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Studien-Telegramm-Archiv

Letzte Aktualisierung: 2.6.2022

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Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben im Jahr 2022 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archive weiterer AMBOSS-Studien-Telegramme

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte:
Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselerkrankungen und Gefäßerkrankungen, AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS Frankfurt a.M./Universität des Saarlandes), Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie, Universität des Saarlandes/Kardiologische Praxis Kaiserslautern), Prof. Dr. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen und Tropenmedizin, Universität des Saarlandes), Dr. med. Paul Diefenhardt (Nephrologie, Innere Medizin II - Uniklinik Köln), Anja Scheuer (Innere Medizin IV - Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Universität des Saarlandes)

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Pandemic Legacy? – Affenpocken auf dem Vormarsch

Studientelegramm 220-2022-1/3 - Affenpocken sind in West- und Zentralafrika endemisch und haben in den letzten Jahren vereinzelt zu reiseassoziierten Fällen in Europa und Nordamerika geführt. Seit Anfang Mai ist es in einigen europäischen Ländern inkl. Deutschland auch ohne Reisebezug zu einigen Fällen insb. bei MSM (Men who have Sex with Men) gekommen.

Die Affenpocken werden ebenfalls wie „die Pocken“ (Variola, Blattern) durch Orthopoxviren verursacht. Klinisch äußern sie sich ca. 7–21 Tage nach Infektion über Tröpfchen, Körperflüssigkeiten oder Kontakt mit kontaminierten Tieren zunächst durch einen grippeartigen Verlauf mit Fieber, Kopfschmerzen, Myalgien, Husten, Konjunktivitis und/oder einer Lymphadenopathie (präeruptives Stadium). 1–3 Tage nach Symptombeginn kommt es zu einem Exanthem mit wenigen einzelnen bis mehreren hundert Läsionen, die sich zunächst als Papeln, dann als Vesikel und Pusteln äußern und anschließend krustig abheilen (eruptives Stadium). Differenzialdiagnostisch sind die Veränderungen von Windpocken, Molluscum contagiosum und einer Herpes-simplex-Infektion abzugrenzen. Der Erregernachweis erfolgt mittels PCR aus Kruste oder Vesikelflüssigkeit bspw. durch das Konsiliarlabor des Robert Koch-Instituts. Eine mögliche Therapieoption ist das seit Januar 2022 zugelassene antivirale Medikament Tecovirimat. Die Letalität liegt bei ca. 3–11% (insb. Kinder und Immunsupprimierte). Die bis Ende der 1970er-Jahre durchgeführten Impfungen gegen Pocken sowie ein neuer Lebendimpfstoff vermitteln eine Kreuzimmunität.

In einer brandaktuellen Publikation aus dem Lancet Infectious Diseases wurden 7 Fälle aus Großbritannien zwischen 2018 und 2021 ausgewertet.

  • AMBOSS-Links: Affenpocken | Klinischer Befund bei Affenpocken | Weltkarte mit Tracking aktuell gemeldeter Fälle
  • Titel der Studie: Clinical features and management of human monkeypox: a retrospective observational study in the UK [1]
  • Autorenschaft: Adler et al.
  • Journal: The Lancet Infectious Diseases

Fokus COVID-19: Häufigkeit von PIMS bei Kindern

Studientelegramm 220-2022-2/3 -Das Multisystem Inflammatory Syndrome in children (MIS-C), auch PIMS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome) genannt, ist eine sehr seltene, aber bedrohliche Komplikation nach SARS-CoV-2-Infektion. Es tritt häufig 2–6 Wochen nach stattgehabter Infektion auf und äußert sich mit Fieber, gastrointestinalen (z.B. Bauchschmerzen, Erbrechen), kardiovaskulären (z.B. linksventrikuläre Dysfunktion, Klappenveränderungen) und/oder dermatologischen Symptomen (z.B. Konjunktivitis, Exanthem). Laborchemisch kann sich neben deutlich erhöhten Entzündungswerten auch ein erhöhtes NT-pro-BNP oder ein erhöhtes Troponin zeigen.

In einer aktuellen Publikation wurde nun in zwölf israelischen Krankenhäusern prospektiv die Inzidenz und Prognose von Kindern mit MIS-C in den unterschiedlichen Pandemiewellen untersucht. Nationale Daten zu den SARS-CoV-2-Infektionen und MIS-C wurden vom israelischen Gesundheitsministerium bereitgestellt.

Insgesamt wurden 171 Kinder mit MIS-C diagnostiziert (55% männlich), wovon alle mit Immunglobulinen und Steroiden behandelt wurden. Die Inzidenz für ein MIS-C pro 100.000 Personen unter 18 Jahren war während der Omikron-Welle deutlich geringer (3,8) als bei der Alpha- (54,5) bzw. der Delta-Welle (49,2). Zudem zeigte sich der klinische Verlauf weniger schwer (seltener Aufnahme auf die Intensivstation, kürzere Krankenhausbehandlung, weniger Einsatz von Vasopressoren und/oder Notwendigkeit der invasiven Beatmung). Mögliche Ursachen der besseren Prognose eines MIS-C bei Omikron sind virusspezifische Faktoren, Vorinfektionen mit anderen SARS-CoV-2-Varianten, die erhöhte Impfrate oder eine verbesserte Therapie.

Update der Konsensusleitlinie zur Anwendung von Tolvaptan bei ADPKD

Studientelegramm 220-2022-3/3 -Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste zur Dialysepflicht führende angeborene renale Erkrankung. Mit dem Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan steht ein effektives, aber teures und nebenwirkungsreiches Präparat zur Progressionshemmung der ADPKD zur Verfügung (siehe auch: Studientelegramm 06-2017-4/4). Bereits 2016 wurden von der European Renal Association (ERA) Konsensusleitlinien erstellt, um zu definieren, bei welchen Personen mit ADPKD der Benefit von Tolvaptan überwiegt und ein Einsatz daher sinnvoll ist. Nun erfolgte unter Leitung des Kölner Professors Roman-Ulrich Müller ein Update dieser Leitlinien. Hier steht ein aktualisierter Algorithmus [3] im Mittelpunkt, der helfen soll, Betroffene mit rascher Progression der ADPKD zu identifizieren. Diesen sollte Tolvaptan – nach Aufklärung über die relevanten Nebenwirkungen Polyurie und Hepatotoxizität – angeboten werden.

  • AMBOSS-Links: Polyzystische Nierenerkrankung | Tolvaptan | Sonografische Untersuchung der Nieren
  • Titel der Konsensusleitlinie: An update on the use of tolvaptan for autosomal dominant polycystic kidney disease: consensus statement on behalf of the ERA Working Group on Inherited Kidney Disorders, the European Rare Kidney Disease Reference Network and Polycystic Kidney Disease International [4]
  • Autorenschaft: Müller et al.
  • Journal: Nephrology Dialysis Transplantation

Mehr Eintracht: Hepatitis-B-Auffrischungsimpfung für alle?

Studientelegramm 219-2022-1/3 - Etwa 3% der Weltbevölkerung sind chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert. Dies führt langfristig zu einem deutlich erhöhten Risiko für die Ausbildung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt daher eine Grundimmunisierung (3-fach) gegen Hepatitis B im ersten Lebensjahr (Subunit-Impfstoff gegen Hbs-Antigen). Eine Auffrischung im Erwachsenenalter bei niedrigem Anti-Hbs (<100 IE/L) ist nur bei berufsbedingter Impfung (z.B. Personal im Gesundheitswesen, Polizeikräfte) oder spezieller Indikation (z.B. Reise mit erhöhtem Expositionsrisiko, Immunsuppression) empfohlen.

Das US-amerikanische Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hatte bisher bei Erwachsenen zwischen 19 und 59 Jahren die Indikation zur Hepatitis-B-Impfung abhängig von Risikofaktoren (i.v. Drogenkonsum, Men who have Sex with Men (MSM), wechselnde Sexualpartner:innen) empfohlen. Allerdings wird vom betreuenden ärztlichen Personal dieses Risikoprofil häufig nicht erfasst, und die Anzahl der Hepatitis-B-Infektionen bei jüngeren Erwachsenen nahm in den USA in den letzten Jahren zu. Daher rät das ACIP nun allen 19- bis 59-Jährigen zur Hepatitis-B-Impfung.

Tweet it into existence: Twitter beeinflusst Zitationsrate

Studientelegramm 219-2022-2/3 - Twitter hat sich in den letzten Jahren nicht nur als Sprachrohr in Politik, Journalismus oder bei der Prominenz etabliert, sondern auch für den raschen akademischen Austausch in der Medizin. Die European Society of Cardiology (ESC) Journal Family mit dem Flaggschiff European Heart Journal hat nun überprüft, ob die aktive Bewerbung eigener Publikationen über Twitter zu einer erhöhten akademischen Aufmerksamkeit führt.

Hierzu wurden 695 Paper der ESC Journal Family zwischen März 2018 und Mai 2019 in einen Twitter-Arm und einen Kontrollarm (ohne aktive Bewerbung) randomisiert. Primärer Endpunkt war die nachfolgende Zitationsrate. Nach einem medianen Follow-up von 994 Tagen erhöhte das aktive Twittern nachfolgende Zitierungen moderat, aber signifikant um 12% (95% KI: 8‑15%). Twitter kann also sinnvoll als Plattform zur Förderung des akademischen Austauschs genutzt werden. Die AMBOSS-Redaktion empfiehlt hierbei allerdings, den Kardashian-Index [6] kritisch zu bedenken, d.h. die mögliche Diskrepanz zwischen der Social-Media-Aktivität von Wissenschaftler:innen und deren eigentlichem wissenschaftlichen Impact.

  • AMBOSS-Inhalte: AMBOSS-Twitterkanal | AMBOSS-Instagramkanal | AMBOSS Blog
  • Titel der Studie: Twitter promotion is associated with higher citation rates of cardiovascular articles: the ESC Journals Randomized Study [7]
  • Autorenschaft: Ladeiras-Lopes et al.
  • Journal: European Heart Journal

Die letzte Wiese – SGLT2-Inhibition auch nach akutem Myokardinfarkt?

Studientelegramm 219-2022-3/3 - Bereits mehrfach berichteten wir über die überzeugenden (Zwischen‑)Ergebnisse aus den Zulassungsstudien der SGLT2-Inhibitoren Dapagliflozin (Forxiga®) und Empagliflozin (Jardiance®) zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (siehe auch: Studientelegramm 211-2022-2/3) sowie der Herzinsuffizienz mit reduzierter (siehe auch: Studientelegramm 147-2020-1/3) oder erhaltener (siehe auch: Studientelegramm 218-2022-3/3) Pumpfunktion.

Die aktuell laufenden Studien DAPA-MI [8] und EMPACT-MI [9] sollen nun die Frage klären, ob diese beiden Substanzen auch dann sicher und effektiv die kardiovaskuläre Sterblichkeit und das Risiko einer Krankenhausaufnahme reduzieren können, wenn ihre Gabe innerhalb weniger Tage nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen wird. Das vorliegende Review zeigt lesenswert auf, warum die Effekte einer SGLT2-Inhibition auch für dieses Risikokollektiv einen Paradigmenwechsel bedeuten könnten. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse wird 2023 erwartet.

“To go please!” – Mobile Interventionsteams bei ischämischem Schlaganfall

Studientelegramm 218-2022-1/3 - Schlaganfälle entstehen überwiegend ischämisch infolge einer akuten zerebralen Durchblutungsstörung im arteriellen Stromgebiet. Therapeutisch steht bei einem Verschluss einiger hirnversorgender Gefäße neben der systemischen Thrombolyse auch die mechanische Thrombektomie (MT) zur Verfügung. Letztere wird allerdings oft nur in großen Zentren angeboten. Der Weg dorthin nimmt für Betroffene aus ländlichen Teilen Deutschlands häufig viel Zeit in Anspruch – ein rares Gut bei einem Schlaganfall.

Eine kürzlich erschienene bayerische Studie evaluierte nun, ob es einen Vorteil darstellt, ein Interventionsteam zu Betroffenen fliegen zu lassen, anstatt diese in ein entsprechendes Zentrum zu verlegen. Zwischen Februar 2018 und Oktober 2019 wurden in Südostbayern insg. 157 Personen mit akutem ischämischen Schlaganfall untersucht. Das Therapiekonzept wurde dabei jeweils wöchentlich gewechselt.

Während 83% der durch das fliegende Interventionsteam Behandelten tatsächlich eine MT erhielten, lag der Anteil in der Kontrollgruppe nur bei 67%. Als primärer Endpunkt wurde die mittlere Zeit zwischen Entscheidung zur MT und Behandlungsbeginn definiert. In der Interventionsgruppe lag diese bei 58 (51–71) Minuten. Bei Verlegungen in ein Zentrum lag sie bei 148 Minuten (124–177; Differenz: 90 Minuten; 95% KI: 75–103; p <0,001). Kein signifikanter Unterschied bestand hingegen hinsichtlich des funktionellen neurologischen Outcomes nach 3 Monaten (sekundärer Endpunkt, erfasst durch die modified Rankin Scale).

Diese Ergebnisse zeigen, dass in einem ländlichen Lebensraum durch spezialisierte mobile Interventionsteams wertvolle Zeit eingespart werden konnte. Sie bekräftigen somit Überlegungen, entsprechende Teams fest zu etablieren. Hinsichtlich langfristiger neurologischer Outcomes werden allerdings weitere Studien benötigt.

  • AMBOSS-Inhalte: AMBOSS-Flowchart: Notfallmanagement bei Schlaganfall | Interventionelle Therapie des Schlaganfalls (mechanische Thrombektomie) | mRS (modified Rankin Scale)
  • Titel der Studie: Association Between Use of a Flying Intervention Team vs Patient Interhospital Transfer and Time to Endovascular Thrombectomy Among Patients With Acute Ischemic Stroke in Nonurban Germany [11]
  • Autorenschaft: Hubert et al.
  • Journal: JAMA Network

KALM down – EMA lässt neues Medikament gegen urämischen Pruritus zu

Studientelegramm 218-2022-2/3 - Über die Hälfte aller dialysepflichtigen Personen entwickelt einen häufig sehr belastenden Pruritus. Intensives Jucken ist hierbei mit einer schlechten Schlafqualität, Depressionen, größerer Infektionsgefahr und erhöhtem Sterberisiko assoziiert. Die Wirksamkeit bislang verschriebener Standardtherapien (z.B. Antihistaminika) ist häufig nicht ausreichend wirksam, sodass für dieses Kollektiv Betroffener neue Behandlungsoptionen benötigt werden.

