Zusammenfassung
Wissenschaftliche Studien sind die wichtigste Entscheidungsgrundlage in der Medizin. Man spricht von einer guten Evidenz, wenn es viele hochwertige Studien mit klaren Ergebnissen zu einer klinischen Fragestellung gibt. Evidenzbasierte Medizin („EbM“) beschreibt ärztliches Handeln, bei dem die beste Therapie für einen einzelnen Patienten anhand der wissenschaftlichen Evidenz gesucht wird. Um die Evidenzlage bewerten zu können, sind Kenntnisse über die verschiedenen Studientypen mit ihren jeweiligen Vor- und Nachteilen notwendig. Daher werden hier Einteilungsmöglichkeiten und Besonderheiten der wichtigsten Studientypen, typische Probleme bei ihrer Durchführung sowie Bewertungskriterien in sog. Leitlinien vorgestellt und erklärt.
Begriffsdefinition
Wissenschaftliche Studien werden nach verschiedenen Gesichtspunkten eingeteilt: Zum einen können Studien, die direkt in das Leben des Patienten eingreifen („Interventionsstudien“), von rein beobachtenden Studien abgegrenzt werden. Zum anderen kann man Studien anhand ihres zeitlichen Ablaufs beschreiben.
Einteilung nach Intervention
Interventionsstudie
- Vorgehen
- Ein Teil der Teilnehmer bekommt eine Behandlung („Intervention“)
- Nach einem Zeitintervall untersucht man den Effekt der Intervention
- Nur bei kontrollierten Interventionsstudien: Vergleich des Effektes zwischen Interventions- und Kontrollgruppe
- Beispiele für Interventionsstudien
- Nicht-kontrollierte Interventionsstudie
- Kontrollierte Studie: Randomisierte kontrollierte Studie (RCT )
Beobachtungsstudie
- Vorgehen
- Studienteilnehmer bekommen keine im Zusammenhang mit der Studie stehende Behandlung
- Studienteilnehmer werden in ihrer normalen Lebensführung beobachtet
- Beispiele für Beobachtungsstudien
Einteilung nach zeitlichem Ablauf
Beim zeitlichen Ablauf achtet man zuerst auf die Zeitpunkte der Messungen, bei Studien mit mehreren Messungen dann zusätzlich auf ihre zeitliche Ausrichtung.
Querschnittstudie
- Vorgehen: Jeder Studienteilnehmer wird nur zu einem Zeitpunkt gemessen
- Beispiel für Querschnittstudie: Prävalenzstudien
Längsschnittstudie
- Vorgehen: Jeder Studienteilnehmer wird zu mind. zwei Zeitpunkten gemessen
- Beispiele für Längsschnittstudien
Prospektive Studie
- Vorgehen: Das interessierende Ereignis (z.B. Erkrankung) liegt bei Studienbeginn in der Zukunft
- Beispiele für prospektive Studien
- RCT: Immer prospektiv
- Kohortenstudien: Häufig prospektiv
Retrospektive Studie
- Vorgehen: Das interessierende Ereignis (z.B. Krankheit) liegt bei Studienbeginn in der Vergangenheit
- Beispiele für retrospektive Studien: Fall-Kontroll-Studien
Zusammenfassung
Zur Klassifikation eines Studientyps wird eine Kombination der obigen Kriterien benutzt. Im folgenden sind einige Beispiele für verschiedene Studientypen aufgeführt.
- Vergleich der Wirkung zweier Blutdruckmedikamente: Prospektive Interventionsstudie (RCT)
- Untersuchung der Häufigkeit von Bluthochdruck in Deutschland: Beobachtende Querschnittstudie (Prävalenzstudie)
- Untersuchung, ob heutige Bronchialkarzinompatienten häufiger Raucher sind/waren: Retrospektive beobachtende Längsschnittstudie (Fall-Kontroll-Studie)
- Untersuchung, wie häufig eine Gruppe von jungen Rauchern später ein Bronchialkarzinom bekommt: Prospektive beobachtende Längsschnittstudie (Kohortenstudie)
Wichtige Studientypen
Die drei wichtigsten Studientypen sind die RCT, die Kohortenstudie und die Fall-Kontroll-Studie. Ihre Eigenschaften sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Ein Sonderfall sind sogenannte Metaanalysen, die verschiedene Studien zusammenfassen und häufig die beste Entscheidungsgrundlage bieten.
Übersicht über die wichtigsten Studientypen
Randomisierte kontrollierte Studie (RCT) | Kohortenstudie | Fall-Kontroll-Studie | |
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Einteilung und Studienverlauf |
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Beschreibung |
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Welche Gruppen werden verglichen? |
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Zielgröße |
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Gruppenaufteilung |
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Statistische Maßzahlen |
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Vorteile |
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Nachteile |
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Anwendung |
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Beispiele |
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Randomisierte kontrollierte Studien haben die höchste Aussagekraft, sind jedoch teuer und nur prospektiv möglich!
