IL-6), può scatenare una risposta infiammatoria acuta.
    • Un'abnorme risposta immune, attraverso un elevato livello di citochine (“tempesta citochinica”) può portare ad insufficienza d'organo e decesso.
    • Tuttavia, sebbene molti di questi meccanismi siano simili a quelli che accadono durante lo sviluppo di sepsi, COVID-19 generalmente non porta a ipotensione, caratteristica tipica dei casi di shock settico.

Caratteristiche cliniche

  • Sintomi
    • Spesso asintomatico
      • Sembra sia più comune in età pediatrica [23]
    • Casi sintomatici [24][25][26]
      • Più comuni:
        • Febbre (spesso assente all'esordio!)
        • Spossatezza
        • Gola secca
      • Comuni:
        • Dispnea (indicatore precoce di possibile rapido peggioramento)
        • Perdita di olfatto (a volte l’unico sintomo) e/o gusto [27][28][29]
        • Anoressia
        • Mialgia
      • Meno comuni:
        • Espettorazione, rinite, mal di gola, mal di testa
        • Caratteristiche di sindrome da shock tossico e malattia di Kawasaki sono state descritte nei bambini nel contesto di attiva e pregressa infezione con SARS-CoV-2. Finora non esistono studi che abbiano dimostrato una relazione causale tra COVID-19 e tali severe caratteristiche nei bambini. Inoltre, il numero di casi osservato è molto basso. [30]
        • Diarrea e dolore addominale: in alcuni casi sintomi all'esordio e, raramente, gli unici [31]
  • Decorso: La malattia ha un vasto spettro di gravità, da leggero a critico. Tipicamente inizia con sintomi lievi che possono progredire verso un decorso severo dopo circa 5-7 giorni [26][23]
    • Leggero (∼ 80%)
      • Decorso senza complicazioni esente da dispnea
      • Durata: 1–2 settimane
    • Severo (∼ 15%)
      • Sviluppi ∼ 5–7 giorni in seguito al comparire dei sintomi
      • Indica che la malattia è progredita provocando polmonite
      • Segnali includono dispnea e ipossia
      • Durata: 3–6 settimane
    • Malattia critica (∼ 5%)
      • Segnali di polmonite critica (insufficienza respiratoria), shock[MM2] , e possibile sindrome da disfunzione multiorgano (MODS)
      • Durata: 3–6 settimane

Diagnosi differenziale

COVID-19 Influenza Raffreddore comune Rinite allergica
Febbre +++ +++ - -
Tosse +++ +++ +++ ++
Spossatezza +++ +++ + -
Dispnea ++ - - -
Anoressia ++ ++ - -
Mialgia ++ +++ + -
Perdita di olfatto/gusto ++ - ++ ++
Naso che cola + + +++ +++
Starnuto - - +++ +++
Mal di gola + + +++ -
Diarrea + + - -
Cefalea - +++ ++ -
Prurito oculare - - - +++
+++ = molto comune, ++ = comune, + = meno comune, - = raro

Controllo dell'infezione e misure preventive

Misure protettive generali

  • Igiene delle mani:
    • Le mani dovrebbero essere lavate con sapone e acqua e disinfettate con un disinfettante virucida per le mani in seguito a contatto con oggetti potenzialmente contaminati dal virus e persone infette
    • Evitare di toccare il viso: per esempio, gli occhi, il naso e la bocca.

  • Igiene respiratoria e come agire in caso di tosse
    • Evitare di tossire o starnutire in direzione di altri!
    • Utilizzare fazzoletti e gettarli immediatamente dopo l’uso
      • Nel caso non abbiate fazzoletti, tossire e starnutire nell’incavo del braccio può aiutare a mantenere le mani pulite e incontaminate.
    • Mantenere una distanza di circa 1-2 metri (almeno la lunghezza di un braccio) da persone che tossiscono o starnutiscono.
  • Evitare l’esposizione al virus
    • Evitare posti affollati (trasporti pubblici, stazioni ferroviarie, aeroporti, eventi di massa).
    • Evitare viaggi nelle zone colpite dall’epidemia

Mascherine

  • Considerazioni generali
    • Respiratori e mascherine devono essere usati coscienziosamente tenendo presenti in special modo i bisogni delle strutture di assistenza sanitaria.
    • Sufficienti approvvigionamenti di DPI sono attualmente a rischio data l'elevata richiesta a livello globale. [32]
    • Quando utilizzati in maniera impropria (p.es., portando materiale infetto vicino alle vie aeree mentre si tocca la mascherina per aggiustarla, o toccando altre superfici dopo aver aggiustato la mascherina umida di secrezioni infette), mascherine e rivestimenti facciali in stoffa possono costituire un rischio maggiore per chi li usa.
  • Rivestimenti facciali in stoffa [33]
    • Indicazione: chiunque nel settore pubblico
    • Esplicitamente raccomandato in alcune regioni (p.es., negli USA) in ambienti pubblici dove non sia possibile mantenere una distanza di almeno 2 metri (p.es., supermercati, farnacie).
    • Potrebbero prevenire la trasmissione da soggetti asintomatici che non sono consapevoli di essere infetti [34]
    • Potrebbero aiutare a ridurre la diffusione di particelle virali e la portata della contaminazione durante espirazione o mentre si parla.
    • Potrebbero non garantire la prevenzione della disseminazione di particelle virali all'esterno della mascherina quando un individuo infetto tossice o starnutisce. [35]
  • Mascherine chirurgiche
    • Indicazioni: individui con confermata o sospetta infezione.
    • Potrebbero essere efficienti nel prevenire la trasmissione di particelle virali da pazienti sintomatici ponendosi a barriera durante l'espirazione [36]
    • Potrebbero ridurre la diffusione di secrezioni respiratorie (via goccioline respiratorie e aerosol) e la portata della contaminazione, p.es. durante il trasporto dei pazienti
    • Potrebbero non garantire la prevenzione della disseminazione di particelle virali dall'interno all'esterno della mascherina quando un individuo infetto tossisce o starnutisce. [35]
    • Non forniscono un'adeguata protezione per coloro che sono esposti ad alto rischio di contaminazione (p.es., manovre diagnostiche invasive, contatti stretti)
  • Respiratori N95
    • Indicazioni: operatori sanitari e persone che assistono individui infetti in contesti ristretti, come strutture sanitarie o strutture di assistenza domiciliare
    • Respiratori N95 ed occhiali protettivi sono raccomandati per il personale sanitario potenzialmente esposto a rischi di contatto con fluidi o particelle per vie aeree (p.es., durante procedure invasive). [37]

Le mascherine chirurgiche sono potenzialmente inefficaci e suscettibili di causare persino ulteriori rischi di infezione se utilizzate in modo improprio e non accompagnate dalle misure di igiene e distanziamento sociale.

Le mascherine chirurgiche non garantiscono un’adeguata protezione per coloro che sono esposti ad un alto rischio di contaminazione con particelle virali

Gestione dell’esposizione al rischio

A seconda delle valutazioni ufficiali del rischio, le misure della sanità pubblica aventi come obiettivo quello di ridurre la diffusione del COVID-19 includono limitazione dei contatti sociali, confinamento in casa, quarantena e isolamento di intere comunità o paesi. L’informazione seguente si basa prevalentemente sulle raccomandazioni del CDC (The Centers for Disease Control and Prevention)