In diesem Zusammenhang wurde in den letzten Jahren der peripher wirksame κ-Opioid-Rezeptor-Agonist Difelikefalin (Kapruvia®) in den Phase-III-Studien KALM-1 [12] und KALM-2 [13] untersucht. In beiden Studien konnten die primären Endpunkte erreicht werden (um 3 Punkte reduzierte Angabe auf der Worst Itch Numerical Rating Scale nach 12 Wochen). Außerdem zeigte sich eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität. Typische Nebenwirkungen waren Diarrhöen, Schwindel und Erbrechen.

Nun hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Difelikefalin zugelassen, das voraussichtlich ab Herbst verfügbar ist. Der (vermutlich recht hohe) Preis wird vom Hersteller noch nicht genannt.

  • AMBOSS-Inhalte: Urämie | Pruritus | Studientelegramme zur Dialyse
  • Link zur Produktinformation der EMA: Difelikefalin (Kapruvia®) [14]

Jetzt wird geliefert: Nächste Studie zu SGLT2-Inhibitoren bei HFpEF

Studientelegramm 218-2022-3/3 - In den letzten Jahren konnten kardioprotektive Effekte der SGLT2-Inhibitoren Empa- und Dapagliflozin bei Personen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) nachgewiesen werden (EMPEROR-Reduced [15] und DAPA-HF [16]). Im Vorjahr wurde im Rahmen einer Phase-III-Studie gezeigt, dass Empagliflozin als erstes Pharmakon auch einen überzeugenden Benefit bei Personen mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) bietet (siehe: Studientelegramm 185-2021-1/4). Auf Grundlage dieser Daten erhielt Empagliflozin kürzlich von der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine Zulassungserweiterung auch für die Therapie der HFpEF.

Mit großer Spannung wurde daher die DELIVER-Studie [17] erwartet, die das Konkurrenzpräparat Dapagliflozin bei HFpEF untersuchte. Vor wenigen Tagen hat nun der Sponsor von DELIVER und Hersteller von Dapagliflozin, AstraZeneca, in einer Pressemitteilung darüber informiert, dass Dapagliflozin den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz signifikant reduzierte.

Die detaillierten Studienergebnisse werden voraussichtlich in der zweiten Jahreshälfte auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) oder der American Heart Association (AHA) vorgestellt.

Neues zur Minimal-Change-Glomerulonephritis

Studientelegramm 217-2022-1/3 - Die Minimal-Change-Glomerulonephritis (Minimal Change Disease, MCD) ist insb. bei Kindern eine der häufigsten Ursachen für ein nephrotisches Syndrom. Dieses geht mit Ödemen, einer Hypalbuminämie (<35 g/L), Proteinurie (>3,5 g/24 h) und Hyperlipidämie einher. Erfolgt bei MCD eine Nierenbiopsie, kann lichtmikroskopisch eine Abflachung der Podozytenfortsätze gesehen werden. Therapeutisch werden Steroide oder andere Immunsuppressiva verabreicht, nach deren Absetzen es jedoch häufig zu Rezidiven kommt. Die Pathogenese und damit potenziell zielgerichtete Therapieansätze sind bislang jedoch weitestgehend unklar.

Vor wenigen Monaten wurden nun als potenzielle Ursache zirkulierende Antikörper gegen Nephrin beschrieben – ein von Podozyten gebildetes Protein der Schlitzmembran, das entscheidend an der glomerulären Filtration beteiligt ist. Nun liegt eine weitere Publikation [19] mit Bestätigung dieses Befundes vor: Bei einer Person, bei der nach Nierentransplantation das Rezidiv einer Glomerulonephritis auftrat, ließen sich im Plasma Anti-Nephrin-Antikörper nachweisen. Eine weitere Person ohne Rezidiv hingegen hatte diese Antikörper nicht.

Die Pathophysiologie der Minimal Change Disease wurde auch bei MARKUS@HOMe [20] zusammenfassend vorgestellt.

  • AMBOSS-Inhalte: Aufbau des glomerulären Filters | Glomerulonephritis | Akute Nierenschädigung
  • Titel der Studie: Discovery of Autoantibodies Targeting Nephrin in Minimal Change Disease Supports a Novel Autoimmune Etiology [21]
  • Autorenschaft: Watts et al.
  • Journal: Journal of the American Society of Nephrology

ELDERCARE: Antikoagulation bei alten Menschen mit Vorhofflimmern

Studientelegramm 217-2022-2/3 - Bei Personen mit Vorhofflimmern und erhöhtem Risiko nach CHA2DS2-VASc-Score ist eine orale Antikoagulation zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse empfohlen. Bei sehr alten Menschen insb. mit chronischer Nierenerkrankung wird die Indikation infolge befürchteter Blutungsereignisse jedoch oft zurückhaltend gestellt. Diesbezüglich haben wir bereits vor 2 Jahren die japanische Studie ELDERCARE vorgestellt (siehe: Studientelegramm 138-2020-4/4), in der über 80-jährige Personen mit hohem Risiko auf low-dose Edoxaban (Lixiana®, 15 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert wurden. Sie zeigte eine sehr deutliche Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien. Zudem nahm die Blutungsgefahr nicht signifikant zu, sodass insg. ein Benefit von low-dose Edoxaban für dieses Kollektiv gezeigt werden konnte.

Nun wurde eine Re-Analyse veröffentlicht, die überzeugend aufzeigt, dass selbst über 90-jährige Personen mit Vorhofflimmern einen höheren Benefit aufweisen (weniger Schlaganfälle und systemische Embolien) als Nachteile (Blutungen) erleiden. Beachtet werden muss, dass die Teilnehmenden der Studie aus Japan stammen und somit ein niedrigeres Körpergewicht aufwiesen als Senioren in Europa oder Nordamerika. Zudem ist low-dose Edoxaban (15 mg einmal täglich) im Gegensatz zur vollen (60 mg) und reduzierten Dosis (30 mg, z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion oder geringem Körpergewicht) in Deutschland nicht zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen.

LAA-KIDNEY: Vorhofohrverschluss bei dialysepflichtiger CKD

Studientelegramm 217-2022-3/3 - Bestehen gleichzeitig Vorhofflimmern (VHF) und eine dialysepflichtige chronische Nierenerkrankung (CKD), sind sowohl das Blutungs- als auch das Schlaganfallrisiko deutlich erhöht. Die Entscheidung bzgl. einer Antikoagulation wird in diesen Fällen kontrovers diskutiert. Studien, die bei dieser Indikation die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK) mit der von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verglichen, lieferten bisher keine Evidenz für die Überlegenheit einer Wirkstoffklasse. Die VALKYRIE-Studie (im März auch bei MARKUS@HOMe [23] diskutiert) konnte zwar andeuten, dass DOAK gegenüber VKA seltener zu schweren Blutungsereignissen führen, das Studiendesign war allerdings nicht auf eine signifikante Aussage zu dieser Fragestellung ausgelegt (siehe auch: Studientelegramm 111-2020-2/3).

Eine Studiengruppe aus Lübeck hat nun die LAA-KIDNEY-Studie initiiert, um den Benefit eines perkutanen, kathetergestützten Verschlusses des linken Vorhofohres (LAA) mit kurzzeitiger dualer Plättchenhemmung als Alternative zur dauerhaften Antikoagulation bei VHF und dialysepflichtiger CKD zu untersuchen. Diese war bislang häufig ein Ausschlusskriterium für Studien zum LAA-Verschluss. Betroffene, die nicht für einen Verschluss randomisiert werden, können je nach Einschätzung der behandelnden Ärztinnen und Ärzte entweder DOAKs, VKA oder keine Antikoagulation erhalten. In die Studie sollen 430 Personen eingeschlossen werden, um sowohl Evidenz zum LAA-Verschluss bei dialysepflichtiger CKD zu liefern, als auch weitere Daten zur Wirkstoffwahl bei Antikoagulation zu gewinnen.

Die Studie wird von Prof. Ingo Eitel geleitet, der ihr Design bereits im Dezember bei MARKUS@HOMe [24] vorgestellt hat.

Herzinsuffizienz: A Team Approach

Studientelegramm 216-2022-1/3 - Die komplexe Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) soll nach einem Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie [26] (DGK) in sog. Herzinsuffizienz-Netzwerken erfolgen. In diesem Verbund spezialisierter Krankenhäuser und ambulanter Versorgungszentren soll u.a. zertifiziertes und speziell geschultes Assistenzpersonal eingesetzt werden. So kann die komplexe Behandlung Betroffener begleitet werden, die nach aktuellen Leitlinienempfehlungen der European Society of Cardiology [27] (ESC) schon möglichst frühzeitig eine medikamentöse Vierfachtherapie (ACE-Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, Betablocker, SGLT2-Inhibitor und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist) erhalten sollten.

In die polnische AMULET-Studie wurden 605 Personen mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <50% eingeschlossen und entweder für eine telemedizinisch unterstützte Versorgung durch speziell geschultes Assistenzpersonal (n = 300) oder eine Standardbehandlung (n = 305) randomisiert. In der Interventionsgruppe erfolgten über den Zeitraum eines Jahres 7 vorab terminierte Visiten durch das Assistenzpersonal, um Symptome, den Gewichtsverlauf sowie Ödeme zu evaluieren und nicht-invasive kardiale Impedanzmessungen durchzuführen. Die Befunde sowie die resultierenden ärztlichen Behandlungsempfehlungen wurden telemedizinisch übermittelt.

Das Erreichen des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulär bedingter Tod oder ungeplante Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) konnte durch die telemedizinische Betreuung um 31% reduziert werden (51 vs. 73 Fälle; HR 0,69; 95% KI: 0,48–0,99; p = 0,044). Die Risikoreduktion war insb. durch eine niedrigere Zahl an Krankenhausaufnahmen verursacht, hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich kein signifikanter Unterschied.

Damit liefert die AMULET-Studie weitere Evidenz für die Notwendigkeit einer intensiven Betreuung von Menschen mit Herzinsuffizienz, wie sie im Rahmen spezialisierter Herzinsuffizienz-Netzwerke möglich ist.

Herzinsuffizienz: Digitale Lösungen zur Therapieunterstützung

Studientelegramm 216-2022-2/3 - Ob mithilfe der Digitalisierung bspw. in der Herzinsuffizienztherapie eine verbesserte Leitlinienadhärenz erreicht werden kann, wurde in der US-amerikanischen PROMPT-HF-Studie untersucht. An dieser nahmen 100 ambulante Versorgungszentren sowie insg. 1.310 Personen mit Herzinsuffizienz (HFrEF, mittlere Ejektionsfraktion 32%) teil, die mit weniger als den in den Leitlinien empfohlenen vier Medikamentenklassen therapiert wurden. Die behandelnden Ärztinnen und Ärzte erhielten über die elektronische Gesundheitsakte randomisiert entweder eine individualisierte Warnung bei möglicher Intensivierung der Herzinsuffizienz-Medikation (zusätzliche Substanz oder Dosissteigerung eines Wirkstoffes) oder führten die Behandlung ohne digitale Erinnerungen durch. Als primärer Endpunkt war eine Steigerung in der Anzahl der verordneten Medikamentenklassen nach 30 Tagen definiert.

Durch die digital gesendeten Warnungen konnte der primäre Endpunkt 41% häufiger erreicht werden (26% vs. 19%; 95% KI: 1,03–1,93; p = 0,03). Die Zahl der Personen, bei denen eine Warnung ausgelöst werden musste, damit eine Therapieintensivierung erfolgte, betrug 14 (Number needed to alert).

PROMPT-HF zeigt den Nutzen einer einfachen und kostengünstigen Intervention, um eine größere Leitlinienadhärenz in der ambulanten Versorgung zu erreichen. Voraussetzung ist jedoch, dass flächendeckend IT-Systeme zur Verfügung stehen, die die entsprechenden Informationen liefern können.

Die Studie wurde von AstraZeneca unterstützt.

  • AMBOSS-Links: Apps im Gesundheitswesen | Wearables | Number needed to treat (NNT)
  • Titel der Studie: Electronic Alerts to Improve Heart Failure Therapy in Outpatient Practice: A Cluster Randomized Trial (PROMPT-HF) [29]
  • Autorenschaft: Ghazi et al.
  • Journal: Journal of the American College of Cardiology

ASS in der Primärprophylaxe: Neue Empfehlungen

Studientelegramm 216-2022-3/3 - Acetylsalicylsäure (ASS) spielt eine wichtige Rolle in der Sekundärprophylaxe atherosklerotischer Erkrankungen. Häufig wird es allerdings auch zur Primärprävention insb. kardiovaskulärer Erkrankungen verordnet, obwohl das Nutzen-Risiko-Verhältnis deutlich schlechter ist als etwa bei einer Statintherapie.

Die United States Preventive Services Task Force (USPSTF) hat nun neue Empfehlungen [30] zum Einsatz von ASS in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen veröffentlicht, die im Vergleich zu älteren Empfehlungen einen deutlich restriktiveren Einsatz von ASS in der Primärprophylaxe anraten. Das vorliegende Editorial fasst die verschiedenen neuen Empfehlungen sehr lesenswert zusammen. Insbesondere bei Menschen ≥60 Jahren soll nun auf eine Primärprophylaxe mit ASS bewusst verzichtet werden.

PACMAN: Nächstes Level der LDL-Cholesterinsenkung nach Myokardinfarkt

Studientelegramm 215-2022-1/2 - Mutmaßlich als Hommage an die Spielfigur Pac-Man, die sich bereits seit den 80er-Jahren durch ein Labyrinth voller Punkte frisst, wurde kürzlich eine Studie mit dem Titel PACMAN-AMI veröffentlicht. In dieser Studie zur LDL-Cholesterinsenkung geht es jedoch eher um niedrige als um hohe Punktzahlen und gefressen werden sollen bestenfalls atherosklerotische Plaques.