Metaanalysen
Metaanalysen sind „Studien aus Studien“. Man versucht, zu einer Fragestellung alle durchgeführten Einzelstudien zu finden und zusammenzufassen, um einen umfassenden systematischen Überblick zu geben.
- Bedeutung: Zuverlässigste Informationen in der medizinischen Forschung
- Ziel
- Zu einer klinischen Fragestellung alle durchgeführten Studien finden
- Zusammenfassung und quantitative Analyse der Ergebnisse der Einzelstudien
- Durchführung
- Systematische Vorgehensweise (bspw. Sichtung von Studien durch definierte Stichworte, systematische Studienbewertung und Darlegung der Einschlusskriterien der Studien)
- Angaben zu Studienfinanzierung und potenziellen Interessenkonflikten
- Durchführende Institutionen: z.B. Cochrane Collaboration
- Internationale Non-Profit-Organisation, die hochwertige Analysen durchführt
- Wenn für eine Fragestellung eine Metaanalyse der Cochrane Collaboration zur Verfügung steht, so ist das häufig die beste verfügbare Information
- Vorteile
- Große Stichprobe
- Weniger anfällig für Fehler und Verzerrung durch Ausgleich über mehrere Studien
- Nachteile
- Aufwendig
- Qualität der Metaanalyse hängt auch von der Qualität der eingeschlossenen Studien ab
- Interpretation mittels Forest-Plot
Bias
Als Bias bezeichnet man Verzerrungen im Ablauf der Studie, die zu falschen Ergebnissen führen und vermieden werden sollten. Typische Mechanismen werden im Folgenden dargestellt.
Selektionsbias
- Erklärung: Personen werden eher in die Studie eingeschlossen, wenn sie eine bestimmte Eigenschaft besitzen
- Folge: Die Zusammensetzung von Stichprobe und Grundgesamtheit unterscheidet sich, die Stichprobe ist nicht repräsentativ für die Grundgesamtheit
- Betroffene Studien: Alle Studientypen
- Formen
- Freiwilligenbias: Personen mit einer bestimmten Eigenschaft nehmen eher an der Studie teil
- Healthy-Worker-Effekt: Die Gruppen weisen verschiedene Berufe auf
- Non-Response: Teilnehmer mit einer bestimmten Eigenschaft brechen im Verlauf die Teilnahme an der Studie ab
- Lösungsansätze
- Analyse der Strukturmerkmale der verschiedenen Gruppen
- Randomisierung in RCTs, Matching in Fall-Kontroll-Studien
Recall-Bias (Erinnerungsbias)
- Erklärung: Falsche Erinnerung der Teilnehmer verändert das Studienergebnis
- Folge: Exposition wird falsch eingeschätzt
- Betroffene Studien: Insb. in retrospektiven Studien
- Lösungsansatz: Wenn möglich auf gut dokumentierte Informationen zurückgreifen
Informationsbias
- Erklärung: Messergebnisse an sich fehlerbehaftet
- Folge: Studienergebnisse unzuverlässig; bei falscher Auswertung möglicherweise in eine Richtung verzerrt
- Betroffene Studien: Alle Studientypen
- Lösungsansätze
- Etablierte Messinstrumente benutzen
- Doppelte Verblindung
Publikationsbias
- Erklärung: Studien mit statistisch signifikanten Ergebnissen werden bevorzugt veröffentlicht
- Folge: Zusammenhang wird überschätzt
- Betroffene Studien: Metaanalysen
Lead-Time-Bias
- Erklärung: „Vorlaufzeit-Verfälschung“, durch ein Screening wird eine Krankheit früher entdeckt
- Folge: Nur scheinbare Verlängerung der Überlebenszeit durch Vorverlegung des Diagnosezeitpunkts
- Betroffene Studien: Studien über Screening-Verfahren
Confounding
- Erklärung: Verzerrung durch Störgröße
- Zusammenhang zwischen zwei Größen A und B ist nicht kausal, sondern durch eine dritte Größe C (sog. Confounder) mitverursacht
- Folge: Falscher Zusammenhang wird hergestellt
- Betroffene Studien: Vor allem Beobachtungsstudien
- Lösungsansätze
- Bei der Studienplanung
- Methoden: Randomisierung (in RCTs), Matching (in Fall-Kontroll-Studien)
- Vorteil: Vermeidung unbekannter Confounder möglich
- Bei der Auswertung
- Methoden
- Stratifizierung: Aufteilung der Stichprobe in Untergruppen von C und getrennte Analyse von A und B in den Untergruppen
- Adjustierung: Herausrechnen des Effektes von C durch Regressionsmodelle (multiple Regression)