  • Misure di sanità pubblica
    • Distanziamento sociale: gli individui devono mantenere una distanza di almeno 2 metri gli uni dagli altri ed evitare:
      • Eventi di massa;
      • Contesti di aggregazione: spazi pubblici affollati suscettibili di favorire contatti ravvicinati (cinema, teatri, centri commerciali)
    • Quarantena: separazione di una persona o di un gruppo di persone esposte precedentemente al virus ma non ancora sintomatiche
    • Isolamento: separazione di una persona o gruppo di persone attualmente infette o aventi ragioni di credere di essere state infette dal SARS-CoV-2
  • Categorie di esposizione al rischio (versione adattata dal CDC)
    • Alto: per coloro i quali vivono, hanno contatti ravvicinati o accudiscono in casa una persona sintomatica positiva a COVID-19 in seguito a test di laboratorio e non rispettano le precauzioni raccomandate per l'isolamento in casa e l'assistenza domiciliare.
    • Medio
      • Volo da un paese con trasmissione moderata o crociera in nave/battello
      • Contatto ravvicinato (entro i 2 metri) o contatto diretto con secrezioni infette di persona sintomatica positiva a COVID-19 in seguito a test di laboratorio
      • Per coloro i quali vivono, hanno contatti ravvicinati o accudiscono in casa una persona sintomatica positiva a COVID-19 in seguito a test di laboratorio che seguono le precauzioni raccomandate per l'isolamento in casa e l'assistenza domiciliare.
    • Basso: per coloro che si trovano per un periodo di tempo prolungato nello stesso ambiente al chiuso con una persona sintomatica positiva a COVID-19 in seguito a test di laboratorio
    • Rischio non identificabile: qualunque interazione con una persona sintomatica risultata positiva a COVID-19 in seguito a test di laboratorio che non rientra nei criteri riportati sopra
  • Le raccomandazioni per la gestione dell’esposizione al rischio variano a seconda dello Stato e delle autorità locali. Alcune delle misure che si basano sulle raccomandazioni del CDC riportate qui sopra includono: [38]
Livello di rischio Se asintomatico Se sintomatico
Basso o non identificabile
  • N/A
  • Auto-isolamento, distanziamento sociale
  • Evitare spostamenti fuori dall'abitazione
  • Richiedere consulto medico (preferibilmente al telefono) per valutare la necessità di spostamento controllato
Medio
  • Auto-isolamento, distanziamento sociale
  • Evitare spostamenti a lungo raggio
  • Monitoraggio attivo
  • Auto-isolamento
  • No attività pubbliche
  • Richiedere consulto (preferibilmente via telefono) per valutare la necessità di visita medica o spostamento controllato
  • Se visita medica o spostamento sono necessari, seguiranno tutte le misure precauzionali per il controllo delle infezioni
Alto
  • Quarantena in un luogo determinato dalle autorità sanitarie
  • No attività pubbliche
  • Spostamenti solo se autorizzati
  • Monitoraggio attivo

Prevenzione e controllo dell’infezione in strutture sanitarie

Le raccomandazioni variano in funzione dell’agenzia o dipartimento sanitari. Tra le raccomandazioni del CDC si riporta: [39]

  • Limitare l’accesso dei germi alle strutture di assistenza sanitaria
    • Ricorrere alla telemedicina ove possibile
    • Controllare l’accesso e il movimento dei visitatori
    • Annullare procedure non urgenti
    • Effettuare screening di pazienti con sintomi respiratori
    • Promuovere la corretta igiene delle vie respiratorie
  • Isolare casi di pazienti sintomatici che risultano sospetti o positivi da COVID-19
    • Installare adeguate aree di triage
    • Sistemare i pazienti in stanze private con bagno (se possibile) a porta chiusa
    • Assegnare in maniera prioritaria le camere a pressione negativa (AIIRs – Airborne infection isolation rooms) ai pazienti che necessitano procedure generanti l’aerosol (AGPs – Aerosol generating procedures)
  • Proteggere il personale sanitario
    • Dare rilievo all’importanza dell’igiene delle mani
    • Limitare i contatti con pazienti che risultano sospetti o positivi da COVID-19: rispettare le barriere e limitare il numero del personale sanitario che fornisce assistenza
    • Dare priorità ai respiratori
    • Evitare le procedure generanti aerosol (AGPs)
    • Rispettare le raccomandazioni riguardo i dispositivi di protezione personale (DPI – Dispositivi di Protezione Individuale) COVID-19 (vedere in basso) e ottimizzare i servizi di fornimento

Dispositivi di protezione personale (DPI) per COVID-19

I seguenti DPI e procedure sono raccomandati per individui a stretto contatto con casi di COVID-19 o con persone sottoposte a controllo (PUI – Persons Under Investigation): [39][40]

Sequenza per indossare i DPI

  1. Camice da isolamento a maniche lunghe: coprire interamente il busto, dal collo alle ginocchia e fino ai polsi; chiudere solo alla fine sul dietro.
  2. Respiratore di tipo N95 o maschera facciale: tenerla bene e applicarla al volto
  3. Protezione occhi (per esempio, occhiali protettivi o visiere protettive usa e getta): indossare e regolare sul volto
  4. Pulire guanti non sterili: coprire i polsi del camice da isolamento

Rimozione sicura dei DPI [40]

Vi sono vari modi di rimuovere i DPI senza rischi di contaminazione

  • Qualsiasi parte del DPI direttamente esposta al paziente (in particolare la parte di fronte e le maniche) è contaminata, perciò non deve essere toccata senza i guanti durante la rimozione.
  • Tutti gli accessori del DPI (salvo il respiratore, se indossato) devono essere rimossi prima di uscire fuori dall’area contaminata (per esempio, la camera del paziente).
  • Ogni volta che le mani risultano contaminate, lavarle immediatamente o utilizzare nel frattempo un gel disinfettante a base di alcol.
  • Esempio 1 (secondo l’ordine seguente):
    1. Guanti:
      1. Con una mano protetta dal guanto, afferrare il guanto dell’altra mano dal palmo e sfilarlo.
      2. Tenere il guanto rimosso nella mano protetta ancora dal guanto
      3. Infilare le dita della mano senza guanto sotto il guanto dell’altra mano all’altezza del polso (non toccare il camice!) e sfilarlo al rovescio sul primo guanto.
      4. Smaltire i guanti in un contenitore per rifiuti.
    2. Maschera o respiratore
      1. Afferrare i laccetti inferiori o gli elastici, poi quelli superiori insieme e rimuovere verso l’alto senza toccare la parte davanti.
      2. Smaltire in un contenitore per rifiuti.
    3. Camice:
      1. Slacciare facendo attenzione a che il corpo non tocchi le maniche.
      2. Toccando solo dall’interno, rimuovere verso l’esterno il camice, all'altezza di collo e spalle.
      3. Sfilarlo al rovescio sopra le braccia.
      4. Chiuderlo in un malloppo e smaltirlo in un contenitore per rifiuti.
    4. Occhiali protettivi o visiera protettiva:
      1. Rimuovere dalla parte posteriore sollevando la cuffietta o gli auricolari.
      2. Se riutilizzabile: sistemare nell’apposito recipiente; in caso contrario, smaltire in un contenitore per rifiuti.
    5. Lavare immediatamente le mani o utilizzare un gel disinfettante per le mani a base di alcol.
  • Esempio 2 (secondo l’ordine seguente):
    1. Camice e guanti insieme:
      1. Afferrare il camice sul davanti e tirarlo via dal corpo fino a far spezzare i lacci (toccare solo la parte esterna mentre si hanno ancora i guanti).
      2. Durante la rimozione del camice dalle braccia, sfilarlo al rovescio.
      3. Prima di rimuovere il camice dai polsi, con launa mano con il guanto afferrare il guanto dell’altra mano e sfilarlo al rovescio insieme al camice.
      4. Tenendo insieme il guanto e la manica, tirare indietro il braccio di questo lato, permettendo alla mano scoperta di essere estratta dal guanto stando esposta solo all’interno del camice.
      5. Usare ora la mano appena estratta dal guanto e, toccando solo l’interno del camice, rimuovere la parte rimasta e il guanto dall’altro lato, al rovescio e ripiegare.
      6. Gettare il camice e i guanti in un contenitore per rifiuti.
    2. Maschera o respiratore:
      1. Afferrare i laccetti inferiori o gli elastici, poi quelli superiori insieme e rimuovere verso l’alto senza toccare la parte davanti.
      2. Smaltire in un contenitore per rifiuti.
    3. Occhiali o visiera protettiva:
      1. Rimuovere dalla parte posteriore sollevando la cuffietta o gli auricolari.
      2. Se riutilizzabile: sistemare nell’apposito recipiente; in caso contrario, smaltire in un contenitore per rifiuti.
    4. Lavare immediatamente le mani o utilizzare un gel disinfettante per le mani a base di alcol.

Valutazione e test

Per confermare l'infezione con SARS-CoV-2 si effettua PCR real-time (reazione a catena della polimerasi, RT-PCR) di RNA raccolto da campioni prelevati dai pazienti. E' di primaria importanza seguire le istruzioni delle strutture sanitarie per raccogliere campioni clinici, per minimizzare il rischio di infezione ed assicurare risultati veloci ed affidabili.