Es wurden 300 Personen eingeschlossen, die im Rahmen eines STEMI (53%) oder NSTEMI eine dringende perkutane Koronarintervention des Infarktgefäßes erhalten hatten. Anschließend wurde zusätzlich zur hochdosierten Statingabe (20 mg Rosuvastatin täglich) für insg. ein Jahr entweder der PCSK9-Inhibitor Alirocumab (150 mg s.c. alle 2 Wochen) oder ein Placebo verabreicht. Jeweils zu Studienbeginn und -ende erfolgte eine aufwändige Bildgebung der Koronararterien, die nicht als Infarktgefäß behandelt wurden (intravaskulärer Ultraschall [IVUS], Nahinfrarotspektroskopie [NIRS] und optische Kohärenztomografie [OCT]).

Die zusätzliche Gabe des PCSK9-Inhibitors führte zu einem stärkeren Rückgang der Plaques in den Koronararterien (Reduktion des Atherom-Volumens und der maximalen Lipidkernlast, Kräftigung der fibrösen Kappe). Außerdem zeigten sich deutlich niedrigere LDL-Cholesterinspiegel in der Interventionsgruppe (23,6 mg/dL vs. 74,4 mg/dL; p <0,001). Relevante Nebenwirkungen traten nicht auf.

Die Ergebnisse sind vergleichbar mit denen der HUYGENS-Studie (siehe: Studientelegramm 185-2021-4/4), die in einem ähnlichen Design eine Plaquestabilisierung nach Myokardinfarkt durch den PCSK9-Inhibitor Evolocumab nachweisen konnte. Damit ist von einem Klasseneffekt dieser Medikamente für die Stabilisierung atherosklerotischer Plaques nach akutem Myokardinfarkt auszugehen. Weitere Studien zur Untersuchung klinischer Endpunkte sind notwendig.

PACMAN-AMI wurde von Sanofi – dem herstellenden Unternehmen von Alirocumab – unterstützt.

Angina pectoris ohne KHK - Calciumantagonisten bei mikrovaskulärer Dysfunktion und Vasospasmen

Studientelegramm 215-2022-2/2 - Angina pectoris wird meist durch eine koronare Herzkrankheit ausgelöst. In einigen Fällen hingegen zeigt sich koronarangiografisch keine makrovaskuläre Obstruktion der Herzkranzarterien (“angina and non-obstructive coronary artery disease”, [ANOCA]). Ursächlich sind dann häufig mikrovaskuläre Veränderungen und/oder eine vasomotorische Dysfunktion. Betroffene haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, eine eingeschränkte Prognose und oft einen hohen individuellen Leidensdruck. Bei epikardialer oder mikrovaskulärer vasomotorischer Dysfunktion empfiehlt die European Society of Cardiology (ESC) in ihrer aktuellen Leitlinie zum chronischen Koronarsyndrom [33] eine Behandlung mit Calciumantagonisten – trotz weitgehend fehlender Evidenz.

In der nun publizierten EDIT-CMD-Studie wurde bei Personen mit ANOCA eine Therapie mit dem Calciumantagonisten Diltiazem untersucht. Eingeschlossen wurden 85 Personen mit pathologischem Acetylcholin-Provokationstest und/oder mikrovaskulärer Dysfunktion in der intrakoronaren Flussmessung (mikrovaskulärer Widerstandsindex ≥25; koronare Flussreserve <2,0). Die Teilnehmenden erhielten entweder Diltiazem (je nach Verträglichkeit bis zu 360 mg/d) oder Placebo für insg. 6 Wochen, anschließend erfolgte eine erneute invasive Diagnostik. Als primärer Endpunkt wurde die Normalisierung eines pathologischen Parameters der invasiven Messung definiert. Sekundäre Endpunkte bezogen sich u.a. auf die Symptomatik sowie die Lebensqualität.

Follow-up-Messungen erfolgten in 73 Fällen und zeigten keinen signifikanten Benefit einer Therapie mit Diltiazem auf den primären Endpunkt (21% vs. 29%; p = 0,46). Jedoch ließen sich bei Betroffenen, bei denen in der ersten Untersuchung epikardiale Vasospasmen nachweisbar waren, in der zweiten Untersuchung häufiger nur noch mikrovaskuläre oder gar keine Vasospasmen mehr auslösen (47% vs. 6%; p = 0,006). Hinsichtlich der Symptomatik und Lebensqualität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.

Eine Evidenz für die (bisher empfohlene) Therapie mit Calciumantagonisten steht damit weiter aus. Andere Studien hingegen suggerieren, dass die Gabe von Statinen die endotheliale und mikrovaskuläre Funktion verbessern sowie Symptome lindern kann.

CHAP - frühzeitige Therapie der arteriellen Hypertonie bei Schwangeren vorteilhaft!

Studientelegramm 214-2022-1/3 - Die chronische Hypertonie betrifft ca. 2% aller Schwangerschaften und ist mit einem höheren Risiko für perinatale Komplikationen bei Mutter und Kind verbunden. Nutzen und Sicherheit der Behandlung einer nur leichten chronischen Hypertonie während der Schwangerschaft sind bislang ebenso unklar wie der optimale Zielblutdruck und die Auswahl geeigneter Antihypertensiva (siehe auch: Studientelegramm 201-2022-3/3).

Die nun publizierte CHAP-Studie (Chronic Hypertension and Pregnancy) vergleicht zu dieser Frage randomisiert bei Schwangeren eine frühe Therapie mit Zielblutdruckwerten <140/90 mmHg bei milder chronischer Hypertonie mit einem späteren Therapiebeginn bei Blutdruckwerten von ≥160 mmHg systolisch bzw. ≥105 mmHg diastolisch (Studieneinschluss vor der 23. Schwangerschaftswoche). Der kombinierte primäre Endpunkt umfasst eine schwere Präeklampsie, die vorzeitige Geburt vor der 35. Schwangerschaftswoche, eine vorzeitige Plazentalösung oder den fetalen bzw. neonatalen Tod. Der Endpunkt trat seltener bei früher antihypertensiver Therapie als in der Kontrollgruppe auf (30,2% vs. 37,0%; korrigiertes relatives Risiko von 0,82 [95% KI: 0,7– 0,92]; p <0,001). Bezüglich des Erreichens des gewählten Sicherheitsendpunktes (Geburtsgewicht unterhalb des 10. Perzentils) zeigte sich kein signifikanter Unterschied (11,2% vs. 10,4%; korrigiertes relatives Risiko von 1,04 [95% KI: 0,82–1,31]; p = 0,76).

Somit beantwortet CHAP eine wichtige und klinisch häufig gestellte Frage: Less blood pressure is more!

DIAMOND-Studie zu Patiromer - alles andere als brillant

Studientelegramm 214-2022-2/3 - Mehrere häufig verwendete kardio- und nephroprotektive Medikamente (z.B. RAAS-Inhibitoren) können zu Hyperkaliämien führen, sodass therapeutisch angestrebte Dosierungen nicht erreicht werden. Seit Langem wurden in diesem Zusammenhang die Ergebnisse der DIAMOND-Studie zur Untersuchung des Kaliumbinders Patiromer (Veltassa®) erwartet, die nun auf dem diesjährigen Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) vorgestellt wurden:

Eigentlich wollte DIAMOND untersuchen, ob die Einnahme des Kaliumbinders bei herzinsuffizienten Menschen mit erhöhtem Risiko für Hyperkaliämien durch die Senkung des Serumkaliums einen intensiveren Einsatz von RAAS-Inhibitoren ermöglicht. Durch deren vermehrte Anwendung und höhere Dosierung sollten kardiale Ereignisse verhindert werden (primärer Endpunkt). Unter Vorgabe der COVID-19-Pandemie hat der Sponsor der Studie und Hersteller von Patiromer Vifor Pharma das Studiendesign allerdings zu einer Biomarkerstudie verändert (siehe auch: Studientelegramm 182-2021-3/3). Als neuer primärer Endpunkt wurde der Unterschied im Serumkalium untersucht — für einen Kaliumsenker eine “self-fulfilling hypothesis”. Während der Präsentation auf dem ACC-Kongress wurde diese (moderate) Kaliumsenkung in den Vordergrund gestellt. Lediglich in einer Fußnote der Präsentation wird sehr kurz erwähnt, dass es unter Patiromer nicht zu einer Reduktion kardialer Ereignisse gekommen ist, sondern dass diese Ereignisse sogar tendenziell angestiegen sind.

So ist DIAMOND ein weiteres Beispiel für eine intransparente Darstellung einer industriegesponserten Studie. Die erhoffte Evidenz für einen breiteren Einsatz von Patiromer bleibt also leider aus.

ROCKIES-Studie: Stolperstein für HIF-Stabilisatoren

Studientelegramm 214-2022-3/3 - Wir haben bereits wiederholt über die komplexe Studienlage zu HIF-Stabilisatoren (HIF = Hypoxie-induzierter Faktor) bei renaler Anämie berichtet, die ermöglichen sollen, den therapeutischen Einsatz von Erythropoetin (EPO) und Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) zu reduzieren (siehe auch: Studientelegramm 208-2022-3/3). HIF-Stabilisatoren sollen eine orale anstelle einer parenteralen Behandlung ermöglichen und außerdem die typischen Nebenwirkungen von EPO und ESA umgehen – insb. die potenzielle Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse.

Nun wurde die Phase-III-Studie ROCKIES veröffentlicht, die bei 2.133 Menschen mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung die Therapie mit dem HIF-Stabilisator Roxadustat mit einer Gabe von EPO verglich. Wie schon in anderen Phase-III-Studien zuvor war eine Therapie mit Roxadustat hinsichtlich des Benefits (gesteigerter Hämoglobin-Wert) der EPO-Gabe nicht unterlegen. Kardiovaskuläre Ereignisse traten in den Studiengruppen etwa gleich häufig auf, allerdings war das Studiendesign von ROCKIES nicht darauf ausgelegt, suffiziente statistische Daten zur kardiovaskulären Sicherheit zu liefern. Stattdessen ergaben sich erneut Sicherheitsbedenken: Eine Thrombosierung des arteriovenösen Dialyse-Shunts trat vergleichsweise häufiger unter Roxadustat-Therapie auf (7,4% vs. 5,4%).

Zusammenfassend erscheint die Notwendigkeit für eine Einführung der HIF-Stabilisatoren bestenfalls fragwürdig.

Myth-busting: Kein kardiovaskulärer Benefit durch Alkohol

Studientelegramm 213-2022-1/3 - Während epidemiologische Observationsstudien in der Vergangenheit einen kardiovaskulären Benefit eines moderaten Alkoholkonsums suggeriert haben (siehe auch: Studientelegramm 23-2018-1/3), zeigen aktuellere Analysen eine Assoziation mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Eine jüngst erschienene Studie analysierte hierzu nun die epidemiologischen und genetischen Daten von 371.463 Personen aus der UK Biobank, einer großen Langzeitstudie zur Untersuchung genetischer Veranlagung und Umweltexposition auf die Entwicklung von Krankheiten. Die erfassten Personen waren durchschnittlich 57 Jahre alt und tranken 9,2 alkoholische Standardgetränke/Woche. Bei etwa einem Drittel der Studiengruppe war bereits eine arterielle Hypertonie bekannt.

Zunächst fiel der bereits bekannte scheinbare kardiovaskuläre Vorteil eines geringen bis moderaten Alkoholkonsums auf; allerdings wiesen diese Menschen insgesamt sogar einen gesünderen Lebensstil auf als jene, die komplett alkoholabstinent lebten. Anschließend wurden Genomsequenzen identifiziert, die – unabhängig vom Lebensstil – für Alkoholkonsum prädestinieren. Eine genetische Prädisposition zu einem um eine Standardabweichung erhöhten Alkoholkonsum war hierbei mit einem 1,3-fach höheren Risiko für eine arterielle Hypertonie (95% KI: 1,2–1,4; p<0,001) und einem 1,4-fach höheren Risiko für eine koronare Herzerkrankung (95% KI: 1,1–1,8; p=0,006) assoziiert. Bei genetischer Prädisposition für einen geringen Alkoholkonsum war das Risiko für arterielle Hypertonie und koronare Herzerkrankung nur minimal erhöht, während es bei einem ausgeprägteren Konsum exponentiell anstieg.

Die Autorinnen und Autoren schlussfolgern, dass auch geringe Mengen Alkohol nicht gegen kardiovaskuläre Erkrankungen schützen und Menschen mit einem sehr ausgeprägten Konsum deutlich mehr von einer Reduktion der Alkoholmenge profitieren als andere.

Vorschau auf den ACC-Kongress

Studientelegramm 213-2022-2/3 - Beim Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC), der am heutigen Samstag in Washington, D.C. beginnt, werden in den Late-Breaking Clinical Trial Sessions zahlreiche Präsentationen zu spannenden und möglicherweise praxisverändernden Studienergebnissen erwartet. So wird bspw. die von uns bereits wiederholt besprochene DIAMOND-Studie [39] vorgestellt. Sie wollte eigentlich den prognostischen Benefit des oralen Kaliumbinders Patiromer bei Personen mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter Ejektionsfraktion untersuchen. Wie bereits mitgeteilt, wurde die Studie aufgrund der COVID-19-Pandemie leider verkleinert und konzentrierte sich statt auf klinische Endpunkte nun primär auf das Ausmaß der Kaliumsenkung unter einer Therapie mit RAAS-Inhibitoren (siehe auch: Studientelegramm 182-2021-3/3).

Ein weiterer Höhepunkt des Kongresses wird die Präsentation der SODIUM-HF-Studie [40] sein, die den Benefit einer restriktiven Natriumaufnahme bei Personen mit Herzinsuffizienz untersuchte.


Ebenfalls präsentiert werden die Ergebnisse der CHAP-Studie (Chronic Hypertension and Pregnancy). [41] Sie untersuchte die Benefits einer medikamentösen Therapie bei bereits milder chronischer arterieller Hypertonie während der Schwangerschaft im Vergleich zur sonst üblichen Behandlung erst bei höheren Werten (siehe auch: Studientelegramm 123-2020-3/3).

