Seltene hereditäre Stoffwechselerkrankungen

In diesem Kapitel werden die seltenen hereditären Stoffwechselerkrankungen abgehandelt. Sie umfassen verschiedene Störungen des Intermediärstoffwechsels, die durch vererbte Enzymdefekte verursacht werden, welche die Verstoffwechselung selbst sowie den Transport der Substrate oder Produkte betreffen können. Die Therapie erfolgt in den meisten Fällen symptomatisch, für einige Erkrankungen, wie bspw. den α1-Antitrypsin-Mangel, gibt es kurative Therapiemöglichkeiten.

• Vererbungsmodus: Autosomal-rezessiv und kodominant ^[1][2][3]
• Pathophysiologie
  • α₁-Antitrypsin (AAT) ist ein hepatisch synthetisierter Protease-Inhibitor
  • Bei Erkrankung an α₁-Antitrypsin-Mangel liegt in den meisten Fällen eine Genmutation vor, die zu einer Konformationsänderung und gestörten Sekretion von α₁-Antitrypsin aus den Hepatozyten führt (es gibt auch eine Form des α₁-Antitrypsin-Mangels, bei der überhaupt kein α₁-Antitrypsin synthetisiert wird)
  • Folgen für die Leber: Gestörte Sekretion aus den Hepatozyten → Intrazelluläre Akkumulation → Hepatitis und Leberzirrhose
    • PAS-positive, kugelige Einschlüsse in periportalen Hepatozyten
  • Folgen für die Lunge: Mangel an α₁-Antitrypsin im Plasma → Gesteigerte Proteaseaktivität in der Lunge und Zerstörung der Lungenarchitektur → Lungenemphysem
• Symptome
  • Schwere Form zeigt früh hepatische Manifestation → Prolongierter Ikterus neonatorum, Hepatitis und Leberzirrhose (bereits im Kindesalter möglich), Lungenemphysem meist erst im Verlauf
  • Leichte Form zeigt v.a. pulmonale Manifestation im jungen Erwachsenenalter, auch hepatische Beteiligung möglich
• Diagnostik: Elektrophorese (erniedrigte α₁-Zacke), Antitrypsin-Spiegel, Leberbiopsie
• Therapie: Antitrypsin-Substitution, symptomatisch, ggf. Lebertransplantation (beseitigt AAT-Mangel!)

COPD-Patienten unter 50 Jahren sollten auf einen α₁-Antitrypsin-Mangel untersucht werden!

Allgemein ^[4][5]

• Pathophysiologie
  • Enzymminderung, die zu einer gestörten Energiegewinnung in der Atmungskette in den Mitochondrien führt
  • Macht sich v.a. in Organen mit hohem Energieverbrauch (Gehirn, Skelettmuskulatur) bemerkbar
• Vererbung: Überwiegend maternal
• Klinisches Bild: Myopathien bei Belastung und muskuläre Schwäche
• Diagnostik
  • Labor: Erhöhung des Serumlaktats
  • Skelettmuskelbiopsie: Ggf. Nachweis von Ragged-red-Fasern
  • Molekulargenetische Testung: Detektion bestimmter mtDNA- oder nukleärer Mutationen

Spezielle Formen

Chronisch progrediente externe Ophthalmoplegie (CPEO)

• Ätiopathogenese: Störung der Atmungskette in der mitochondrialen Energiegewinnung → Störungen in Systemen mit hohem Energieverbrauch
• Klinik: Doppelbilder und Verschwommensehen durch progrediente Ophthalmoplegie

Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) ^[6]

• Ätiopathogenese: Hereditäre Deletion in der mitochondrialen DNA → Störung der mitochondrialen Energiegewinnung
• Manifestationsalter: <20 Jahre
• Klinik
  • Doppelbilder und Verschwommensehen durch externe Ophthalmoplegie
  • Erschwertes Sehen bei Nacht oder in der Dämmerung, ggf. Blindheit, durch Retinopathia pigmentosa
  • Stand- und Gangunsicherheit durch zerebelläre Ataxie oder Herzrasen/Herzstolpern bei Herzreizleitungsstörungen

MELAS-Syndrom

• Akronym: MELAS = Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes
• Klinik
  • Muskelschwäche
  • Tonisch-klonische Anfälle
  • Demenz
  • Rezidivierende Schlaganfälle

MERRF-Syndrom ^[4][6]

• Akronym: MERRF = Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers
• Ätiopathogenese: Punktmutation der mtDNA (in 80% der Fälle) → Zerstörung wesentlicher Proteine der oxidativen Phosphorylierung
• Manifestationsalter: In der Jugend
• Klinik
  • Myoklonien
  • Generalisierte epileptische Anfälle
  • Zerebelläre Ataxie
  • Demenz
  • Optikusatrophie

Alkaptonurie

• Ätiologie: Seltene, autosomal-rezessiv vererbte Tyrosinstoffwechselerkrankung
• Pathophysiologie/Klinik: Anreicherung des Metabolits Homogentisinsäure → Ablagerungen und ggf. Schädigung von
  • Knorpel, Sehnen, Haut, Sklera = Ochronose
    • Klinisch bedeutsame Folgen sind insb. die Arthrose sowie degenerative Wirbelsäulenveränderungen
  • Herzklappen (Verkalkungen)
  • Niere (Nephrolithiasis)
• Diagnostik: Zugabe einer Base zum Urin → Schwarzfärbung spricht für das Vorliegen der Erkrankung