Iniziale valutazione medica

  • Telefonare preventivamente
    • Individui con sintomi lievi di COVID-19 e/o esposizione al virus che pensano di dover essere visitati per valutare la presenza di COVID-19 and/or exposure to the virus who think they should be medically evaluated for COVID-19 devono chiamare la struttura sanitaria ad essi più vicina prima di recarvisi, per determinare se ci siano speciali raccomandazioni.
    • Nel caso in cui servizi di emergenza (EMS) fossero necessari (relativi a COVID-19 oppure no), EMS devono essere infrormati che il paziente potrebbe avere COVID-19.
  • Raccomandazioni per test COVID-19: varia a seconda dei dipartimenti sanitari
    • Fattori determinanti da considerare sono i dati epidemiologici e la disponibilità di risorse diagnostiche e personale sanitario.
    • Il CDC dichiara che non tutti necessitano di test per COVID-19, e rimanda la decisione sull'opportunità dei test diagnostici ai rispettivi dipartimenti o personale medico. [41]
      • Eccezioni: Adulti anziani o individui con patologie concomitanti, incluse condizioni cardiovascolari, polmonari, renali o metaboliche (diabete) devono richiedere assistenza medica al primo insorgere dei sintomi.
    • In generale, i medici sono i medici sono invitati a valutare se i segni, i sintomi e i fattori di rischio di un paziente rendono necessario il test per COVID-19.
    • In alcuni casi (p.es., se i test sono limitati), devono essere considerate predeterminate priorità per massimizzare i benefici dei test. Il CDC ha stabilito una lista di priorità per i test, che consistono di: [42]
      • Priorità 1: Assicurare assistenza sanitaria ottimale per tutti i pazienti ospedalizzati, minimizzare il rischio di infezioni nosocomiali e mantenere l'integrità del sistema sanitario
        • Pazienti ospedalizzati
        • Operatori sanitari sintomatici
      • Priorità 2: Assicurare che coloro a maggior rischio di complicazioni siano rapidamente identificati e appropriatamente sottoposti a triage
        • Pazienti sintomatici in strutture di assistenza a lungo termine
        • Pazienti sintomatici di ≥ 65 anni di età
        • Pazienti sintomatici con patologie concomitanti
        • Soccorritori sintomatici
      • Priorità 3: Se le risorse lo consentono, testare gli individui nella comunità circostante laddove casi ospedalieri sono in rapido aumento, per ridurre la diffusione della comunità e garantire la salute dei lavoratori essenziali
        • Operatori di infrastrutture critiche con sintomi
        • Individui sintomatici che non rientrano in nessuna delle suddette categorie
        • Operatori sanitari e primi soccorritori
        • Individui con sintomi lievi nelle comunità in cui si verificano ricoveri elevati per COVID-19
      • Non-priorità: Individui asintomatici
    • In alcune agenzie sanitarie e dipartimenti il test non viene effettuato ad individui sospetti di COVID-19 nel caso abbiano solo sintomi lievi, e viene raccomandato loro di restare a casa in isolamento. [43]
  • Notifica alle autorità: Tutte le contromisure devono essere in accordo con i regolamenti dei corrispettivi dipartimenti sanitari. Negli Stati Uniti, il personale sanitario deve immediatamente informare le autorità statali o locali di pazienti con febbre e/o sintomi respiratori sospetti di COVID-19 per determinare:
    • Se sono soddisfatti i criteri per effettuare i test
    • Per ricevere supporto nella raccolta, conservazione e spedizione dei campioni

Raccolta e gestione dei campioni clinici (raccomandazioni basate sulle linee guida CDC) [44]

  • Misure generali
    • I campioni devono essere raccolti in un laboratorio di salute pubblica o in una clinica per test di routine sui patogeni respiratori.
    • I test vanno effettuati solo per individui sintomatici e dopo consulenza con un medico
    • Contatti stretti con la persona sotto osservazione (PSO) dovrebbero essere evitati. Ogni qualvolta sia richiesto, il personale sanitario deve indossare tutti i DPI raccomandati per COVID-19.
  • Raccolta dei campioni
    • Per tutti gli individui, il campione di elezione è un campione delle alte vie respiratorie
      • Metodo di raccolta raccomandato dal CDC: tampone nasofaringeo
        • Consiste in un prelievo delle cellule superficiali della mucosa, muco e secrezioni.
        • Va effettuatoutilizzando un tampone in fibra sintetica con un bastoncino flessibile che va inserito delicatamente attraverso una narice fino al nasofaringe posteriore
        • Raggiunto il nasofaringe, si ruota per qualche secondo il bastoncino raschiando delicatamente e si rimuove lentamente continuando a ruotarlo
      • Metodi alternativi
        • Tampone orofaringeo: si campiona la faringe posteriore evitando il contatto con la lingua, le guance e le altre strutture del palato
        • Tampone nasale anteriore
        • Tampone nasale turbinati medi
        • Aspirato nasofaringeo
      • Gestione
        • I tamponi devono essere riposti immediatamente nelle provette di raccolta sterili contenenti 2–3 mL di terreno di trasporto virale
        • Nel caso si effettui sia tampone nasofaringeo che orofaringeo, riporli in una singola provetta
    • E' anche possibile raccogliere campioni dalle basse vie respiratorie.
      • In caso di tosse produttiva: dall'espettorato
        • Dopo aver sciacquato la bocca con acqua, il paziente è invitato ad espellere l'espettorato all'interno di un contenitore sterile di raccolta.
      • In caso di respirazione meccanica: aspirazione dalle basse vie respiratorie o lavaggio broncoalveolare
        • 2–3 mL da raccogliere in un contenitore sterile.
    • In molte strutture hanno già i materiali necessari preparati nei kit di raccolta dei tamponi per virus respiratorio.
  • Conservazione e trasporto dei campioni
    • Conservare i campioni a 2–8°C per un massimo di 72 hours dopo la raccolta.
      • Nel caso di ritardo nell'invio o nell'effettuazione del test, i campioni devono essere conservati a -70°C.
    • Etichettare ed inviare al più presto al laboratorio di competenza

Per pazienti in avanzato, grave stato di infezione (polmonite, ARDS, sepsi) tamponi dalle alte vie respiratorie possono essere negativi, mentre saranno positivi quelli delle basse vie respiratorie.

Real-time reazione a catena della polimerasi (RT-PCR)

Conferma di infezione attiva con SARS-CoV-2 da campioni del paziente

  • Metodo: rilevamento di regioni di genoma virale specifiche di SARS-CoV-2
    • RNA virale trascritto in DNA complementare (cDNA) ed amplificato con PCR
    • Risultato test positivo: amplificazione positiva del genoma indica la presenza di particelle virali nel campione del paziente
    • Risultato test negativo: amplificazione negativa del genoma virale indica l'assenza di particelle virali nel campione del paziente [45]
  • Campione: p.es., tampone oro- o nasofaringeo, espettorato, lavaggio broncoalveolare
  • Vantaggi:
    • Risultati disponibili nell'arco di poche ore
    • Test di elevata specificità e sensitività
      • La sensitività del test aumenta nel caso di campioni prelevati da siti multipli. [46]
  • LImitazioni: non rileva la presenza di anticorpi contro SARS-CoV-2 [45]
    • Non può determinare se un individuo è immune a COVID-19
    • Non può fornire informazioni su infezioni pregresse

Una PCR può inizialmente essere negativa. In tali casi, se le condizioni del paziente continuano a far sospettare COVID-19, è consigliabile ripetere il test ogni 2–3 giorni, preferibilmente con campioni prelevati dalle alte e basse vie respiratorie.

Studi sierologici [47][48]

  • Situazione attuale (April 2020)
    • Fino ad ora, non ci sono prove che la presenza di anticorpi contro SARS-CoV-2 possa garantire immunità da una seconda infezione e da COVID-19. [49]
    • La presenza di anticorpi specificin contro SARS-CoV-2 possono confermare l'esposizione pregressa di un individuo al virus.
    • Sono al momento in corso studi per sviluppare efficaci test di ricerca anticorpi. [50]
    • Ulteriori ricerche sono ancora necessarie per garantire la specificità per SARS-CoV-2

L'OMS ha rilasciato una dichiarazione in cui è reso esplicito come al momento non ci sia alcuna prova che la presenza di anticorpi contro SARS-CoV-2 garantisca immunità nei confronti di COVID-19. [49]

Test sierologici che possono mostrare un'immunizzazione attiva contro SARS-CoV-2 dopo avvenuta guarigione dall'infezione, o la possibilita di ottenere una vaccinazione sono strategie che ci si aspetta diventino estremamente rilevanti lungo il corso di questa pandemia!