Im Anschluss an den ACC-Kongress werden wir einige der spannendsten Studien am Freitag, den 8.4.2022, auf MARKUS@HOMe [42] besprechen.

AMBOSS-Inhalte: Studientelegramme zu Herzinsuffizienz | Fallstricke bei der ACE-Hemmer-Therapie | Antihypertensive Therapie bei hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Link zur Kongresswebsite: [43]

Finerenon – Übertragung auf das “Real Life”

Studientelegramm 213-2022-3/3 - Wir haben zuletzt über Finerenon (Kerendia®) berichtet, einen nicht-steroidalen Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, der bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung kardiovaskuläre sowie renal protektive Effekte hat (siehe: Studientelegramm 211-2022-1/3). Finerenon wurde zuletzt von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) auf Basis der FIGARO-DKD- und FIDELIO-DKD-Studien für diese Indikation zugelassen.

In einem nun erschienenen Letter wurde auf Grundlage von US-amerikanischen Daten der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES, 2009–2018) berechnet, wie viele Personen bei Übertragung der Einschlusskriterien beider Studien auf die US-Bevölkerung hätten eingeschlossen werden können. Hieraus soll abgeleitet werden, wie groß die potenzielle studienkonforme Patientengruppe ist. Die Auswertung ergab, dass 2.232.031 Personen mind. ein Einschlusskriterium erfüllten und damit für eine Verschreibung des Medikaments infrage kommen. Es zeigte sich zudem, dass bei den rekrutierten Teilnehmenden der Studie der Anteil einer fortgeschrittenen, chronischen Nierenerkrankung höher war (Albuminurie höher, GFR niedriger) als bei den potenziell rekrutierten Personen der Gesamtbevölkerung. Dies könnte ein Indikator sein, dass der Benefit von Finerenon bei diesen Hochrisikopersonen im Studienprogramm möglicherweise größer ist als im “Real Life”.

“Continuing the waiting game”: Intervention bei asymptomatischer hochgradiger Aortenklappenstenose

Studientelegramm 212-2022-1/3 - In Europa ist die Aortenklappenstenose das häufigste behandlungsbedürftige Herzklappenvitium. Eine symptomatische hochgradige Aortenklappenstenose bedarf infolge der schlechten Prognose eines raschen kardiochirurgischen oder perkutanen Aortenklappenersatzes. Umstritten ist, ob und wann auch Personen mit hochgradiger Aortenklappenstenose ohne Symptomatik (Dyspnoe, Angina pectoris, Schwindel, Synkope) bei einem Klappenersatz profitieren könnten.

Die im letzten Jahr aktualisierte ESC-Leitlinie (European Society of Cardiology) empfiehlt bei fehlender Symptomatik eine individuelle Abwägung insb. bei Faktoren, die eine zeitnahe Entwicklung von Beschwerden suggerieren (bspw. eingeschränkte LV-Funktion ohne andere Ursache, Blutdruckabfall bei Belastung, sehr hochgradige Stenose, starke NT-proBNP-Erhöhung oder ausgeprägte Kalzifikation).[45] Zuletzt wurde die an RECOVERY anknüpfende AVATAR-Studie veröffentlicht, die bereits eine frühere Intervention bei asymptomatischen Personen mit hochgradiger Stenose nahelegt (siehe: Studientelegramm 196-2021-3/3).

Nun wurden in einem lesenswerten Artikel die Ergebnisse der kleinen Studien kritisch beleuchtet. Die Autoren raten davon ab, auf Basis der Daten beider Studien mit insg. geringer Personenzahl (n = 302) eine großzügigere Indikation zum Aortenklappenersatz bei fehlender Symptomatik zu stellen. Sie weisen zudem auf größere Studien hin, die in den nächsten Jahren mehr Evidenz erbringen sollen. Die Autoren schließen: “We should continue to play the waiting game.”

Neues aus EMPEROR-Preserved: Weniger Hyperkaliämien unter Empagliflozin

Studientelegramm 212-2022-2/3 - Der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (Jardiance®) ist bisher u.a. zur Behandlung Erwachsener mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zugelassen. Aufgrund der Ergebnisse von EMPEROR-Preserved (siehe auch: Studientelegramm 185-2021-1/4) hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im Januar 2022 eine Zulassungserweiterung auch für Erwachsene mit Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) empfohlen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung für Empagliflozin bereits entsprechend erweitert. Die Entscheidung der EMA wird kurzfristig erwartet.

Nun wurden weitere Daten der Zulassungsstudie (EMPEROR-Preserved) veröffentlicht, die den Einfluss von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) auf die Studienergebnisse darstellen sollen: Diese legen nahe, dass die gleichzeitige Einnahme von MRA den prognostischen Benefit einer Empagliflozingabe bei HFpEF nicht eindeutig beeinflusst. Zudem zeigt sich, dass die zusätzliche Gabe von MRA (erwartungsgemäß) häufiger zu Hyperkaliämien führt, die Gefahr der Hyperkaliämien unter Empagliflozin jedoch niedriger war als unter Placebo. Die zugrunde liegende Pathophysiologie diskutieren wir bei MARKUS@HOMe.[47]

Bluthochdruck-Therapie: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko durch Betablocker

Studientelegramm 212-2022-3/3 - Bereits 2015 zeigte die erste Auswertung der SPRINT-Studie (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) den Vorteil einer strengeren Blutdruckeinstellung gegenüber höheren Zielwerten (siehe auch: Studientelegramm 172-2021-2/3). Die Behandlung der arteriellen Hypertonie erfolgt häufig durch die Gabe verschiedener kombinierter Wirkstoffe – in einigen Fällen ist eine intensive Therapie mit vier oder mehr Medikamenten notwendig.

Kürzlich wurde eine sekundäre Analyse der Daten veröffentlicht, die den Einfluss verschiedener Wirkstoffe auf den primären Endpunkt (kardiovaskuläres Ereignis) untersuchte. 9.252 Personen wurden in die Analyse eingeschlossen. Nach Korrektur verschiedener statistischer Parameter ließ sich nach Einnahme von Thiaziddiuretika und RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker) für ≥1 Jahr ein signifikant niedrigeres Risiko für das Erreichen des primären Endpunktes nachweisen als bei Verabreichung <1 Jahr (Hazard Ratio 0,78; 95% KI: 0,64–0,94). Im Gegensatz dazu führte die Gabe von Betablockern für ≥1 Jahr deutlich häufiger zu kardiovaskulären Ereignissen (Hazard Ratio 1,35; 95% KI: 1,13–1,62). Die Dauer einer Therapie mit Calciumantagonisten hatte keine Auswirkung auf das Erreichen des primären Endpunkts.

Während Betablocker zurecht eine wichtige Rolle in der Behandlung der Herzinsuffizienz sowie tachykarder Herzrhythmusstörungen spielen, sind zur Blutdruckeinstellung andere Substanzen deutlich besser geeignet. Entsprechend der aktuellen ESC-Leitlinien sollten bevorzugt RAAS-Inhibitoren, Thiaziddiuretika, Calciumantagonisten und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden.[49]

Renaissance der Nephrologie I – Finerenon in Europa zugelassen

Studientelegramm 211-2022-1/3 - Wir haben in den letzten Jahren wiederholt über den nicht-steroidalen Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten Finerenon berichtet (siehe: Studientelegramm 198-2021-2/3) für den sich in den FIGARO-DKD- und FIDELIO-DKD-Studien nephroprotektive und kardiovaskulär günstige Effekte nachweisen ließen. In der FINEARTS-HF-Studie wird aktuell außerdem die Wirkung einer Finerenon-Gabe bei Herzinsuffizienz mit maximal gering reduzierter systolischer Funktion (LVEF ≥40%) untersucht. [51]

Vor wenigen Tagen wurde Finerenon (Kerendia®) in der Europäischen Union zur Therapie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) Erwachsener mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen. Beachtet werden sollte dabei allerdings, dass FIGARO-DKD und FIDELIO-DKD nur Personen mit Diabetes mellitus und Albuminurie eingeschlossen hatten, deren Serumkalium max. 4,8 mmol/L betrug.

Im Herbst werden neue Leitlinien der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Menschen mit CKD erwartet. Im bereits zugänglichen Public Draft wird bei nicht-dialysepflichtiger CKD der Einsatz von Finerenon nach der Etablierung von ACE-Hemmern (oder AT1-Rezeptor-Blockern) und SGLT2-Inhibitoren empfohlen.

Renaissance der Nephrologie II – EMPA strikes back

Studientelegramm 211-2022-2/3 - Seit Veröffentlichung der Studienergebnisse von DAPA-CKD (siehe: Studientelegramm 139-2020-2/3) und CREDENCE (siehe: Studientelegramm 111-2020-1/3) spielen SGLT2-Inhibitoren eine wichtige Rolle in der Progressionshemmung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei Menschen mit oder ohne Diabetes mellitus. In diese beiden Studien waren allerdings nur Personen eingeschlossen worden, die bereits eine relevante Albuminurie aufwiesen. Im Rahmen der EMPA-KIDNEY-Studie werden Betroffene aktuell auch unabhängig vom Vorliegen einer Albuminurie sowie mit niedrigeren glomerulären Filtrationsraten (GFR) als in DAPA-CKD und CREDENCE mit Empagliflozin behandelt. Boehringer Ingelheim teilte als Sponsor der Studie und Hersteller von Empagliflozin am 16.03.2022 mit, dass EMPA-KIDNEY früher als geplant beendet werden kann, weil bereits in einer Zwischenanalyse die zuvor definierten Kriterien der Wirksamkeit erfüllt wurden. Die Präsentation der endgültigen Studienergebnisse wird im Rahmen der “Kidney Week” der American Society of Nephrology im November 2022 erwartet.

Renaissance in der Nephrologie III — Blutdruck <120 mmHg für alle?!

Studientelegramm 211-2022-3/3 - Im Vorjahr wurden die neuen Leitlinien der globalen KDIGO-Initiative zur Behandlung der Hypertonie bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) unter Co-Erstautorenschaft des Nephrologen Prof. Dr. Johannes Mann publiziert, die ambitionierte Zielwerte von <120 mmHg bei standardisierter Messung für nicht-dialysepflichtige Personen postulierten (siehe: Studientelegramm 159-2021-2/3). Dieser Zielblutdruck der KDIGO für die CKD ist deutlich niedriger als jener, den kardiologische Fachgesellschaften wie American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) und European Society of Cardiology (ESC) anstreben.

Vor einiger Zeit haben mit Prof. Indranil Dasgupta und Dr. Carmine Zoccali zwei renommierte europäische Blutdruckexperten in einem Positionspapier die KDIGO-Zielwerte als überambitioniert und potenziell gefährlich kritisiert.

Bei MARKUS@Home kamen nun mit Prof. Johannes Mann und Prof. Indranil Dasgupta zwei Kontrahenten zu einem englischsprachigen Streitgespräch über den intensivierten Zielblutdruck bei CKD zusammen. [55] Eine deutschsprachige Vorstellung der KDIGO-Leitlinien hat Prof. Mann bereits im Dezember 2021 präsentiert. [24]

Noch Moderna: mRNA-Impfstoff gegen HIV

Studientelegramm 210-2022-1/3 - Die Entwicklung der mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 bietet das Potenzial neuer Impfstrategien auch gegen andere Viren.

Nun kündigte Moderna in Kooperation mit der IAVI (International AIDS Vaccine Initiative) eine Phase-I-Studie mit einem mRNA-Impfstoff gegen HIV an. In die Studie werden zunächst 56 Freiwillige ohne HIV-Infektion eingeschlossen. Die verwendeten Antigene induzieren spezifische B-Zell-Antworten mit Entwicklung von neutralisierenden HIV-Antikörpern (“broadly neutralizing antibodies”, bnAbs). In vorherigen Studien wurden diese Antigene bereits in proteinbasierten Impfstoffen untersucht, die bei 97% der Teilnehmenden eine B-Zell-Antwort induzierten.

Weltweit werden derzeit über 20 weitere Studien zu Impfstoffen gegen HIV durchgeführt. Die Ankündigung von Moderna verstärkt die drängende Hoffnung auf ein Mittel zur Bekämpfung der globalen HIV-Pandemie mit mittlerweile bereits ca. 40 Millionen Toten.

Chronische Nierenerkrankung: Überleben nach Dialyse vs. Nierentransplantation

Studientelegramm 210-2022-2/3 - Die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung liegt bei ca. 10% in der deutschen Bevölkerung. Das hat zur Folge, dass ca. 80.000 Personen hierzulande dialysepflichtig sind. In diesen Fällen sollte die bestmögliche Nierenersatztherapie mittels fortgeführter Dialyse und/oder Nierentransplantation individuell diskutiert werden.

Ein kürzlich veröffentlichtes systematisches Review inkl. Metaanalyse untersuchte das Langzeitüberleben von Personen mit fortgeführter Dialyse gegenüber Menschen mit Nierentransplantat.

Die Suche ergab 48 Beobachtungs- und keine randomisiert-kontrollierten Studien unter Einschluss von ca. 1,2 Mio. Personendaten. Die Mehrzahl der Studien zeigte einen Überlebensvorteil für Personen nach einer Nierentransplantation (44 von 48 Studien). Elf Studien verwiesen ergänzend auf Bedingungen, unter denen sich die Prognosen der beiden Therapiemöglichkeiten nicht unterschieden. Die Metaanalyse (Einschluss von 18 Studien) ergab ebenfalls einen Überlebensvorteil zugunsten der Nierentransplantation (Hazard Ratio 0,45; 95% KI 0,39–0,54, p <0,001).

Quintessenz: Für Personen mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung ist die Nierentransplantation der fortgesetzten Dialyse mit Blick auf das Gesamtüberleben überlegen. Nichtsdestotrotz gilt es auch die Risiken einer Transplantation und der notwendigen immunsuppressiven Therapie sowie die sehr begrenzte Verfügbarkeit von Spenderorganen zu bedenken. Eine visionäre Möglichkeit, diesen Engpass zu umgehen, bieten Xenotransplantationen (siehe auch: Studientelegramm 204-2022-1/3).