- Altersstandardisierung: Rechnerische Angleichung des Alters von zwei Gruppen, um Altersstruktureffekte abzumildern
- Problem: Confounder müssen bekannt sein/identifiziert werden
- Methoden
- Bei der Studienplanung
Studienplanung
Planung von randomisierten kontrollierten Studien
- Randomisierung
- Ziel: Herstellung von Strukturgleichheit der Studiengruppen zur Vermeidung von Confounding und Selektionsbias
- Durchführung: Zuteilung in Behandlungsgruppe („Interventionsgruppe“) und Kontrollgruppe mithilfe eines Zufallsgenerators
- Placeboeffekt
- Problem: Auch wirkstofflose Tabletten können therapeutische Wirkung haben
- Lösung: „Echte pharmakologische“ Wirkung als Wirkung über den Placeboeffekt hinaus definieren
- Durchführung: Vergleich der Wirkung mit einer Placebo-Kontrollgruppe
- Verblindung
- Ziel: Objektivere Auswertung, verminderte Verzerrung
- Einfachverblindung
- Nur Patient ist verblindet
- Patient weiß nicht, ob er Placebo oder echtes Medikament bekommt
- Doppelverblindung
- Patient und Untersucher/behandelnde Ärzte sind verblindet
- Vermeidet zusätzlich Verzerrung durch das Fachpersonal
- Goldstandard, jedoch nicht immer möglich
- Stichprobenumfang: Je größer die Teilnehmerzahl (=N), desto aussagekräftiger das Resultat
- Ziel: Multizentrische Studien mit vielen Behandlungszentren
- Umgang mit Verletzung des Studienprotokolls
- Problematik
- Bei Teilnahme wird jeder Patient einer Gruppe zugeordnet (Interventions- oder Kontrollgruppe)
- Risiko: Teilnehmer können danach Studie verlassen oder nehmen Medikamente unter Umständen nicht regelmäßig
- Dadurch Verzerrung möglich
- Lösung: Analyseprotokolle
- Intention-to-treat: Teilnehmer verbleiben in der zugeteilten Gruppe, auch wenn sie ausscheiden/sich nicht ans Protokoll halten
- Bevorzugte Analysemethode
- Vorteil: Verzerrungseffekte vermindert
- Nachteil: Effekt der Intervention wird abgeschwächt
- Per-Protocol: Ausschluss von Teilnehmern, die sich nicht ans Protokoll halten
- Vorteil: Effekt der Intervention besser messbar (hohe interne Validität)
- Nachteil: Verzerrung des Effektes möglich (niedrigere externe Validität)
- Intention-to-treat: Teilnehmer verbleiben in der zugeteilten Gruppe, auch wenn sie ausscheiden/sich nicht ans Protokoll halten
- Problematik
Planung von Fall-Kontroll-Studien
- Matching
- Ziel: Herstellung von Strukturgleichheit der Fälle und der Kontrollen zur Vermeidung von Confounding
- Vorgehen: Zu jedem Fall, der in die Studie aufgenommen wird, wird eine Kontrolle gesucht, die diesem Fall ähnelt, aber nicht an der untersuchten Erkrankung leidet
Endpunkte klinischer Studien
- Allgemein: Vor Beginn („a priori“) festgelegte Ziele einer klinischen Studie
- Primärer Endpunkt: Erstrangiges Ziel einer klinischen Studie
- Das Erreichen des primären Endpunkts entscheidet über das Ergebnis (positiv oder negativ) hinsichtlich der Hypothese einer Studie
- Sekundäre Endpunkte: Zweitrangige Ziele einer klinischen Studie
- Tertiäre Endpunkte: Nebenziele klinischer Studien, die nicht notwendigerweise mit dem primären Endpunkt in direktem Zusammenhang stehen
- Primärer Endpunkt: Erstrangiges Ziel einer klinischen Studie
Leitlinienentwicklung
Leitlinien sind Handlungsempfehlungen für Ärzte. Sie werden im Allgemeinen von den medizinischen Fachgesellschaften erstellt und basieren auf einer aufwändigen Literaturrecherche. Leitlinien werden in Entwicklungsgrade (S1–3) eingeteilt, Empfehlungen innerhalb der Leitlinien werden mit Evidenzklassen (Ia–IV) versehen, um dem Leser eine Einordnung zu ermöglichen.
Leitlinientypen
- Je nach Entwicklungsgrad und zugrunde liegender Evidenz klassifiziert
Leitlinientyp | Entscheidungsfindung |
---|---|
S3 | Evidenz- und konsensbasiert |
S2e | Evidenzbasiert |
S2k | Konsensbasiert |
S1 | Handlungsempfehlung von Experten |
Wenn zu einem Thema eine aktuelle S3-Leitlinie vorliegt, ist sie meistens eine der besten Informationsquellen!