Test anticorpale rapido IgM-IgG [51][52]

  • Informazioni generali
    • Lo sviluppo di un rapido test diagnostico per SARS-CoV-2 e al momento oggetto di ricerca.
    • La Food and Drug Administration (FDA) ha garantito per tale test l'autorizzazione ad uso di emergenza (April 11, 2020). [53]
  • Metodo: rilevamento sul punto di cura di anticorpi contro SARS-CoV-2 (IgM e IgG)
  • Campioni: siero, plasma, o sangue intero.
  • Vantaggi
    • Fornisce risultati solitamente disponibili in pochi minuti
      • Supporto nell'identificazione rapida di COVID-19 al punto di cura.
      • Aiuto rapido ad identificare individui che hanno abuto una recente o pregressa infezione
    • Permette di rilevare la risposta immune e valutare se gli individui sono suscettibili o meno all'infezione.
      • Importante per valutare chi non necessita piu di aderire alle misure protettive contro l'infezione e può tornare a lavorare
    • Facilita l'identificazione di chi può donare plasma a supporto come immunoterapia per casi severi
    • Permette di effettuare una stima della diffusione nella popolazione esaminando un gran numero di persone
  • Limitazioni
    • Non è altrettanto sensibile e specifico come la RT-PCR: non è sufficiente come unico test diagnostico per effettuare od escludere diagnosi di COVID-19.
      • Gli anticorpi non sono rilevabili fino a pochi giorni dopo l'infezione (sierocoversione), che rende possibile la comparsa di falsi negativi se il test viene effettuato durante gli stadi iniziali.
      • Falsi positivi possono essere dovuti a pregresse o presenti infezioni con altri coronavirus.
    • Tali test sono nuovi e non ancora validati a sufficienza.

L'elevata richiesta per nuove modalità di test e il potenziale di guadagno intravisto da alcune aziende ha portato alcuni ad esibire false autorizzazioni da parte della FDA o a millantare la loro capacità di effettuare diagnosi di COVID-19. [54] Raccomandiamo che si faccia sempre e solo riferimento ad informazioni pubblicate su fonti ufficiali (vedere lista di “Fonti di informazioni affidabili” a fine scheda).

ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)

  • Metodo: rilevamento di anticorpi contro SARS-CoV-2 (IgM, IgA, e IgG)
  • Campioni: siero, plasmal, o sangue intero
  • Vantaggi
    • Raccogliere dati epidemiologici (screening di ad ampio raggio)
      • Valuta la distribuzione degli individui guariti all'interno di una popolazione
      • Identifica gli individui che sono stati esposti a SARS-CoV-2 ed hanno acquisito anticorpi specifici tramite un'infezione a decorso asintomatico
    • Facilita lo sviluppo di terapie: anticorpi nel siero ematico dei soggetti immunizzati sono stati testati come immunoterapia nei casi più gravi. [55]
  • Limitazioni: non per contesti di malattia acuta
    • Gli anticorpi non sono rilevabili are not detectable se non dopo alcuni giorni dall'inizio dell'infezione (sierocoversione), che può causare falsi negativi se il test viene effettuati durante gli stadi iniziali
    • Non effettuabile in tutti gli ambienti: richiede svariate ore e solitamente un laboratorio
    • Possono risultare falsi positivi dovuti a pregresse o presenti infezioni con altri coronavirus.
    • Test ancora nuovi e non sufficientemente validati.

Test dell'antigene

  • Metodo: rilevazione diretta di antigeni specifici per SARS-CoV-2
  • Disponibilità: sviluppo molto lento, e test non ancora disponibile

Generalità sulla gestione dei pazienti

Per qualunque misura gestionale che coinvolga uno stretto contatto con pazienti positivi o sospetti per COVID-19, osservare tutte le misure di controllo ed isolamento in accordo con le raccomandazioni delle autorità locali! (Vedere “Prevenzione e controllo dell'infezione in strurtture sanitarie” e “DPI per COVID-19” sopra.) [56]

Notifica

  • Tutte le misure devono essere uniformi con i regolamenti delle autorità locali. In genere, questo implica la notifica dei casi sospetti o positivi alle strutture sanitarie e autorità competenti. [57]

Fasi iniziali

  • Rilevare parametri vitali: (FC, PA, FR, TC) e saturazione (SpO2)
  • Controllo per decorsi lievi: considerare gestione ambulatoriale con attento monitoraggio per pazienti con
    • Febbre lieve (< 38.3°C)
    • Nessun segno di distress respiratorio
    • Normale SpO2
    • Score qSOFA negativo
  • Controllo per segni di allarme: ospedalizzare pazienti sintomatici che presentano uno o più dei seguenti sintomi:
    • Difficoltà respiratoria
    • Persistente senso di pressione o dolore al petto
    • Alterazione dello stato mentale (es. confusione, non responsività)
    • Segni di cianosi (es. labbra bluastre)
    • SpO2 ≤ 93%
    • Frequenza respiratoria > 22/min
    • Febbre > 37.5°C
    • Pressione sistolica: ≤ 100 mmHg
  • Controllo per pazienti ad alo rischio: a seconda dello stato clinico, considerare l'ospedalizzazione di pazienti ad alto rischio se mostrano qualunque sintomo di COVID-19 per uno stretto monitoraggio di un eventuale decorso severo e complicanze. Sono considerati ad alto rischio di decorso severo (e quindi a più alta mortalità) individui che presentano:
    • Alcune patologie concomitanti, in particolare:
      • Malattia cronica polmonare o asma moderata/severa
      • Serie patologie cardiovascolari
      • Patologie metaboliche (in particolare diabete mellito)
      • Insufficienza renale
      • Patologie epatiche
      • Obesità severa (BMI ≥ 40)
    • Immunosoppressione
  • Per pazienti ospedalizzati, registrare le loro preferenze in merito a:
    • Rianimazione cardiopolmonare (e.g., ordine di non rianimazione)
    • Preferenza di gestione delle vie aeree: intubazione, ventilazione non invasiva, alto flusso
    • Direttive assistenza sanitaria avanzate
    • Assistenza di fine vita

Gestione del paziente asintomatico o a decorso lieve

Non si conosce al momento un effettivo trattamento antivirale; la gestione consiste di terapia supportiva a casa e isolamento, in linea con quanto regolamentato dalle strutture sanitarie.

  • Minimizzare la diffusione dell'infezione: [58]
    • Restare in una designata “stanza di degenza”, lontano da altre persone.
    • Usare un bagno separato se possibile.
    • Non lasciare l'abitazione per nessun motivo che non sia relativo alla necessità di assistenza medica.
    • Nel caso uscire risulti necessario, evitare luoghi pubblici, trasporti pubblici, trasporti condivisi e taxi.
    • Nel caso si abbia necessità assistenza medica, usare il telefono.
    • Indossare una mascherina di protezione
    • Seguire le generali misure protettive come descritto sopra.
    • Evitare di condividere oggetti personali in casa e lavare accuratamente ogni cosa utilizzata.
    • Lavare quotidianamente le superfici frequentemente toccate.
  • Gestione dei contatti stretti: notificabile in concordanza con i regolamenti delle autorità sanitarie locali.
  • Terapia di supporto: Restare a riposo e mantenersi idratati.
  • Gestione della febbre: Generalmente, non è necessaria una terapia antipiretica per controllare la febbre in pazienti con COVID-19.
    • Quando considerare una terapia antipiretica:
      • Febbre alta (p.es., > 39.4°C)
      • Aumentato rischio di disidratazione o disregolazione circolatoria
    • Agenti: sia acetaminofene che NSAIDS sono alternative sicure
      • Acetaminofene (paracetamolo): farmaco di scelta in molti pazienti, a meno di controindicazioni (p.es., patologie epatiche)
      • Alternativa: ibuprofen o altro NSAIDS, ma limitare l'uso in pazienti anziani e con patologie cardiovascolari o renali
  • Monitorare sintomi accuratamente: Individui dovrebbero cercare assistenza medica immediatamente al peggioramento dei sintomi o allo sviluppo di qualunque precoce segno di complicanza, inclusi: [41]
    • Difficoltà respiratorie
    • Persistente senso di pressione o dolore al petto
    • Alterazione dello stato mentale (es. confusione, non responsività)
    • Segni di cianosi (es. labbra bluastre)
  • Interruzione dell'isolamento: La decisione sul quando interrompere l'isolamento è approcciata da diverse strategie, che possono variare a seconda delle strutture sanitarie locali e strumenti diagnostici. Vedere “Interruzione dell'isolamento e altre precauzioni basate sulla trasmissione” sotto.