Screening auf Vorhofflimmern reloaded: VITAL-AF

Studientelegramm 210-2022-3/3 - Wir berichteten kürzlich über die Studien STROKESTOP und LOOP (siehe: Studientelegramm 206-2022-1/3), die den Benefit von Screening-Maßnahmen auf Vorhofflimmern (VHF) untersuchten. STROKESTOP wurde auch bei MARKUS @ HOMe vorgestellt. [59]

Anknüpfend daran wurden nun die Ergebnisse der VITAL-AF-Studie publiziert: Die Studienpopulation bestand aus 30.715 Personen ≥65 Jahre ohne zuvor bestehendes VHF. Bei den Teilnehmenden wurde im Rahmen hausärztlicher Vorstellungen während der Erfassung der Vitalparameter entweder ein 1-Kanal-EKG abgeleitet (n = 15.393) oder eine herkömmliche Messung der Vitalwerte durchgeführt (n = 15.322). Nach einem Jahr konnte kein signifikanter Unterschied in der Rate neu diagnostizierten Vorhofflimmerns festgestellt werden (primärer Endpunkt, 1,72% vs. 1,59%). In beiden Gruppen wurde gleich häufig eine neue orale Antikoagulation aufgrund neu diagnostizierten Vorhofflimmerns begonnen.

Zusammenfassend zeigt die VITAL-AF-Studie keine Vorteile für ein Screening unselektierter ≥65-Jähriger mit einem 1-Kanal-EKG im Rahmen hausärztlicher Vorstellungen.

Gegen den Krieg in der Ukraine - offener Brief der russischen Wissenschaft

Studientelegramm 209-2022-1/3 - Über die großen wissenschaftlichen Gesellschaften erreicht uns ein mittlerweile tausendfach unterzeichneter Brief russischer Wissenschaftlerinnen, Wissenschaftler und wissenschaftlich Medienschaffender zur russischen Invasion in die Ukraine. Die Übersetzung im Wortlaut:

“Wir, russische Wissenschaftler und Wissenschaftsjournalisten, protestieren nachdrücklich gegen die von den Streitkräften unseres Landes eingeleitete Militäraktion in der Ukraine. Dieser fatale Schritt führt zu enormen Verlusten an Menschenleben und untergräbt die Grundlagen des etablierten Systems der internationalen Sicherheit. Die Verantwortung für die Entfesselung eines neuen Krieges in Europa liegt allein bei Russland. Es gibt keine vernünftige Rechtfertigung für diesen Krieg. Versuche, die Lage im Donbass als Vorwand für eine Militäroperation zu nutzen, sind nicht glaubwürdig. Es ist klar, dass die Ukraine keine Bedrohung für die Sicherheit unseres Landes darstellt. Ein Krieg gegen sie ist unfair und offen gesagt sinnlos. Die Ukraine war und ist ein Land, das uns nahe steht. Viele von uns haben Verwandte, Freunde und Kollegen in der Ukraine. Unsere Väter, Großväter und Urgroßväter haben gemeinsam gegen den Nationalsozialismus gekämpft. Die Entfesselung des Krieges für die geopolitischen Ambitionen der russischen Führung, getrieben von zweifelhaften geschichtspolitischen Phantasien, ist ein zynischer Verrat an ihrer Erinnerung. Wir respektieren die ukrainische Staatlichkeit, die sich auf wirklich funktionierende demokratische Institutionen stützt. Wir haben Verständnis für die europäische Entscheidung unserer Nachbarn. Wir sind überzeugt, dass alle Probleme in den Beziehungen zwischen unseren Ländern friedlich gelöst werden können. Durch die Entfesselung des Krieges hat sich Russland selbst zur internationalen Isolation, zur Position eines Pariastaates verurteilt. Das bedeutet, dass wir Wissenschaftler nicht mehr in der Lage sein werden, unsere Arbeit richtig zu machen: Wissenschaftliche Forschung ist ohne eine umfassende Zusammenarbeit mit Kollegen aus anderen Ländern nicht denkbar. Die Isolierung Russlands von der Welt bedeutet eine weitere kulturelle und technologische Degradierung unseres Landes, die keine positiven Perspektiven bietet. Ein Krieg mit der Ukraine ist ein Schritt ins Leere. Wir sind uns bitter bewusst, dass unser Land, das entscheidend zum Sieg über den Nationalsozialismus beigetragen hat, nun zum Anstifter eines neuen Krieges auf dem europäischen Kontinent geworden ist. Wir fordern die sofortige Einstellung aller Militäraktionen gegen die Ukraine. Wir fordern die Achtung der Souveränität und territorialen Integrität des ukrainischen Staates. Wir fordern Frieden für unsere Länder. Lassen Sie uns Wissenschaft betreiben, nicht Krieg!”

  • AMBOSS-Inhalt: Versorgung von Geflüchteten
  • Titel des Briefes: Offener Brief russischer Wissenschaftler*innen angesichts des Krieges [61]
  • Autorenschaft: Stern et al.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Proteinbasierter Subunit-Impfstoff NVX-CoV2373 (Nuvaxovid®)

Studientelegramm 209-2022-2/3 - Seit dem 20. Dezember 2021 ist in der EU der COVID-19-Impfstoff Nuvaxovid® (NVX-CoV2373) des US-Pharmaunternehmens Novavax für die Grundimmunisierung zugelassen. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt den Impfstoff allen Personen ≥18 Jahren für die Grundimmunisierung sowie in Einzelfällen bei Kontraindikationen gegenüber mRNA-Impfstoffen auch für die Boosterimpfung bzw. die Impfung von Schwangeren und Stillenden. Nuvaxovid® ist als proteinbasierter Subunit-Impfstoff ein Totimpfstoff und besteht aus rekombinantem Spike-Protein, angelagert an Virus-like-Particles (Nanopartikel, die das Virus imitieren), und einem Adjuvans (Matrix-M) zur Wirkverstärkung. Anders als mRNA-Impfstoffe kann der Impfstoff bis zu 9 Monate lang bei Kühlschranktemperaturen (2–8 °C) gelagert werden.

In der vorliegenden Zulassungsstudie wurden Personen ≥18 Jahre in den USA und Mexiko im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 2 Dosen Nuvaxovid® (n = 19.714) oder Placebo (n = 9.868) im Abstand von 21 Tagen. Über den Beobachtungszeitraum von 3 Monaten dominierte die Alphavariante. Es wurden 14 COVID-19-Fälle in der Interventions- und 63 in der Placebogruppe registriert (Wirksamkeit von 90,4%; 95% KI: 82,9–94,6%). Mittelschwere und schwere COVID-19-Verläufe traten ausschließlich in der Placebogruppe auf (n = 14, Wirksamkeit von 100%). Nebenwirkungen wurden häufiger nach der 2. Impfung beobachtet und waren überwiegend leicht und selbstlimitierend (insb. Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopf- und Muskelschmerzen). Diese Ergebnisse sind in Einklang mit denen weiterer Zulassungsstudien (siehe auch: Zulassungsstudien Novavax-NVX-CoV2373).

Zusammenfassend hat der neue Impfstoff ein günstiges Sicherheitsprofil und weist eine den bisher zugelassenen Impfstoffen ähnliche Wirksamkeit gegen COVID-19 auf. Die Verfügbarkeit des proteinbasierten Subunit-Impfstoffs Nuvaxovid® könnte bei Vorbehalten gegenüber mRNA- und Vektorimpfstoffen helfen, die Impflücke zu schließen. Ein aktuelles Gespräch bei MARKUS@HOMe thematisiert u.a. auch die Impfung mit Nuvaxovid®. [62]

Fokus COVID-19: Update Remdesivir – (k)ein Phoenix aus der Asche

Studientelegramm 209-2022-3/3 - Das Virostatikum Remdesivir wurde zu Beginn der Pandemie als hoffnungsvolles Medikament bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 propagiert. Anschließend durchgeführte randomisierte Studien erbrachten heterogene Ergebnisse, sodass der klinische Nutzen bislang unklar ist.

Das American College of Physicians veröffentlichte nun ein Update eines systematischen Reviews zur aktuellen Evidenz von Remdesivir in der Behandlung von COVID-19 und leitete daraus Handlungsempfehlungen ab: Hiernach kann eine Therapie mit Remdesivir über 5 Tage bei hospitalisierten Personen mit COVID-19 ohne invasive Beatmung erwogen bzw. ggf. bei dann notwendiger invasiver Beatmung auf 10 Tage verlängert werden. Wird bereits vor der ersten Gabe invasiv beatmet, sollte keine Therapie begonnen werden.

Die Empfehlungen einer neuen Aktualisierung der S3-Leitlinie zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 sind noch zurückhaltender: Bei hospitalisierten Personen mit einem Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf und ohne Impfung bzw. nicht adäquaten Impfschutz (z.B. bei Immunsuppression) sprechen sich die Autorinnen und Autoren weder für noch gegen eine Therapie mit Remdesivir aus. [64] Bei invasiver Beatmung sollte keine Therapie begonnen werden.

  • AMBOSS-Inhalte: Remdesivir | Wirkmechanismus von Remdesivir | Virostatika
  • Titel der Studie: Should Remdesivir Be Used for the Treatment of Patients With COVID-19? Rapid, Living Practice Points From the American College of Physicians (Version 2, Update Alert 3) [65]
  • Autorenschaft: Qaseem et al.
  • Journal: Annals of Internal Medicine

Waiting to begin – Dialysebeginn bei akuter Nierenschädigung

Studientelegramm 208-2022-1/3 - Die Dialyse hat zur Unterstützung der Nierenfunktion in der Behandlung der akuten Nierenschädigung (AKI) einen hohen Stellenwert. Der optimale Zeitpunkt für den Beginn einer Dialysebehandlung, wenn keine unmittelbare vitale Bedrohung besteht, wird allerdings fortlaufend diskutiert (siehe auch: Studientelegramm 48-2018-3/3).

Ein zuletzt veröffentlichtes Review fasst die Ergebnisse 6 wichtiger randomisiert-kontrollierter Studien zu dieser Fragestellung aus den letzten 5 Jahren zusammen. Alle Studien verglichen einen frühen mit einem späten Dialysebeginn, allerdings waren die genauen Zeitpunkte für die frühe und die späte Behandlung uneinheitlich definiert. Die gemittelte zeitliche Differenz zwischen den beiden Therapiestrategien lag je nach Studie zwischen 19 und 55 Stunden. Der primäre Endpunkt von 5 Studien war die Mortalität (nach 28, 60 oder 90 Tagen), die übrige Studie (AKIKI2) betrachtete das dialysefreie Überleben nach 28 Tagen. Eine Studie zeigte einen Vorteil für einen frühen Dialysebeginn (ELAIN: 90-Tage-Mortalität bei 39% vs. 55%), eine weitere einen Nachteil für einen späten Start (AKIKI2). Die 4 weiteren Studien zeigten keinen Unterschied hinsichtlich der Mortalität.

In der Gruppe mit spätem Dialysebeginn musste in allen Studien bei einem relevanten Anteil Betroffener infolge verbesserter Nierenfunktion oder Tod keine Nierenersatztherapie erfolgen (9–49%). In einer 2020 veröffentlichten Metaanalyse wurde geschlussfolgert, dass eine Verzögerung des Dialysebeginns zu einem reduzierten Einsatz des Verfahrens führen und somit medizinische Ressourcen einsparen könnte. Das vorliegende Review formuliert für die Zukunft die zentrale Fragestellung, welche Personen konkret von einer frühen oder späten Dialyse profitieren.

Quintessenz der Evidenz: Bei AKI ohne unmittelbare vitale Gefährdung gibt es (noch) keinen pauschal optimalen Zeitpunkt oder spezifischen Laborwert, um die Indikation zur Nierenersatztherapie zu stellen. Vielmehr sollte über den Beginn einer Dialysebehandlung im gesamten Kontext individuell entschieden werden.

  • AMBOSS-Inhalte: Nierenersatzverfahren | Indikationen zur Dialyse | Akute Nierenschädigung
  • Titel des Review: Timing of Kidney Support Therapy in Acute Kidney Injury: What Are We Waiting For? [66]
  • Autorenschaft: Bouchard, Mehta
  • Journal: American Journal of Kidney Diseases

Fokus COVID-19: Zulassungsdaten zu Nirmaltrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) – a change in the game?

Studientelegramm 208-2022-2/3 - Seit Kurzem ist das virostatische Kombinationspräparat Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) zur Therapie von SARS-CoV-2-Infektionen zugelassen, wobei die Veröffentlichung der Zulassungsdaten bislang ausstand. Wir haben in der letzten Woche bereits über das Interaktionspotenzial von Ritonavir berichtet (siehe auch: Studientelegramm 207-2022-3/3).

Nun wurde die doppelt verblindete Phase II/III-Studie EPIC-HR veröffentlicht, in die symptomatische und ungeimpfte COVID-19-Erkrankte mit ambulanter Behandlung und hohem Risiko für einen schweren Verlauf eingeschlossen wurden. Die Teilnehmenden wurden in zwei Gruppen entweder zur Gabe (2×/d für 5 Tage) von Nirmatrelvir/Ritonavir (300mg/100mg) (n=1.120) oder Placebo (n=1.126) randomisiert. Im Zentrum der aktuell veröffentlichten Daten stehen alle Teilnehmenden, bei denen innerhalb von drei Tagen nach Symptombeginn die Therapie begonnen wurde (“modified intention-to-treat population”, n=774). In dieser Subgruppe kam es in der Interimsanalyse zu signifikant weniger Krankenhausaufnahmen oder Tod nach 28 Tagen unter Nirmatrelvir/Ritonavir (3/389 [0,77%], kein Todesfall) als unter Placebo (27/385 [7,01%], 7 Todesfälle). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 89,1%. Auch in der finalen Auswertung (n=1.379) zeigte sich die Effektivität des Medikaments mit einer relativen Risikoreduktion von 88,9% und deutlich weniger Todesfällen (13 vs. 0). Ebenso war die Viruslast unter Nirmatrelvir/Ritonavir niedriger. Als Nebenwirkungen traten Geschmacksstörungen (5,6% vs. 0,3%) und Diarrhö (3,1% vs. 1,6%) häufiger unter dem Virostatikum auf.