Leitlinien sind nicht bindend. In gut begründeten Fällen kann bzw. muss von ihnen abgewichen werden!
Evidenzklassen und Empfehlungsgrade [4][5]
- Prinzip: Entscheidungshilfen für einzelne Handlungen/Interventionen in einer Leitlinie
- Evidenzklassen: Qualität der Studien zu einer Empfehlung
- Empfehlungsgrade: Bewertung des Nutzens einer Handlung/Intervention
- Sprachliche Umsetzung
- Starke Empfehlung: „Soll“ (engl: is recommended)
- Empfehlung: „Sollte“ (engl.: is reasonable)
- Offene Empfehlung: „Kann erwogen werden“ (engl.: may be considered)
- Neutral bzw. Warnung: „Nicht empfohlen“ bzw. „ist schädlich“ (engl.: is not recommended bzw. potentially harmful)
- Sprachliche Umsetzung
- Einteilung: Uneinheitlich!
- Üblich: Einteilung in Zahlen bzw. Buchstaben
Beispiele für Evidenzklassen | ||
---|---|---|
Evidenzklasse | Studienlage | |
Ia | A | Metaanalyse aus mehreren RCTs |
Ib | B | RCT |
IIa | Kontrollierte Interventionsstudie ohne Randomisierung | |
IIb | C | Quasi-experimentelle Studie oder Kohortenstudie |
III | Fall-Kontroll-Studien | |
IV | Expertenmeinung |
Beispiele für Empfehlungsgrade | ||
---|---|---|
Empfehlungsgrad | Studienlage | |
A | I | Starke Empfehlung |
B | IIa | Empfehlung |
0 | IIb | Offen |
III | Warnung |
Von der Art der durchgeführten Studien kann der Evidenzgrad abgeleitet werden. Als grobe Rangfolge gilt dabei: Metaanalyse > RCT > Kohortenstudie > Fall-Kontroll-Studie > Expertenmeinung!
Bisher ist die Angabe von Evidenzklasse und Empfehlungsgrad uneinheitlich. „A“ kann sowohl für „Hohe Evidenz“ als auch für „Starke Empfehlung“ stehen, das verwendete System muss der Präambel der jeweiligen Leitlinie entnommen werden
Bewertung klinischer Fragestellungen anhand der evidenzbasierten Medizin (EbM)
Ablauf der EbM im Idealfall
- Erfassung einer konkreten klinischen Fragestellung: Frage im PICO-Format („P“ für Patient, „I“ für Intervention, „C“ für Comparison und „O“ für Outcome), die sich mit „Ja“ oder „Nein“ beantworten lassen sollte
- Systematische Suche nach Evidenz zur Beantwortung der Fragestellung in der medizinischen Literatur: möglichst effizient anhand geeigneter Evidenzquellen wie bspw. Cochrane Library, Embase, S3-Leitlinien
- Kritische Evaluation der Validität, Relevanz und Übertragbarkeit der Evidenz
- Bewertung des beobachteten Effekts
- Anwendung der Evidenz an der zu behandelnden Person
- Selbstevaluation
Phasen einer Arzneimittelstudie
Für die Zulassung und Überwachung von neuen Arzneimitteln gibt es ein festgelegtes, aufwendiges Prozedere: Anfangs muss eine Toxizität ausgeschlossen, dann die pharmakokinetischen/-dynamischen Eigenschaften im menschlichen Körper untersucht und schließlich die Wirksamkeit nachgewiesen werden. Nach Zulassung erfolgt eine langfristige Überwachung, um auch eventuelle seltene unerwünschte Wirkungen zu entdecken.
Versuchsgruppe | Fragestellung | Häufig benutzter Studientyp | |
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Präklinische Phase |
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Phase-I-Studie |
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Phase-II-Studie |
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Phase-III-Studie |
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Phase-IV-Studie |
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Pharmakovigilanz
- Definition: Systematische Überwachung von Arzneimitteln hinsichtlich ihrer Sicherheit nach der Zulassung
- Zuständige Behörde: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
- Rote-Hand-Briefe: Informationen über neu entdeckte Arzneimittelrisiken und Maßnahmen, um Risiken zu vermindern
- Verbreitung: Pharmazeutische Unternehmen zusammen mit BfArM oder Paul-Ehrlich-Institut (PEI)
- Bei Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW): Ärzte sind verpflichtet, UAW (bzw. Verdachtsfälle) ans BfArM zu melden
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Ärztliche Denkfehler: Vom Bias zur Fehldiagnose (Oktober 2023)
Promotion im Arztberuf: Zwischen Klinik und Wissenschaft (Mai 2022)
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