Gestione dei pazienti ospedalizzati

  • Somministrazione ossigeno-terapia via cannula nasale: 1–6 L O2/min se SpO2 ≤ 93%
    • COn cautela in pazienti con BPCO: a SpO2 of 90–93% is appropriate
  • Terapia di supporto:
    • Mantenere l'idratazione e stare a riposo assoluto
    • Gestione della febbre
    • Rianimazione con fluidi ed elettroliti se necessaria.
  • Valutazione e monitoraggio: Parametri vitali, SpO2, analisi di laboratorio, e studi di immagine devono essere effettuati per facilitare una corretta gestione e monitorare l'evoluzione.

I seguenti studi dovrebbero essere considerati:

Studi di laboratorio [24]

Regolare monitoraggio di laboratorio di pazienti ospedalizzati dovrebbe includere i seguenti parametri: ABG/VBG, formula leucocitaria, spettro elettrolitico, marker infiammatori (CRP, LDH, procalcitonins), funzione d'organo (creatinina, urea nitrogeno, volume urine, LFTs, enzimi cardiaci), test di coagulazione, e D-dimero. Colture ematiche dovrebbero inizialmente essere considerate.

  • Emogas: per monitorare velocemente la tensione dei gas ematici, saturazione di ossigeno e pH.
  • Formula leucocitaria: Osservare soprattutto ↓ globuli bianchi, ↓ linfociti, e ↓ piastrine. Linfocitopenia e trombocitopenia < 100.000/μL sono segno di decorso severo.
    • Leucopenia: ∼ 30% dei casi
    • Linfocitopenia: ∼ 80% dei casi
    • Trombocitopenia: ∼ 40% dei casi
  • Marker infiammatori: PCR, ↑ CK, LDH, e ↓ Albumina
    • Procalcitonina (PCT) è nella norma a meno che sia presente una coinfezione batterica con polmonite e/o sepsi
    • ↑ Ferritina, IL-6
  • Funzionalità d'organo: valori alterati indicano danno d'organo e possibile progressione a MODS
    • Renale: monitorare creatinine and urea
    • Epatica: monitorare AST/ALT, GGT, bilirubina
    • Enzimi cardiaci: ↑ troponina indica danno cardiaco
  • Funzionalità coagulazione: PT/INR, aPTT
  • D-dimero: elevati levelli (> 1 μg/L) ad uno stadio precoce sono segni indicativi di prognosi severa [59]
  • Emocoltura

Studi di imaging [60][24]

Tutti i pazienti ospedalizzati dovrebbero effettuare studi di imaging iniziali e di follow-up a seconda del decorso clinico.

  • Rx-torace: opacità periferiche, di norma bilaterali, in multipli lobi [61][62]
  • Point-of-care ultrasound (POCUS): risultati migliori che all'esame radiografico e facilmente ripetibili per rivalutazione [63]
    • Linee pleuriche ispessite ed irregolari
    • Linee B come reperto precoce indicano necessità di intensificare la cura
    • an early sign indicate a need for intensifying care iniziale pattern interstiziale focale/multifocale, diffuso campi laterale e posteriori, quindi evoluzione in “chiazze di bianco” con linee B coalescenti che creano un “effetto cascata”
    • Consolidamento (sia translobare che non-translobare) indicat progressione della malattia polmonare
    • Dovrebbe valutare anche cardiomiopatia
  • TAC torace: raccomandata per pazienti ospedalizzati [60][64][65]
    • Inizialmente può essere normale in quasi il 60% di pazienti ospedalizzati [65]
    • Alterazioni alla TAC possono essere presenti anche prima delle manifestazioni cliniche.
    • Reperti: generalmente bilaterali, ma una minoranza sono unilaterali
      • Opacità a vetro smerigliato che può progredire a consolidamento bianco in severe infezioni
      • Ispessimento del setto inter- e/o intralobulare
      • Pattern misto vetro smerigliato/polmone alveolare = combinazione di opacità con ispessimento dei setti

Terapia intensiva

  • Indicazioni: Ospedalizzazione in unità di terapia intensiva (UTI) e inizio intubazione se presente uno dei seguenti:
    • Segni di insufficienza respiratoria:
      • Dispnea con ipossiemia
      • Tachypnea (RR > 30/min)
  • Gestione delle vie aeree: Considerando che il personale sanitario ha un aumentato rischio di sviluppare COVID-19, soprattutto durante questa procedura come l'intubazione, le procedure generanti aereosol dovrebbereo essere limitate a quelle strettamente neceessarie ed evitate ogni qualvolta sia possibile! [66][67][68]
    • Intubazione endotracheale: Preferibilmente in rapida sequenza, sopratutto per minimizzare la diffusione di aerosol.

Al fine di evitare una aerosolizzazione del virus, sono da evitare: ventilazione non invasive, ,ossigenoterapia ad alto flusso, broncoscopia e trattamento nebulizzante, a meno di una indicazione assoluta

  • Ventilazione meccanica: ventilazione con basso volume tidal (LTV) così come in ARDS [69]
    • Volume tidal moderato (6 mL/kg)
    • Pressione plateau < 30 cm H2O
    • Ipercapnia permissiva (target pH > 7.3)
    • PEEP e FiO2: regolare secondo necessità seconto protocollo ARDSnet [70]
    • See therapy of ARDS for more information.
  • Gli effetti e indicazione della ventilazione meccanica per pazienti con COVID-19 sono attualmente oggetto di discussione. [71]
    • Gli elevati livelli di mortalità registrati tra i pazienti sottoposti a ventilazione possono essere dovuti ad una varietà di fattori: [72][73]
      • I danni polmonari da COVID-19 possono avere caratteristiche differenti da quelli tipici di ARDS, e rendere eventualmente necessarie appropriate modifiche nella gestione della ventilazione. [74]
      • La mancanza di esperti nelle procedure di ventilazione e di personale istruito all'utilizzo di tali apparecchiature può contribuire al peggioramento di pazienti particolarmente gravi
      • Il sovraccarico sui sistemi sanitari, l'alto livello di stress del personale sanitario e la mancanza di certezze sulle strategie di trattamento e gestione di COVID-19 può influenzare la qualità dell'assistenza per certi pazienti:
        • I medici possono favorire misure drastiche come l'intubazione ad approcci più conservativi come le maschere respira, ai primi stadi di progressione della patologia.
      • Gli effetti di COVID-19 sul sistema respiratorio non sono ancora del tutto compresi, portando alcuni medici a scoraggiare la modifica di protocolli stabiliti di gestione della ventilazione in pazienti COVID-19 che manifestino ARDS. [75]
      • In pazienti con confermato COVID-19 e segni relativamente lievi di ARDS, può essere considerato l'utilizzo di cannula nasale ad alto flusso per le fasi iniziali. Tuttavia, la ventilazione meccanica può risultare comunque necessaria ad una fase sucessiva durante il corso della malattia. [76]
  • Condivisione di ventilatori: una procedura controversa e off-label per far fronte alla carenza di ventilatori
    • In alcune strutture dove l'approvvigionamento di ventilatori non risulta sufficiente, è stata sperimentata la pratica di condivisione dei ventilatori. [77][78]
    • La procedura è controversa e scoraggiata da alcune associazioni mediche. [79] Rischi e benefici devono essere attentamente considerati.
    • La FDA ha garantito l'approvazione in caso di emergenza per espandere la capacità di ventilazione e permettere il trattamento di quattro pazienti con un solo apparecchio. [80]
  • Terapia di purificazione extracorporea: può essere utilizzata per filtrare le citochine infiammatorie dal sangue dei pazienti con decorso severo di COVID-19. [81]
    • L'utilizzo si basa sull'ipotesi che la tempesta citochinica sia un elemento cruciale nell'eziologia dello sviluppo severo
    • Si tratta di un trattamento invasivo, dunque deve essere considerato soltanto per pazienti in terapia intensiva con insufficienza respiratoria
    • Un filtro speciale, che può essere usato con apparecchi standard di purificazione extracorporea (p.es., emodialisi), è stato garantito come Emergency Use Authorization dalla FDA (10 Aprile 2020).