Zusammenfassend weisen die veröffentlichten Ergebnisse darauf hin, dass Nirmatrelvir/Ritonavir der nächste Game-Changer in der Therapie von COVID-19 sein könnte. Kritisch zu bedenken ist, dass sich die Fokussierung auf die Subgruppe der Personen mit Therapiebeginn innerhalb von 3 Tagen nicht klar erschließt. Studienergebnisse unter Einschluss von geimpften Personen werden sehnlichst erwartet (EPIC-SR). [67]

Die Studie wurde von Pfizer, dem Hersteller von Paxlovid®, gesponsert.

Weiterer Rückschlag für HIF-Stabilisatoren: Zweifel an Studiendaten

Studientelegramm 208-2022-3/3 - Bereits mehrfach berichteten wir über HIF-Stabilisatoren, eine neue Substanzklasse zur Behandlung der renalen Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (siehe auch: Studientelegramm 174-2021-3/3). Sie stimulieren über den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) die intrinsische Bildung von Erythropoetin (EPO). Seit September 2021 ist mit Roxadustat (Evrenzo®) das erste Medikament dieser neuen Substanzklasse in Deutschland zugelassen und wird von der Industrie intensiv beworben. Eindeutige Vorteile gegenüber etablierten Optionen – wie der extrinsischen EPO-Gabe oder der Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) – konnten bisher allerdings nicht nachgewiesen werden.


Zusätzlich bestehen im Vergleich zu klassischen ESAs anhaltend Sicherheitsbedenken bzgl. des vermehrten Auftretens von kardiovaskulären Ereignissen, Malignomen sowie Magen- und Ösophagusarrosionen (siehe auch: Studientelegramm 195-2021-3/3).

Kidney International Reports zog nun die Veröffentlichung einer Analyse von gepoolten Daten verschiedener kleinerer Zulassungsstudien zu Roxadustat zurück, weil erhebliche Bedenken hinsichtlich der statistischen Aufarbeitung der enthaltenen Daten bestanden, die sich nicht ausräumen ließen. Die kurzfristigen Entwicklungen lassen gepaart mit den ohnehin bereits bestehenden Sicherheitsbedenken die Zweifel am Studienprogramm weiter wachsen.

PATH-BP: Paracetamol auf dem Blutdruckprüfstand

Studientelegramm 207-2022-1/3 - Paracetamol wird als Nicht-Opioid-Analgetikum zur Behandlung chronischer Schmerzen im WHO-Schema ab Stufe I empfohlen. Verglichen mit NSAR wird es häufig als sicherer eingeschätzt, insb. weil angenommen wird, dass Paracetamol keine oder nur geringe Effekte auf den Blutdruck hat.

Die PATH-BP-Studie untersuchte nun den Einfluss einer regelmäßigen Paracetamol-Einnahme auf den Blutdruck bei Personen mit arterieller Hypertonie ohne chronische Schmerzen. Die 110 Teilnehmenden erhielten in einem Cross-over-Design zunächst 14 Tage lang entweder Placebo oder 4 g Paracetamol täglich. Nach einer zweiwöchigen Karenzphase wechselten sie dann in das jeweils andere Therapieschema. Jeweils zu Beginn und am Ende der Behandlungszeiträume erfolgten 24-h-Blutdruckmessungen. Unter Paracetamol-Einnahme stieg der systolische Blutdruck in den Tagesstunden im Mittel signifikant von 132,8 (±10,5) auf 136,5 (±10,1) mmHg an, unter Placebo-Einnahme fiel er hingegen von 133,9 (±10,3) auf 132,5 (±9,9) mmHg ab. Nach statistischer Bereinigung ergab sich unter Paracetamol-Einnahme im Vergleich zu Placebo ein mittlerer Blutdruckanstieg um 4,7 mmHg (95% KI: 2,6–6,6) systolisch und 1,6 mmHg (95% KI: 0,5–2,7) diastolisch.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine regelmäßige Paracetamol-Einnahme bei bestehender arterieller Hypertonie den Blutdruck erhöht und berauben uns somit der Illusion einer kardiovaskulär günstigen Therapieoption bei chronischen Schmerzen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Nestschutz durch Impfung vs. Infektion

Studientelegramm 207-2022-2/3 - Infolge schwerer Verläufe empfiehlt die STIKO die Impfung gegen COVID-19 in der Schwangerschaft mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech/Pfizer ab der 13. Woche (siehe auch: Studientelegramm 178-2021-3/3). Die Impfung induziert bei der Mutter die Bildung von Antikörpern gegen das Spike-Protein (anti-S IgG), die transplazentar bzw. über die Muttermilch weitergegeben werden und hierdurch das Kind schützen können (“Nestschutz”). Ob die Impfung oder eine durchgemachte Infektion mit SARS-CoV-2 Neugeborene besser schützt, ist bislang unklar.

In der vorliegenden Studie wurde nun die Antikörperantwort von Säuglingen gemessen, deren Mütter in der 20.–32. Schwangerschaftswoche entweder geimpft wurden (n = 77) oder mit SARS-CoV-2 infiziert waren (n = 12). Hierzu wurden Serumproben der Mutter und der Nabelschnur bei Geburt sowie Proben von Kindern geimpfter Mütter nach 2 und 6 Monaten entnommen. Die Höhe der Antikörpertiter bei Mutter und Kind korrelierten und waren am Ende des 2. bzw. im 3. Trimester am höchsten. In den Proben bei Geburt sowie nach 2 und 6 Monaten wurden nach Impfung höhere Antikörpertiter als nach Infektion beobachtet. Außerdem zeigten 57% der Kinder geimpfter Mütter nach 6 Monaten noch eine Antikörperpersistenz, während dies nur bei 8% nach Infektion der Fall war.

Die Ergebnisse unterstützen die bisherigen Empfehlungen zur Impfung in der Schwangerschaft zum Schutz von Müttern und Neugeborenen, für die bislang kein Impfstoff zugelassen ist (siehe auch: MARKUS@HOMe-Talk). [71]

Fokus COVID-19: Interaktionscheck bei Gabe von Paxlovid®

Studientelegramm 207-2022-3/3 - Wir haben im Januar bereits die Risiken von medikamentösen Interaktionen bei Einsatz des SARS-CoV-2 Virostatikums Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) diskutiert, die bereits vor Marktzulassung befürchtet wurden (siehe auch: Studientelegramm 202-2022-2/3).

Inzwischen liegen erste Fallserien von Nierentransplantierten vor, die aufzeigen, dass unter Nirmatrelvir/Ritonavir (spezifisch durch Ritonavir) der Abbau von Tacrolimus deutlich verzögert wird. Dies unterstreicht die Wichtigkeit der bereits vor Markteinführung diskutierten temporären Pausierung von Tacrolimus unter Einnahme von Nirmatrelvir/Ritonavir, um eine Akkumulation des in höheren Dosen potenziell neuro- und nephrotoxischen Tacrolimus zu verhindern.

Die besondere Bedeutung der Hemmung von CYP3A4 und P-Glykoprotein durch Ritonavir sollte auch in Kombination mit weiteren Medikamenten bedacht werden. Zur Prüfung von Wechselwirkungen empfiehlt sich bspw. der Interaktionschecker der Liverpool University oder die Übersicht des Robert Koch-Instituts. [73][74]

Vorhofflimmern - “To screen, or not to screen?”

Studientelegramm 206-2022-1/3 - Auf dem Jahreskongress der European Society of Cardiology wurden letztes Jahr die Studien STROKESTOP und LOOP präsentiert, die den Benefit eines breiten Screenings auf Vorhofflimmern (VHF) in der Allgemeinbevölkerung untersuchten. In der Interventionsgruppe der STROKESTOP-Studie zeichneten die Teilnehmenden über 14 Tage hinweg zweimal täglich eigenständig 1-Kanal-EKGs mit einem tragbaren Gerät auf und erhielten eine orale Antikoagulation, sobald für >30 Sekunden VHF bestand. In der LOOP-Studie wurden in der Interventionsgruppe zur EKG-Aufzeichnung subkutan implantierte Eventrekorder genutzt und eine orale Antikoagulation begonnen, wenn >6‑minütige VHF-Phasen detektiert wurden. Verglichen wurde in beiden Studien mit einer hausärztlichen Standardbetreuung.

In beiden Studien wurden kombinierte primäre Endpunkte definiert, die neben weiteren Kriterien jeweils auch ischämische Schlaganfälle beinhalteten. Trotz hoher Teilnehmerzahlen lieferten die Studien keine wegweisenden Ergebnisse. STROKESTOP konnte eine zwar noch signifikante, numerisch allerdings nur geringe absolute Risikoreduktion nachweisen (ARR = 0,23%). LOOP zeigte keinen signifikanten, sondern einen nur tendenziell vorteilhaften Einfluss auf den primären Endpunkt – allerdings traten dabei auch vermehrt Blutungskomplikationen auf. Bisher ist die Anwendung oraler Antikoagulanzien nur bei gesichertem VHF evident, ein breiterer Einsatz könnte mit vermehrten Komplikationen verbunden sein, die die Vorteile einer frühzeitigen Erkennung von VHF überwiegen.

Die United States Preventive Services Task Force veröffentlichte kürzlich aktualisierte Empfehlungen zum Screening auf VHF. Die Autoren des vorliegenden Artikels stellen diese im Kontext einer kritischen Auseinandersetzung mit den Ergebnissen von STROKESTOP und LOOP vor. Quintessenz: Ein systematisches VHF-Screening verspricht aktuell keinen eindeutigen Benefit.

Ein Gespräch mit Dr. Svennberg (Erstautorin von STROKESTOP) erscheint im Februar auf MARKUS @ HOMe, die LOOP-Studie wurde im September 2021 bereits vorgestellt. [42][76]

Fokus COVID-19: Initiierung einer Therapie mit RAAS-Inhibitoren

Studientelegramm 206-2022-2/3 - Zu Beginn der COVID-19-Pandemie wurde intensiv diskutiert, ob die fortgesetzte Einnahme von ACE-Hemmern (ACE-I) und Angiotensin-1-Rezeptor-Blockern (ARB) das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion sowie die Wahrscheinlichkeit eines schweren Verlaufs erhöht. Hintergrund dieser Theorie ist, dass SARS-CoV-2 ACE2 als Rezeptor zum Andocken an die Zelle benötigt. Beide Befürchtungen erfüllten sich nicht (siehe auch: Studientelegramm 129-2020-1/3).

In der Folge untersuchten einige kleinere Studien, ob die Initiierung von ACE-I und ARB einen Effekt auf den Verlauf von COVID-19 hat. Eine aktuelle Publikation stellt nun die Zusammenfassung der Datenlage vor. Demnach zeigt sich bislang weder ein eindeutiger Benefit noch ein klares Risiko für eine erhöhte Mortalität oder Hospitalisierungsrate bei COVID-19. Ergänzende Studien mit größerer Teilnehmerzahl laufen aktuell noch.

Tirzepatid - der neue Star unter den Antidiabetika?

Studientelegramm 206-2022-3/3 - Die medikamentöse Stufentherapie des Diabetes mellitus Typ 2 wurde in den letzten Jahren durch neue Wirkstoffklassen wie GLP-1-Rezeptor-Agonisten, SGLT2-Inhibitoren oder DDP-4-Inhibitoren revolutioniert. Mit dem ersten GLP-1/GIP-Agonisten Tirzepatid, der an die Rezeptoren von glucoseabhängigem insulinotropen Polypeptid (GIP) und Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) bindet, existiert nun ein neuartiges Antidiabetikum. Tirzepatid führt im Vergleich zu Insulin zu einer effektiveren Reduktion des Blutzuckers und Körpergewichts (siehe auch: Studientelegramm 161-2021-2/3).

In der nun publizierten SURPASS-5-Studie wurde bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und fehlender Blutzuckerkontrolle unter Therapie (Insulin Glargin ± Metformin) Tirzepatid in drei verschiedenen Dosierungen (5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich s.c.) gegenüber einer Kontrollgruppe mit Placebo verglichen. Nach 10 Monaten zeigte sich abhängig von der Dosierung eine deutliche Reduktion des HbA1c (ca. 1,5%) sowie des Körpergewichts (ca. 7–10 kg) gegenüber Placebo. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Diarrhö (ca. 10–20% aller Personen).

In den nächsten Monaten wird neben den Ergebnissen einer Phase-III-Studie mit kardiovaskulären Endpunkten die Zulassung von Tirzepatid erwartet.

  • AMBOSS-Inhalte: Medikamentöse Stufentherapie des Diabetes mellitus | GLP-1-Analoga | Übersicht der Antidiabetika
  • Titel der Studie: Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial [79]
  • Autorenschaft: Dahl et al.
  • Journal: JAMA

Monoklonale Antikörper gegen SARS-CoV-2 – next in line: Tixagevimab und Cilgavimab (Evusheld)

Studientelegramm 205-2022-1/3 - Bei Personen ohne (ausreichende) Antikörper gegen SARS-CoV-2 und mit hohem Risiko für einen schweren Verlauf können monoklonale Antikörper gegen das Spike-Protein in der Prä- oder Postexpositionsprophylaxe einen Schutz gegen COVID-19 bieten.

Durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) sind bislang mehrere Antikörper zugelassen: Casirivimab/Imdevimab (Ronapreve®), Regdanvimab (Regkirona®) und Sotrovimab (Xevudy®). In Deutschland verfügbare Antikörper sind Casirivimab/Imdevimab und das nur von der FDA (U.S. Food and Drug Administration) zugelassene Bamlanivimab/Etesevimab, die beide nicht gegen die Omikron-Variante wirksam sind. Ende Januar 2022 wurde zudem mit der Auslieferung von Sotrovimab begonnen, dem einzigen bislang bekannten Antikörper, der auch gegen Omikron ausreichenden Schutz bietet.

Im vorliegenden Artikel wird nun die Kombination von Tixagevimab/Cilgavimab (Evusheld) vorgestellt, die bereits von der FDA zur Präexpositionsprophylaxe zugelassen ist und aktuell im Rolling-Review-Verfahren von der EMA geprüft wird. In einer nicht publizierten Zulassungsstudie wurde Tixagevimab/Cilgavimab bei ca. 5.000 Personen ohne Impfung gegen COVID-19 und mit erhöhtem Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion bzw. einen schweren COVID-19-Verlauf (>60 Jahre oder mit Vorerkrankung) untersucht. Nach Einmalgabe (i.m.) trat seltener eine symptomatische Infektion auf (primärer Endpunkt, 8 Personen unter Antikörpern [0,2%] und 17 Personen unter Placebo [1%]). Nach Gabe von Tixagevimab/Cilgavimab entwickelte keine Person einen schweren Verlauf (5 in der Placebogruppe). Die Studie wurde bei Vorherrschen der Delta-Variante durchgeführt. In-vitro-Daten legen auch für dieses Präparat eine eingeschränkte Wirksamkeit gegenüber der Omikron-Variante nahe.

Zusammenfassend liegen aktuell mehrere monoklonale Antikörper gegen das Spike-Protein zur Anwendung vor. Eine schöne Übersicht bietet hier die Fachgruppe COVRIIN (Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin) des Robert Koch-Instituts. [80] Ob Tixagevimab/Cilgavimab ein für uns verfügbares Präparat darstellt, das auch gegen die Omikron-Variante wirksam ist, bleibt noch unklar.

  • AMBOSS-Links: COVID-19 | Risikogruppen für schwere COVID-19 Verläufe | Rolling Review
  • Titel des Artikels: Tixagevimab and Cilgavimab (Evusheld) for Pre-Exposure Prophylaxis of COVID-19 [81]
  • Autorenschaft: Abramowicz et al.
  • Journal: JAMA

Myokarditis nach SARS-CoV-2-Impfung

Studientelegramm 205-2022-2/3 - Bei mRNA-basierten SARS-CoV-2-Impfstoffen treten Myokarditiden als seltene Impfkomplikationen auf. In einer nun veröffentlichten Studie zur Inzidenz und Symptomatik dieser Myokarditiden wurden ca. 350 Millionen mRNA-Impfungen gegen COVID-19 aus dem US-amerikanischen Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) ausgewertet.

In die Analyse wurden 1.626 Fälle eingeschlossen, bei denen sich der Verdacht auf eine Myokarditis bestätigte. Das mittlere Alter dieser Erkrankten lag bei 21 Jahren (IQR [Interquartile Range] 16–31 Jahre). Die meisten Betroffenen waren Männer (82%). Die höchste Inzidenz zeigte sich bei der 2. Impfung für 12–15-jährige bzw. 16–17-jährige männliche Jugendliche (71/1.000.000 Impfungen bzw. 106/1.000.000 Impfungen mit BioNTech/Pfizer-BNT162b2).

Die Symptome traten meist 1–3 Tage nach Impfung auf. Es dominierten thorakale Beschwerden (Druck, Schmerz, Diskomfort), wohingegen Dyspnoe nur bei einer Minderheit der Erkrankten auftrat (30%). Fast alle Betroffenen hatten hohes Troponin (98%), die Mehrzahl der durchgeführten EKGs (72%) und MRTs (72%) waren pathologisch. Die meisten Betroffenen wurden stationär aufgenommen und mit NSARs behandelt. Zur Zeit der Veröffentlichung wurden bereits 98% aller hospitalisierten Personen mit Myokarditis aus dem Krankenhaus entlassen, wobei sich bei 87% die Symptome vollständig rückläufig zeigten. Schwere Verläufe waren selten und es konnte kein Todesfall eindeutig auf eine Myokarditis zurückgeführt werden, wobei zwei Todesfälle nach Impfung noch nicht komplett aufgearbeitet sind.

SARS-CoV-2 und die Olympischen Spiele: Ist dabei sein wirklich alles?

Studientelegramm 205-2022-3/3 - Am 03.02.2022, einen Tag vor Eröffnung der XXIV. Olympischen Winterspiele in Peking, veröffentlichte das JAMA einen epidemiologischen Rückblick auf die XXXII. Olympischen Sommerspiele, die 2021 während der SARS-CoV-2-Pandemie in Tokio stattfanden. Alle Teilnehmenden mussten damals vor der Abreise aus ihren Heimatländern negativ auf SARS-CoV-2 getestet sein. Bestand nach Ankunft in Japan weiterhin ein negatives Testergebnis, wurden sie umgehend unter Hygieneauflagen und Kontaktbeschränkungen im Olympischen Dorf isoliert und erhielten dort für die Dauer der Wettkämpfe täglich einen Antigen-Test. 55 von 54.250 getesteten Personen (0,1%) hatten bei Ankunft am Flughafen von Tokio einen positiven Antigen-Test auf SARS-CoV-2, dessen Ergebnis mittels PCR bestätigt wurde. Während der Austragung der Olympischen Spiele ergaben 1.014.710 bei den Teilnehmenden durchgeführte Antigen-Tests 299 bestätigte Infektionen mit SARS-CoV-2 (0,03%).

Die geringe Anzahl positiver Befunde im Olympischen Dorf überrascht, denn in Tokio bestand zeitgleich eine hohe COVID-19-Inzidenz.

Ein Konzept mit strenger Isolierung und engmaschiger Testung aller Teilnehmenden erlaubt demnach die sichere Durchführung großer sportlicher Wettkämpfe auch zu Zeiten der SARS-CoV-2-Pandemie. Ob dieser Aufwand allerdings bei jungen Sportlerinnen und Sportlern angemessen ist und ob diese Konzepte den Kern des Olympischen Gedankens hinreichend abbilden, darf kritisch diskutiert werden.

Xenogene Organtransplantation – Zukunftsmusik oder greifbare Realität?

Studientelegramm 204-2022-1/3 - Die Idee, tierische Organe bzw. Körperteile auf den Menschen übertragen zu können, fasziniert seit Jahrtausenden und findet sich schon in der griechischen Mythologie: Dädalus und sein Sohn Ikarus befestigen Vogelfedern mit Wachs an einem Gerüst, um Kreta fliegend zu verlassen. Ikarus stürzt jedoch trotz Warnungen seines Vaters ins Meer, als er sich der Sonne nähert, die das Wachs schmelzen lässt. Göttliche Prophezeiung oder der Ansporn, es weiter zu versuchen?

Die ersten wissenschaftlich dokumentierten xenogenen Transplantationen wurden zu Beginn des 20. Jahrhunderts zwischen unterschiedlichen Tierspezies durchgeführt, jedoch überlebten Organe und Empfänger nur wenige Stunden. Wie man heute weiß, kam es zu hyperakuten Abstoßungsreaktionen infolge präformierter Antikörper gegen bestimmte Oberflächenmoleküle der Spendertiere. Diese Moleküle werden heute mithilfe von Genome-Editing-Verfahren im Spendertier deletiert. Zusätzlich exprimieren genetisch modifizierte Schweine humane immunmodulierende Proteine, die eine Abstoßung verhindern sollen (z.B. CTLA-4 und PD-1). In präklinischen Studien mit porcinen Organen konnte hiermit ein Transplantatüberleben von vielen Monaten erreicht werden. Schweine werden als optimale Spendertiere herangezogen, da ihre Organe den menschlichen in Größe und Struktur ähnlich sind. Zudem sind ihre Genome genetisch verhältnismäßig leicht zu verändern und die Verwandtschaft zum Menschen ist weit genug entfernt, um die Wahrscheinlichkeit der Übertragung humaner Pathogene zu reduzieren. Anfang dieses Jahres erlaubte die FDA (U.S. Food and Drug Administration) auf dem Boden dieser wissenschaftlichen Erkenntnisse im Rahmen des „Compassionate Use” die erste xenogene Herztransplantation.

In einem nun veröffentlichten Review wird der aktuelle Wissensstand zu Xenotransplantationen lesenswert aufbereitet und den Fragen nachgegangen, wie nahe wir dem (routinemäßigen) Einsatz solcher Transplantate sind bzw. welche immunologischen Besonderheiten sowie infektiologischen Implikationen dieser hat.

In diesem Zusammenhang sei auch auf einen weiteren Artikel im eBioMedicine verwiesen, der sich mit der Umsetzbarkeit klinischer Studien zu bspw. xenogenen Nierentransplantationen befasst, sowie auf einen Essay, der ethische und soziale Fragestellungen beleuchtet. [84][85]

Darf’s ein bisschen mehr sein? Zielblutdruckwerte bei chronischer Nierenerkrankung

Studientelegramm 204-2022-2/3 - Die aktuellen Empfehlungen internationaler Leitlinien für den Zielblutdruck bei nicht-dialysepflichtigen Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung unterscheiden sich deutlich: Während die nephrologischen KDIGO-Leitlinien (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) einen strengen Zielblutdruck von <120 mmHg mit der Ausnahme von Transplantierten empfehlen (<130 mmHg), raten kardiologische und hypertensiologische Leitlinien zu einer weniger scharfen Einstellung (siehe auch: Studientelegramm 159-2021-2/3).

Aktuell hat nun die renommierte US-amerikanische nephrologische KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) die KDIGO-Leitlinien kritisch kommentiert und einen Zielblutdruck von <130 mmHg für Personen mit Diabetes und fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung angeregt. Die Initiative warnt vor einer zu starken pharmakologischen Blutdrucksenkung wegen der Sorge vor renalen und extrarenalen Nebenwirkungen, die den kardiovaskulären Benefit der strengen Blutdruckeinstellung übersteigen könnten.

Nierenarterienstenose: Alte Evidenz, neue Empfehlungen

Studientelegramm 204-2022-3/3 - Eine Nierenarterienstenose (NAST) kann Ursache einer sekundären arteriellen Hypertonie und/oder einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) sein. In den letzten 30 Jahren wurden mehrere randomisierte Studien durchgeführt zur interventionellen Behandlung insb. atherosklerotisch bedingter Nierenarterienstenosen mittels perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) mit oder ohne Stentimplantation. Diese konnten konsistent keine eindeutig positiven Effekte der Intervention auf die Nierenfunktion und/oder die Blutdruckwerte nachweisen (siehe auch: Studientelegramm 64-2019-2/4). Weitere randomisierte Studien zur NAST sind unseres Wissens aktuell nicht geplant.

Basierend auf den Ergebnissen einer Konferenz zu vaskulären Erkrankungen bei CKD, die 2020 in Dublin stattfand, hat die KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) nun eine Übersichtsarbeit mit Konsensusempfehlungen veröffentlicht, in der die Studienlage zur Diagnostik und Therapie der NAST erneut zusammengefasst wird. Trotz fehlender Evidenz werden hier einige definitive Indikationen zur Intervention benannt:

  1. ein akutes Lungenödem oder eine akut dekompensierte Herzinsuffizienz bei hochgradiger NAST (Stenosierung >75%),
  2. eine progrediente chronische Niereninsuffizienz bei hochgradiger NAST (bilateral oder bei Einzelniere),
  3. eine akute Nierenschädigung aufgrund einer hochgradigen NAST oder eines akuten Nierenarterienverschlusses,
  4. eine Unverträglichkeit von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Blockern bei hochgradiger NAST,
  5. eine Transplantatniere mit symptomatischer oder asymptomatischer NAST.

Die KDIGO benennt auch Konstellationen, bei denen eine Intervention erwogen werden kann, und Situationen, in denen keine Intervention erfolgen sollte.

Wasser marsch – verhindert eine erhöhte Trinkmenge die Progression der ADPKD?

Studientelegramm 203-2022-1/3 - Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist in der Nierenheilkunde die am häufigsten zur Dialysepflicht führende monogenetische Erkrankung. Zahlreiche unterschiedliche Interventionsstudien zur Progressionshemmung der ADPKD (siehe auch: Studientelegramm 29-2018-4/4) konnten bisher nur für den ADH-Antagonisten Tolvaptan einen evidenten Nutzen belegen. Allerdings ist Tolvaptan teuer und nebenwirkungsreich, sodass es nur eingeschränkt eingesetzt wird. Da ADH pathophysiologisch zur Progredienz der ADPKD beiträgt, könnten auch andere therapeutische Ansätze vielversprechend sein, die das Hormon beeinflussen. Eine physiologische Suppression von ADH könnte alternativ durch eine Steigerung der Trinkmenge gelingen.


PREVENT-ADPKD ist die erste ausreichend große, mehrjährige Studie, die eine erhöhte Trinkmenge mit einer Flüssigkeitszufuhr ad libitum verglich. 184 Patientinnen und Patienten mit ADPKD wurden in zwei Gruppen randomisiert; jeweils 92 von ihnen setzten entweder ihre Flüssigkeitszufuhr ad libitum fort oder erhielten die Aufforderung zu einer erhöhten Trinkmenge. Die Trinkmengen wurden individuell kalkuliert und sollten die Osmolalität einer Urinsammlung über 24 h auf Werte ≤270 mosmol/kg reduzieren. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des entsprechend der Körpergröße adjustierten Nierenvolumens innerhalb von 3 Jahren. Im Mittel waren im Interventionsarm verglichen mit der Kontrollgruppe zwar das Urinvolumen um 0,6 L erhöht und die Urinosmolaliät um 91 mosmol/kg reduziert, ein Effekt auf den primären Endpunkt ließ sich allerdings leider nicht nachweisen. Mögliche Erklärungen für das ernüchternde Ergebnis könnten das bereits zur Baseline recht hohe Urinvolumen von 2,3 L (über 24 h), eine zu geringe Trinkmengen-Differenz zwischen den Studiengruppen oder eine fehlende Relevanz der pathophysiologischen Überlegungen für den klinischen Alltag sein.

“Drin ist drin – egal was?” Natriumchlorid vs. Vollelektrolytlösungen auf der Intensivstation

Studientelegramm 203-2022-2/3 - In den letzten Jahren wurde infolge einer kontroversen Studienlage wiederholt diskutiert, ob die Volumentherapie bei kritisch Kranken mit balancierten Vollelektrolytlösungen gegenüber der mit isotoner Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) überlegen ist. Dies beruht auf dem pathophysiologischen Gedanken, dass NaCl 0,9% zu höherem Chlorid und niedrigerem pH-Wert im Plasma führt und damit akute Nierenschädigungen häufiger auftreten könnten.