Terapia medica

  • Informazioni generali
    • Fino ad ora, nessuna terapia ha dimostrato efficacia. Ogni approccio è sperimentale.
    • Uso di farmaci:[18][82]
      • Può essere consoiderato in casi individuali dopo alutazione rischi ebenefici
      • Raccomandata nel contesto di studi di ricerca
  • Potenziali strutture target: E' stata già sperimentata una varietà di gente, e sono stati condotti studi clinici. [83][84]
    • Inibizione di adesione ed invasione:
      • Camostat (inibitore proteasi) [16]
    • Inibizione di fusione
      • Clorochina o il meno tossico idrossiclorochina (con o senza azithromicina) [85]
        • Utilizzata come terapia antimalarica o per malattie reumatiche (clorochina e idrossiclorochina), o infezioni batteriche (azitromicina)
        • Sono state ampiamente testate come terapia per COVID-19. [86][87][88][89]
        • Nessuna prova a supporto dell'efficacia se somministrata in profilassi.
        • L'efficacia come trattamento di casi severi deve essere studiata ulteriormente in contesto di trial clinici.
          • Alcuni studi concludono che idrossiclorochina sia efficace nel ridurre il carico virale di SARS-CoV nei pazienti con COVID-19. Il trattamento simultaneo con azitromicina può ampliare questo effetto. [90]
          • Effetti avversi (p.es., prolungamento del tempo QT) e interazioni con altri farmaci devono essere considerate e studiate ulteriormente nel contesto di trial clinici.
          • Ad aprile 2020, un ampio studio retrospettivo effettuato negli USA ha rilevato che idrossiclorochina aumenti la mortalità dei pazienti con COVID-19. Nessuna riduzione nel rischio di ventilazione meccanica è stata osservata durante l'uso di idrossiclorochina, con o senza l'uso contemporaneo di azitromicina, a causa del rischio di severi effetti avversi. [91]
        • Carenza del farmaco
          • La diffusione di false informazioni riguardo l'efficacia dell'idrossiclorochina per trattare COVID-19 ha portato ad un picco delle richieste con una severa carenza del farmaco a livello globale.
          • Questo comporta un rischio elevato per pazienti con malattie reumatiche la cui salute dipende strettamente dalla disponibilità di idrossiclorochina.
      • Umifenovir [92]
    • Inibizione di proteasi
    • Inibitori polimerasi e RNA e analoghi di nucleotidi
      • Favipiravir [98] (brand name: Avigan®; approvato in Giappone)
      • Remdesivir [96][97]
      • Baloxavir marboxil
    • Antibioticoterapia e biologici [99]
      • Tocilizumab, soprattutto nella fase di ARDS quando IL-6 e CRP sono aumentate [100]
      • ACE2 (rhACE2, APN01) ricombinanti [17][101]
    • Immunizzazione passiva attraverso terapia serica: [102]
      • Individui immuni (già avuto COVID-19) donano siero
      • Opzione promettente soprattutto per gruppo a rischio
  • Interazione tra i farmaci menzionati: numerose; questo va tenuto in mente quando si consideri la somministrazione e vanno seguite le linee guida suggerite dalla “Liverpool Drug Interaction Group”! [103]

Non vi è al momento alcuna prova a supporto dell'efficacia dell'uso di idrossiclorochina nel trattamento di COVID-19. L'utilizzo di tale farmaco ed altri tuttora in fase di studio è giustificato solo nel contesto di trial clinici e, altrimenti, andrebbe riservato a coloro che necessitano di essi per altre patologie (p.es., idrossiclorochina per il trattamento di malattie reumatiche).[85]

La fase di somministrazione di unfarmaco ha un peso notevole nel decorso della patologia: farmaci che inibiscono replicazione ed invasione del virus (p.es., camostat, rhACE2) devono essere somministrati il prima possibile, i farmaci immunomodulanti come il tocilizumab possono essere efficaci anche quando somministrati in stadi avanzati!

Sospensione dell'isolamento e di altre precauzioni basate sulla trasmissione

  • Determinare quando sia opportuno sospendere l'isolamento è una questione cui si fa capo con diverse strategie a seconda dei diversi Paesi e delle risorse diagnostiche a disposizione
  • Le linee guida del CDC prevedono [104]
    • Per pazienti sintomatici
      • Strategia non basata su test (strategia basata sul tempo dall'esordio e tempo dalla guarigione), che consiste di
        • Almeno 3 giorni (72 ore) dalla guarigione, che nello specifico si intende come la compresenza di
          • Risoluzione completa di febbre senza somministrazione di antipiretici
          • Miglioramento dei sintomi respiratori
        • Almeno 7 giorni dall'esordio dei sintomi
      • Strategia basata su test (nel caso le risorse siano sufficienti e di facile accesso), che consiste di
        • Assenza di febbre senza somministrazione di antipiretici
        • Miglioramento dei sintomi respiratori
        • Due tests negativi di fila, a distanza di 24 ore l'uno dall'altro
    • Per pazienti asintomatici: almeno 7 giorni trascorsi dalla data del testo per COVID-19

Dimissione dei pazienti dalle strutture sanitarie

Raccomandazioni basate su linee guida del CDC: [105]

  • Considerato contagioso: se sussistono le indicazioni cliniche, i pazienti possono essere dimessi anche se i requisiti per l'interruzione delle misure di precauzione da trasmissione non sono soddisfatti
    • Se trasferito a casa: seguire le indicazioni per assistenza domiciliare ed isolamento come descritto nella sezione “Gestione del paziente asintomatico o a decorso lieve.”
    • Se trasferito in strutture residenzali sanitarie (RSA): le precauzioni per evitare la trasmissione devono essere mantenute
  • Considerato non contagioso: se sussistono le indicazioni cliniche, i pazienti possono essere dimessi senza restrizioni associate al COVID-19.
    • Eccezioni: alcuni pazienti possono avere sintomi persistenti nonostante la guarigione (p.es., tosse). In questo caso sono raccomandate precauzioni aggiuntive (come indossare una mascherina e restare in una stanza isolata) fin quando i sintomi scompaiono completamente.

Prognosi

  • Mortalità: varia da circa 0.5% a 3%
    • La mortalità aumenta vistosamente per individui con patologie concomitanti o di età > 60 anni, con i tassi fino al 15% per individui di > 80 anni
    • Sono considerati ad alto rischio per decorso severo individui con:
      • ≥ 65 anni di età
      • Patologie concomitanti, in particolare
        • Malattia cronica polmonare oppure asma moderata/severa
        • Severe condizioni cardiovascolari
        • Patologie metaboliche (soprattutto diabete)
        • Insufficienza renale
        • Patologia epatica
        • Obesità severa (BMI ≥ 40)
      • Immunosoppressione
  • Pazienti pediatrici: Vedere “COVID-19: bambini” per maggiori dettagli.
    • La maggior parte dei bambini affetti da COVID-19 presentano un decorso severo e molti sono asintomatici. [106][107]
    • Uno studio su 2143 pazienti pediatrici con COVID-19 effettuato in Cina ha mostrato
      • Solo il 5.9% ha sviluppato un decorso severo (contro il 18.5% della popolazione generale) e solo uno è deceduto
      • Bambini più piccoli, in special modo neonati, sono stati più vulnerabili alla patologia e più suscettibili di sviluppare un decorso severo (neonati > 11%; bambini di 1-5 anni 7%, ed ancora meno per bambini più grandi)

Gli ACE inibitori e gli antinfiammatori non steroidei aggravano il decorso di COVID-19?