In der nun publizierten großen PLUS-Studie wurden 5.037 kritisch kranke Personen mit Volumenbedarf zum Zeitpunkt der Aufnahme auf eine Intensivstation randomisiert (balancierte Vollelektrolytlösung Plasma-Lyte 148 vs. NaCl 0,9%). Es zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens nach 90 Tagen (primärer Endpunkt) oder dem Auftreten einer Nierenschädigung (sekundärer Endpunkt). Die vorgestellte Studie ist damit im Einklang mit zwei Studien der letzten Jahre (BaSICS- und SPLIT-Studie). [90][91] Eine weitere Studie (SMART) [92] hingegen ergab häufigere Nierenschädigungen unter NaCl 0,9% bei gleicher Mortalität, wobei auch Elektrolytlösungen mit höherem pH-Wert (Ringer-Lactat-Lösung) verwendet wurden.

Die Daten legen damit nahe, dass sich balancierte Vollelektrolytlösungen und NaCl 0,9% bei der Behandlung kritisch kranker Personen auf der Intensivstation hinsichtlich Mortalität und Auftreten von Nierenschädigungen nicht wesentlich unterscheiden.

Happy Birthday, Akanthozyt!

Studientelegramm 203-2022-3/3 - In der nephrologischen Diagnostik kann die Urinmikroskopie helfen, zwischen glomerulärer und nicht-glomerulärer Ursache einer Hämaturie zu unterscheiden.

Vor 30 Jahren hat ein dreiköpfiges Nephrologie-Team aus Mainz die Bedeutung speziell verformter Erythrozyten im Urin (sog. Akanthozyten) beschrieben, die auf eine glomeruläre Genese der Mikrohämaturie hinweisen. Die Erythrozyten gelangen hierbei durch den geschädigten Glomerulus in den Harn und verformen sich durch “osmotischen Stress” innerhalb der Tubuli. Seither ist der Nachweis der Akanthozyturie ein Standard der nephrologischen Diagnostik, auch wenn im klinischen Alltag die Urinmikroskopie (zu) wenig genutzt wird.

In einer aktuellen Publikation wird nun die historische Bedeutung der Originalpublikation aus dem Jahr 1991 gewürdigt und ein bebilderter Mini-Überblick über Highlights der Urinmikroskopie gegeben.

Extrakorporale Verfahren bei Long-COVID

Studientelegramm 202-2022-1/3 - In den letzten Monaten sind in den Medien wiederholt Einzelfallberichte über die Behandlung von Long-COVID mit Immunadsorption oder gar Lipidapherese diskutiert worden, die bei Betroffenen hohe Erwartungen wecken. [95] Allerdings fehlt bisher solide Evidenz für einen echten Benefit von extrakorporalen Therapien bei Long-COVID – zumal die Pathophysiologie dieses Krankheitsbildes ebenfalls noch nicht geklärt ist. Die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie hat nun dem flächendeckenden Einsatz von extrakorporalen Verfahren bei Long-COVID widersprochen und fordert zunächst mehr wissenschaftliche Arbeiten zu dem Thema. Dieses Statement dürfte die Therapieberatung von Patientinnen und Patienten mit Long-COVID erleichtern.

Paxlovid ante portas – cavete Interaktionen!

Studientelegramm 202-2022-2/3 - Mit Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) steht ein potentes antivirales Medikament gegen SARS-CoV-2 kurz vor der Zulassung. Die Kombination aus Nirmatrelvir und Ritonavir soll dazu dienen, dass Ritonavir den Abbau von Nirmatrelvir (als wesentliches antivirales Agens) verlangsamt. Sobald Paxlovid® zur Verfügung steht, müssen Interaktionen mit anderen Medikamenten beachtet werden, da Ritonavir als potenter Cytochrom-P450 (CYP)-3A- und P-Glycoprotein (P-gp)-Inhibitor auch den Abbau anderer Pharmaka verlangsamt, etwa von Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren. Lange et al. stellen nun einen (noch nicht klinisch validierten) Algorithmus zur Dosisanpassung von Ciclosporin A und Tacrolimus im Rahmen einer Therapie mit Paxlovid® vor. Die AMBOSS-Redaktion recherchiert derzeit für ein anstehendes Update des COVID-19-Kapitels ähnliche Fallstricke für andere neuere Wirkstoffe. Da die Medikamente, die einen schweren Verlauf verhindern sollen, insb. bei entsprechenden Risikogruppen zum Einsatz kommen, könnten sie neben Immunsupprimierten ggf. auch für ältere und/oder multimorbide Personengruppen empfohlen werden. Daher ist Wachsamkeit bzgl. weiterer Interaktionen mit Medikationen bspw. aus dem kardiovaskulären Indikationsspektrum geboten.

Don’t smoke weed and drive – Daten aus Kanada

Studientelegramm 202-2022-3/3 - Mit dem Antritt der neuen Bundesregierung nahm in Deutschland auch das Thema der Cannabislegalisierung erneut Fahrt auf. Umstritten ist, wie sich ein nach Legalisierung erwartbarer höherer Anteil von Cannabiskonsumierenden auf die Sicherheit im Straßenverkehr auswirkt. Daten aus Ländern mit bereits bestehender Legalisierung sind daher hilfreich für die medizinische Beratung in diesem politischen Prozess.

In Kanada sind sowohl Verkauf als auch Konsum von Marihuana bzw. Haschisch seit Oktober 2018 erlaubt. Eine kanadische Arbeitsgruppe konnte daher untersuchen, ob nach Legalisierung mehr Verkehrsunfälle inkl. Verletzungsfolge mit beteiligten Autofahrerinnen und Autofahrern unter THC-Einfluss auftraten.

Hierzu wurden Daten aus vier traumatologischen Zentren in British Columbia zwischen Januar 2013 und März 2020 analysiert, also vor und nach Legalisierung. Eingeschlossen wurden 4.339 verunfallte Autofahrerinnen und Autofahrer (3.550 vor, 789 nach Legalisierung), deren Verletzungen laut Klinikstandards eine Blutuntersuchung erforderte. Aus den asservierten Blutproben wurde für die Studie eine toxikologische Bestimmung der THC-Konzentration vorgenommen. Als primäre Endpunkte galten THC-Level von jeweils >0 ng/mL, >2 ng/mL und >5 ng/mL.

Von den vor der Legalisierung Verunglückten hatten 9,2% einen THC-Spiegel >0 ng/mL, 3,8% >2 ng/mL und 1,1% >5 ng/mL. Nach der Gesetzesänderung waren diese Anteile mit 17,9%, 8,6% bzw. 3,5% deutlich höher. Die Prävalenz des Cannabiskonsums im untersuchten Kollektiv ist also eindeutig angestiegen. Dies betrifft laut Studienauswertung insb. die Subgruppen der älteren (>50 Jahre) und männlichen Verunfallten. Ähnliche Trends ließen sich für die Prävalenz des Alkoholkonsums, der im Vergleich ebenfalls gemessen wurde, nicht nachweisen.

Limitationen der Studie umfassen jedoch, dass keine verlässlichen Daten zur Prävalenz des Cannabiskonsums unter leichter Verletzten oder unfallfrei Fahrenden vorliegen. Zudem muss bei der toxikologischen Befundung einer THC-Konzentrationsbestimmung die komplexe Pharmakokinetik in Fällen eines chronischen Cannabiskonsums im Einzelfall betrachtet werden. Diese Diskussionen treten stets in Zusammenhang mit der Festsetzung von Grenzwerten für den THC-Spiegel im Straßenverkehr auf.

Dennoch zeigen die Studiendaten eindrucksvoll, welche möglichen Auswirkungen einer Legalisierung von Cannabisprodukten zu bedenken sind und wie wichtig ein verantwortungsvoller Umgang mit selbigen ist.

ASN-Kongress: CLICK-Studie

Studientelegramm 201-2022-1/3 - Thiaziddiuretika wie Chlortalidon sind in der Erstlinientherapie der essenziellen Hypertonie fest verankert, weil mit ihnen sowohl eine gute Blutdrucksenkung als auch eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erzielt werden kann. Inwiefern sie aber zur Behandlung der Hypertonie bei Menschen mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung eingesetzt werden können, war bislang weniger klar.

Die im November auf dem Jahreskongress der Amerikanischen Gesellschaft für Nephrologie (ASN) vorgestellte CLICK-Studie untersuchte dazu 160 chronisch Nierenkranke im Stadium G4 (eGFR 15 bis <30 mL/min), die trotz der Einnahme mind. eines Antihypertensivums in der 24-h-Blutdruckmessung eine unzureichend kontrollierte Hypertonie aufwiesen. Nach einer Run-in-Phase zur Standardisierung der Vormedikation erhielten sie 1:1 randomisiert entweder 12,5 mg Chlortalidon, das bei Bedarf auf bis zu 50 mg gesteigert werden konnte, oder ein Placebo.

Nach 12 Wochen war der systolische Blutdruck der Interventionsgruppe im Mittel um 11 mmHg gesunken (-11,0 mmHg; 95% KI: -13,9 bis -8,1) während er in der Placebogruppe annähernd gleich blieb (-0,5 mmHg; 95% KI: -3,5 bis 2,5). Ebenfalls reduziert wurde die Albumin-Kreatinin-Ratio. Bezüglich der errechneten glomerulären Filtrationsrate zeigte sich ein initialer passagerer Drop in der Interventionsgruppe. Durch die Einnahme von Chlortalidon traten etwas häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie und Schwindel auf.

Mit Chlortalidon kann also auch bei renaler Hypertonie und schwerer Nierenfunktionseinschränkung eine deutliche Blutdrucksenkung erzielt werden, deren potenziell renoprotektiven Effekte in weiteren Studien untersucht werden sollten.

Bereits am 12.12. führten wir ein Interview mit dem Erstautor der CLICK-Studie, das auf unserem “MARKUS @ HOMe”-YouTube-Kanal zu sehen ist. [99]

Subanalysen von DANISH: Mehr Klarheit für ICD-Therapie bei nicht-ischämischer Kardiomyopathie

Studientelegramm 201-2022-2/3 - Seit der 2016 im NEJM publizierten DANISH-Studie, die keinen Nutzen der primärprophylaktischen ICD-Implantation bei nicht-ischämischer Kardiomyopathie (meist dilatativer Kardiomyopathie, DCM) mit einer Ejektionsfraktion <35% zeigte, herrscht in diesem Krankheitsbild Unklarheit bzgl. der Indikationsstellung zur ICD-Therapie. [101] Unbestritten ist der Nutzen zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes bei einer EF <35% und ischämischer Kardiomyopathie sowie in der Sekundärprävention (nach bereits stattgehabten Rhythmusstörungen). Zwischenzeitlich sind MRT-Analysen publiziert (siehe auch: Studientelegramm 155-2021-2/3), die zeigen, dass das Vorhandensein einer myokardialen Narbe besonders für maligne Rhythmusstörungen und einen plötzlichen Herztod prädisponiert und daher in die Indikationsstellung zur ICD-Therapie bei DCM mit einbezogen werden sollte.

Jetzt haben zwei Arbeitsgruppen interessante Subanalysen zur DANISH-Studie veröffentlicht: In der Langzeit-Follow-Up-Analyse konnten die Teilnehmenden bis zu 9,5 Jahre nachverfolgt werden, wobei sich die Aussage der ursprünglichen Studie nicht änderte: Unter insg. 1.116 Personen waren diejenigen mit ICD nicht besser vor einem plötzlichen Herztod oder Tod jedweder Genese geschützt. Wie bereits in der ursprünglichen Studie zeigte sich in der Subgruppe der ≤70-Jährigen eine signifikante Reduktion der Sterblichkeit. Bei den >70-Jährigen war hingegen kein Benefit nachweisbar.

In einer zweiten, ebenfalls in Circulation publizierten Arbeit wurden 748 Personen der ursprünglichen Kohorte einer Analyse der sog. periodischen Repolarisationsdynamik (PRD) unterzogen. Dabei wird in einem Langzeit-EKG an nächtlichen QRS-Komplexen die Repolarisation durch eine sog. Wavelet-Analyse gemessen. Die PRD ist mit der Sympathikusaktivität assoziiert. Die Autoren konnten zeigen, dass die PRD nur in der Kontroll-, nicht aber in der ICD-Gruppe mit der Mortalität assoziiert war, und dass Personen mit einem PRD über einem bestimmten Grenzwert deutlich stärker von der ICD-Therapie profitierten (hier 17,5% absolute Mortalitätsreduktion).

Beide Subanalysen zu DANISH bringen etwas Licht ins Dunkel der primärprophylaktischen ICD-Indikation bei Betroffenen mit einer EF <35%. Jüngere Patientinnen und Patienten wird man wahrscheinlich eher durch die Implantation eines entsprechenden Devices schützen wollen, wobei die Frage nach einer alleinigen kardialen Resynchronisationstherapie (CRT-P) anstelle einer zusätzlichen ICD-Therapie (CRT-D) aktuell untersucht wird. Ob eine etwas komplexere EKG-Analyse wie die PRD im klinischen Alltag Anwendung finden kann, muss gezeigt werden.

  • Titel der Studie 1: Long-term Follow-up of the The Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality (DANISH) [102]
    • Autorenschaft: Yafasova et al.
    • Journal: Circulation

Hypertonie in der Schwangerschaft: Neues AHA-Dokument, alte Fragen

Studientelegramm 201-2022-3/3 - Wenige Aspekte der Hypertensiologie sind kontroverser als Bluthochdruckerkrankungen bei Schwangeren: Weder Zielblutdruckwerte noch die bevorzugt einzusetzenden Antihypertensiva sind klar definiert. Oft wird noch zu sehr nach alten Medikamenten wie ɑ-Methyldopa gegriffen, die früher unkritischer eingesetzt wurden und für die daher mehr Daten bei Schwangerschaft vorliegen als für neuere Antihypertensiva. Ein Dokument der American Heart Association (AHA) diskutiert nun erneut Vor- und Nachteile von konservativeren bzw. strengeren Zielblutdruckwerten sowie verschiedenen Antihypertensiva. Auch wenn es keine abschließende, klare Empfehlung bietet und stattdessen auf laufende Studien verweist, ist das Dokument dennoch lesenswert für alle, die häufiger Schwangere mit Bluthochdruck behandeln.

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