Uso di ACE inibitori e antinfiammatori non steroidei (NSAID) come possibile fattore aggravante in COVID-19

Report non confermati ed ipotesi pubblicate sulla fisiopatologia di COVID-19 hanno fatto sorgere sospetti che gli antagonisti dell'asse renina-aldosterone-angiotensina (RAAS) - in particolare, ACE inibitori, NSAID e tiazolidinedioni - possano facilitare l'infezione ed esacerbare il decorso di COVID-19.

Verifica dei fatti

  • Enzima convertitore dell'angiotensina 2 (ACE2)
    • SARS-CoV-2 si lega alle cellule tramite ACE2, espresso sull'epitelio polmonare.
    • Un report recentemente pubblicato su The Lancet ha sottolineato come antagonisti RAAS, NSAIDs, and tiazolidinedioni aumentino l'espressione di ACE2 e la densità recettoriale. Questo potenzialmente aumenterebbe anche il rischio di un decorso severo.
  • Valutazione della situazione da parte dei medici di AMBOSS: (aggiornato al 19 Marzo 2020): sono necessari altri studi per verificare il ruolo di ACE2 nella fisiopatologia di COVID-19, soprattutto per quel che riguarda l'approccio al trattamento, il rischio di un decorso severo e l'effetto di polimorfismi genetici.
    • ACE inibitori e bloccanti del recettore dell'angiotensina II
      • L'uso sotto indicazione medica non va sospeso senza motivazione.
      • Le conseguenze negative di una sospensione (p.es., crisi ipertensiva) possono essere molto pericolose e sovrastare qualunque beneficio per il quale non esiste alcuna evidenza.
      • Vedere la sezione “Antipertensivi” nel caso ci sia indicazione per modificare il trattamento
    • Ibuprofene ed altri NSAIDs
      • Nonostante le preoccupazioni insorte, l'OMS considera l'ibuprofene un trattamento accettabile per trattare la febbre associata a COVID-19.
      • In generale, l'uso di questi farmaci in pazienti anziani e in quelli con patologie cardiovascolari o renali dovrebbe essere limitato. Invece, l'acetaminofene (paracetamolo) è in questi casi il farmaco di elezione (a meno che il paziente abbia patologie epatiche).
      • Non sono necessari per casi lievi di COVID-19
    • Tiazolidinedioni: Al momento non si ha alcuna evidenza che il loro utilizzo possa esacerbare in alcun modo il decorso di COVID-19.

Indipendentemente da COVID-19, l'uso di antinfiammatori non steroidei può avere effetti nefro- e cardiotossici in pazienti con patologie renali e vascolari.

Gruppi speciali di pazienti

  • La pandemia da COVID-19 ha complicato l'interazione con molti pazienti, specialmente laddove le risorse, strumentazioni, spazi e personale sanitario sono limitati. Durante la pandemia, alcune procedure possono essere rallentate o condotte solo in circostanze particolari. In questo contesto, è necessario attenzionare alcune considerazioni che riguardano gruppi speciali di pazienti che necessitano normalmente di frequenti controlli. Tra questi, sono inclusi:
    • Persone con disabilità
    • Donne in gravidanza e allattamento
    • Bambini (incluso appuntamenti per vaccinazioni)
    • Chirurgia elettiva
  • I pazienti devono contattare la struttura sanitaria competente per avere informazioni su come COVID-19 può influenzare le procedure.

COVID-19: appuntamenti con operatori sanitari e telemedicina

Valutazione del rischio

  • Appuntamenti di persona pongono un rischio di infezione con SARS-CoV-2
  • Individui con appuntamenti di controllo per patologie preesistenti sono generalemnte a più alto rischio di sviluppare un decorso severo da COVID-19
  • I pazienti devono essere sottoposti a triage in base alla gravità dei loro sintomi
  • Pazienti in fase acuta di malattia, con o senza COVID-19, devono essere ospedalizzati
  • Pazienti che non possono essere ospedalizzati devono essere monitorati attentamente se si sospetta infezione da COVID-19 con lievi sintomi:
    • Valutare se siano in condizioni di autoisolarsi e monitorare i loro sintomi da casa
    • Ottenere informazioni sulla loro condizione abitativa e il rischio di trasmissione ad altre persone
    • Monitorare tramite telemedicina per modificare la terapia o intervenire prontamente in caso di peggioramento dei sintomi

Gestione

  • Approccio generale
    • Il numero di appuntamenti di persona deve essere ridotto il più possibile
    • Appuntamenti di persona opzionali (p.esì., visite di check-up generale, appuntamenti di follow-up) devono essere rimandati o condotti via telemedicina (p.es., via telefono o videochiamate).
    • Chirurgia opzionale deve essere rimandata ove possibvile e i pazienti devono riprogrammare gli appuntamenti con la struttura sanitaria competente.
    • I pazienti devono chiamare la struttura sanitaria di competenza per avere informazioni e valutare rischi e benefici associati con una particolare visita di persona (p.es., i benefici di ricevere un trattamento per una patologia cronica è superiore al rischio di infezione con SARS-CoV-2)
    • Durante la valutazione dei pazienti via telemedicina è necessario porre attenzione nella valutazione dell'eventuale esigenza di effettuare una visit di persona o contattare i servizi di emergenza.
    • Pazienti in fase acuta di malattia, con o senza COVID-19, devono essere ospedalizzati
  • Nella struttura sanitaria
    • Tutti i pazienti che necessitano di visite di persona devono essere:
      • Esaminati per sintomi di COVID-19, idealmente prima di entrare nella struttura sanitaria (p.es., via telemedicina) o all'ingresso
      • Triage effettuato a seconda della severità dei sintomi
      • Nel caso sia possibile, separare i pazienti in unità COVID-19 o No-COVID-19 a seconda dei loro sintomi e/o dei risultati dei test.
  • Telemedicina
    • Descrivere l'approccio per offrire assistenza sanitaria ed informare i pazienti senza contatti personali con gli operatori sanitari
    • Metodi: call-center informativi, visite telefoniche, video conferenze, messaggi di testo, scambio di email, ecc.
    • L'utilizzo è esplicitamente incoraggiato durante la pandemia COVID-19
      • Per ridurre il rischio di trasmissione di SARS-CoV-2 tra pazienti e operatori sanitari
      • Per ridurre il numero di pazienti nelle strutture sanitarie e riservare l'utilizzo di DPI solo per pazienti critici

COVID-19: persone con disabilità

Valutazione del rischio

  • Nessun rischio di contrarre COVID-19 è associato intrinsecamente alle disabilità.
  • Persone con disabilità hanno però un rischio maggiore di patologie concomitanti che aumentano il rischio di un decorso severo.
  • Il rischio di infezione può essere aumentato rispetto alla popolazione generale quando:
    • Vi è necessitè di una persona di sostegno (soprattutto se esterna all'abitazione), p.es., a causa di mobilità ridotta
    • Le misure protettive personali non possono essere comprese o seguite, p.es. a causa di deficit cognitivi
    • I sintomi non possono essere comunicati, p.es. a causa di deficit verbali o cognitivi

Gestione

  • Sviluppare una strategia con il paziente
  • Rete di sicurezza: organizzare un supporto di emergenza nel caso l'attuale personale di supporto diventi malato o necessiti di entrare in quarantena
  • Comunicazioni di emergenza: organizzare più di una modalità affidabile per chiamare velocemente aiuto (p.es., numeri veloci al telefono, usare un cellulare o avere a portata di mano i contatti dei numeri da chiamare
  • Accumulo di scorte: assicurare forniture sufficienti di articoli per la casa, farmaci e attrezzature mediche che possono durare per circa 30 giorni.
  • Precauzioni specifiche
    • Personale di supporto: informazioni trasparenti su sintomi e contatti malati
    • Igiene delle mani: eseguita sempre da chiunque entri in casa e prima e dopo uno stretto contatto personale
    • Superfici, dispositivi medici e altri oggetti usati di frequente: pulire e disinfettare regolarmente

Reference: [108]

COVID-19: gravidanza e allattamento

Valutazione del rischio [109][110][111]

Sono stati condotti soltanto pochi studi con piccole coorti, cosicchè è ancora difficile stilare delle raccomandazioni affidabili e queste vanno prese con cautela e sono soggette ad aggiornamenti [112]

  • Suscettibilità in gravidanza: donne in gravidanza hanno apparentemente lo stesso rischio di infezione e tipo di decorso di soggetti adulti non in gravidanza
  • Trasmissione
    • Al momento nessuna evidenza di aumento del rischio di aborto spontaneo
    • Transmission verticale di SARS-CoV-2 al feto sembra improbabile: scarsa evidenxza a supporto [113][114]
    • Fino ad ora, nessun dato mostra un aumento del rischio attraverso l'allattamento. [114][115]
    • Il virus non è stato finora individuato nel liquido amniotico, sangue del cordone ombelicale, tamponi nasofaringei dei neonati o latte materno.

Gestione [115]

  • Contattare il ginecologo della paziente se il tampone nasofaringeo risulti positivo o la paziente ha avuto contatti con un individuo sintomatico.
  • Nel caso di quarantena a casa, la necessità di visite prenatali devono essere discusse di volta in volta con il ginecologo.
  • Ecografie prenatali sono raccomandate per il monitoraggio della gravidanza (p.es., controllo per limitazione della crescita intrauterina o eventuali malformazioni)
  • Il parto deve avvenire in un ospedale in caso di madri che sono risultate positive o abbiano un serio sospetto di infezione.
  • Indipendentemente dallo stato di infezione, tutte le donne in gravidanza hanno gli stessi diritti, inclusi : [116]
    • Essere informate in modo chiaro, con dignità e rispetto su tutte le quesioni relative alla maternità
    • Scegliere la posizione preferita per il parto
    • Ricevere adeguata terapia del dolore
    • Avere accanto una compagnia prescelta durante il parto
  • Separazione del neonato dalla madre: il distanziamento fisico è la misura piàù efficace per prevenire l'infezione
    • Casi severi: separazione fisica immediata per evitare infezioni postnatali può essere l'opzione preferibile quando possibile.
    • Casi lievi o alto sospetto di infezione: allattamento materno è incoraggiato, ma misure di igiene come il lavaggio delle mani e la disinfezione degli oggetti, e misure di precauszione da trasmissione come indossare una mascherina sono cruciali nel prevenire la trasmissione virale quando in contatto con il neonato. [116]

Studi di imaging [115]

  • Studi di imaging del torace possono essere cruciali nella diagnosi di COVID-19 ma possono porre il feto a rischio di esposoizioni a radiazioni.
    • Rx-Torace: può essere eseguito senza aumento del rischio per il feto
    • TAC: può essere considerata in caso di decorso severo nella madre (necessario ottenere consenso informato) ed è possibile usare uno scudo per le radiazioni per ridurne l'esposizione per il feto.

Complicazioni

  • Sebbeme non vi sia evidenda di un diretto pericolo del virus per il feto, una condizione di ipossia da polmonite grave con insufficienza respiratoria nella madre può condurre a limitazione della crescita intrauterina e parto pretermine. [117][115]

COVID-19: bambini

Valutazione del rischio [107][106][118]

  • Casi lievi: infezione da COVID-19 nei bambini (< 18 years) generalmente presentano caratteristiche meno gravi degli adulti.
    • Casi asintomatici sembrano essere più frequenti
    • Ospedalizzazioni meno frequenti che negli adulti
    • Bambini piccoli, soprattutto neonati, sembrano essere pià vulnerabili ad un decorso severo rispetto a bambini più grandi
    • I bambini non sono comunque immuni alle infezioni con SARS-CoV-2: sono stati riportati casi severi e decessi.
    • Al momento, sono state formulate alcune ipotesi sulla ragione della inferiore suscettibilità dei bambini rispetto agli adulti:
      • Le cellule nell'epitelio polmonare possiedono un numero inferiore di recettori ACE2 (dove il virus lega le cellule).
      • Una maggiore resilienza alle infezioni virali dovuta ad una risposta immunitaria più efficace
      • Relativa immaturità del sistema immune nei bambini potrebbe prevenire la tempesta citochininca che negli adulti sembra causare il peggioramento del decorso e il decesso
    • Trasmissione di SARS-CoV-2 attraverso i bambini
      • Bambini infetti (sintomatici ed asintomatici) sembra abbiano un carico virale simile a quello delle altre fasce di età, e potrebbero pertanto essere ugualmente infettivi
      • I ricercatori stanno al momento raccomandando cautela nella apertura di scuole e strutture di assistenza in modo non regolato, poichè questo potrebbe accelerare il contagio tra bambini e le loro famiglie
  • Casi di presentazione atipica
    • Minor presenza della classica sintomatologia (p.es., febbre, tosse e dispnea) rispetto alla popolazione adulta
    • Sintomi tipici del raffreddore o influenza (p.es., faringite, rinite) sono più comuni.
    • Caratteristiche di sindrome dello shock tossico e malattia di Kawasaki sono state descritte in bambini con attiva e pregressa infezione con SARS-CoV-2. Tuttavia al momento non vi sono studi a supporto dell'associazione tra COVID-19 e tali caratteristiche osservate nei bambini

Gestione [118][119]

  • Misure precauzionali
    • Osservare le misure preventive e di controllo dell'infezione come descritto sopra.
      • Per evitare l'esposizione e possibile malattia
      • Per ridurre la trasmissione da bambini asintomatici infetti ad altri individui
    • Sospetto di COVID-19 deve essere mantenuto alto durante la pandemia
      • Genitori o responsabili della custoriai: provvedere all'autoisolamento e contattare le strutture sanitarie di competenza (p.es., via telemedicina) nel caso si verifichino sintomi classici (p.es., febbre, tosse) o altri segni di malattia, o in caso di dubbio
      • Clinici: monitorare attentamente i sintomi e la progressione della malattia, specialmente nei neonati e nei bambini con patologie concomitanti
    • Salute mentale
      • Assicurare i bambini che non moriranno per COVID-19.
      • Incoraggiare l'espressione di emozioni e paure
    Immunizzazione
    • Sebbene le vaccinazioni proteggano da altri agenti che causano malattie severe, ogni appuntamento di persona nelle strutture sanitarie aumenta potenzialmente il rischio di esposizione a SARS-CoV-2.
    • La decisione se un vaccino specifico deve essere o meno somministrato deve essere discussa con il responsabile sanitario.
    • Considerazioni generali:
      • La protezione garantita da certi vaccini (p.es. contro la pertosse o lo pneumococco) può dare benefici maggiori del rischio di esposizione al SARS-CoV-2, soprattuto in caso di:
        • Neonati e bambini di età < 2 anni
        • Bambini con patologie concomitanti
        • Bambini con ritardo nel programma vaccinale
      • Bambini > 2 anni: i vaccini possono essere rimandati per qualche tempo
  • Visite di bambini in buono stato di salute e visite di follow-up
    • La decisione se un paziente deve essere portato nella struttura sanitaria deve essere valutata dal medico curante.
    • Spesso possono essere rimantate o condotte via telemedicina (p.es., via telefono o videchiamata), soprattutto se il paziente è in buona salute
    • Visite di persona possono essere necessarie in caso di:
      • Età < 2 anni (p.es., per controllo di crescita, vaccinazioni)
      • Segni di serie malattie o incidenti (p.es., dispnea, febbre alta, fratture, dolore incotrollato)
      • Malattie croniche (p.es., malattia cronica polmonare, ipertensione, cancro, malattie autoimmuni, insufficienza renale)

Sebbene la maggior parte dei bambini con COVID-19 abbia un decorso lieve, le misure preventive e di controllo dell'infezione devono comunque essere seguite accuratamente per evitare infezioni con SARS-CoV-2 e rallentare la trasmissione virale agli altri

COVID-19: fonti affidabili di informazione

  • Fonti italiane
    • Istituto Superiore di Sanità (ISS): https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/
    • Ministero della Salute: http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioContenutiNuovoCoronavirus.jsp?area=nuovoCoronavirus&id=5351&lingua=italiano&menu=vuoto
  • Fonti internazionali
    • Centers for Disease Control and Prevention [120]
    • World Health Organization [121]
    • Johns Hopkins CSSE real-time tracking of COVID-19 spread [122]
    • COVID-19 Projections (by IHME) [123]
    • U.S. Food and Drug Administration [124]
    • COVID-19 Open Research Dataset (CORD-19) [125]
    • COVID-19 Open Patent Dataset (by Lens.org) [126]
    • LitCovid literature hub (by the NCBI/NLM) [127][128]
    • COVID-19 Clinical Trials Tracker (by TranspariMED) [129]