Homocystinurie

• Definition: Stoffwechselstörung der schwefelhaltigen Aminosäuren, bei der es zu einer Hyperhomocysteinämie mit Homocystinurie kommt
• Pathophysiologie: Überwiegend Defekt der Cystathionin-β-Synthase mit autosomal-rezessivem Erbgang
• Folgen (der Schweregrad der Erkrankung variiert)
  • Augen: Linsenluxation, Myopie
  • Knochen und Gelenke: Überlange Röhrenknochen, Großwuchs, Osteoporose, Fehlbildungen des Brustkorbs , Skoliose, Arachnodaktylie, hypermobile Gelenke
  • Haut: Hyperelastizität
  • ZNS: Intelligenzminderung, Epilepsie
  • Gefäßsystem: Arteriosklerose, Thromboembolie
• Diagnostik
  • Homocystein↑ in Plasma und Urin
  • Methionin↑ im Plasma (bei klassischer Homocystinurie )
  • Nachweis des Enzymdefekts (molekulargenetisch)
• Therapie
  • Vitamin-(B₆‑)Supplementierung
  • Methioninarme Diät mit Cystin-Supplementierung
• Weitere Ursache einer Hyperhomocysteinämie: Reduzierte Enzymaktivität der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR)

Phenylketonurie (PKU)

• Erbgang: Autosomal-rezessiv
• Pathophysiologie
  • Häufig: Defekt der Phenylalaninhydroxylase (PAH) in der Leber → Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin gestört → Kumulation von Phenylalanin (im ZNS, nicht in der Leber!) → Beeinträchtigung des Hirnwachstums sowie Ausscheidung (auch von Metaboliten) im Urin↑ ("Phenylketonurie")
  • Selten: Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) als wichtiger Cofaktor der PAH → Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin gestört
• Klinik
  • Ab einem Alter von 3–5 Monaten fällt beim Kind ein psychomotorischer Entwicklungsrückstand auf
  • 50% epileptische Anfälle
  • Mikrozephalie
  • Oft helle Haare, Haut und Augenfarbe
  • Hyperaktivität z.T. mit aggressivem und destruktivem Verhalten
  • Fortgeschrittenes Stadium: Gesteigerte Muskeleigenreflexe
• Diagnostik/Prophylaxe
  • Heute: Direkte Bestimmung von Phenylalanin im Rahmen des Neugeborenenscreenings aus Fersenblut am 2. Lebenstag
    • Bei Nachweis einer Hyperphenylalaninämie: Oraler Tetrahydrobiopterin-Belastungstest
  • Veraltet: Indirekte Phenylalaninmessung am 5. Lebenstag (Guthrie-Test)
• Therapie ^[7][8]
  • Phenylalanin-arme Diät
  • Substitution von Tetrahydrobiopterin
  • Bei Tetrahydrobiopterin-Mangel: Substitution von Neurotransmittervorstufen
• Maternales PKU-Syndrom: Embryofetopathie durch erhöhte Phenylalaninwerte im Blut von an PKU erkrankten Müttern
  • Symptomatik (Neugeborenes): Bspw. Mikrozephalie, kongenitale Herzfehler, IUGR, mentale Retardierung, Gesichtsdysmorphie
  • Prävention: Möglichst präkonzeptionell streng eingestellte Phenylalanin-Serumspiegel

Zystinose

• Definition: Zystin-Speicherkrankheit
• Verlauf: Unterschiedliches Erkrankungsalter und verschiedene Schweregrade: Infantile, juvenile und okuläre Form
• Epidemiologie: Am häufigsten ist die infantile Form (Beginn im 3. Lebensmonat), die zugleich am schwersten verläuft
• Klinik
  • Gedeihstörung
  • Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom
  • Progrediente Niereninsuffizienz
  • Weiterer Organbefall
• Charakteristisch: Nachweis von Zystinkristallen in der Kornea bei der Spaltlampenuntersuchung

Zystinurie

Informationen zur Zystinurie finden sich in dem Kapitel Urolithiasis

• Kurzbeschreibung: Störungen des Harnstoffzyklus führen zu einer insuffizienten Elimination von anfallendem Stickstoff bzw. Ammoniak
• Ätiologie: Autosomal-rezessive Vererbung (in seltenen Fällen X-chromosomal-rezessive Vererbung)
• Pathophysiologie
  • Enzyme des Harnstoffzyklus sind defekt → Giftiges Ammoniak kann nicht zu ungiftigem Harnstoff abgebaut werden → Hyperammonämie
  • Häufig gleichzeitige Erhöhung von Glutamin → Astrozytenschwellung → Hirnödem
• Klinik : Je nach Ausprägung des Enzymdefekts treten die Symptome zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf
  • Allgemein: Lethargie, Erbrechen, neurologische Symptome
  • Neugeborene: Tachypnoe, Trinkschwäche, epileptische Anfälle und Koma
  • Kleinkinder: Nahrungsverweigerung, Gedeihstörung, psychomotorische Retardierung
  • Pubertät: Insb. neurologische Symptome (Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Ataxie)
• Diagnostik
  • Ammoniakbestimmung: Hyperammonämie (>150 μmol/L)
  • BGA: Respiratorische Alkalose
  • Bestimmung von Aminosäuren im Plasma zur weiteren Charakterisierung des Defekts
• Therapie
  • Initial: Anabolisierung des Stoffwechsels (Glucose und gleichzeitige Insulinzufuhr) und Elimination von Ammoniak über Hämodialyse
  • Langfristig: Medikamentöse Ammoniakeliminierung, Substitution essenzieller Aminosäuren, eiweißarme Diät

Lesch-Nyhan-Syndrom

• Ätiologie
  • X-chromosomal-rezessive Vererbung
  • Störung des Purin-Salvage-Pathways durch Defekt der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)
• Klinik
  • Während der ersten 6 Lebensmonate klinisch unauffällig
  • Choreoathetotische Bewegungsstörungen
  • Geistige Entwicklungsminderung mit Autoaggression
  • Arthritis urica
  • Orangefarbene, sandartige Kristalle (Natriumurat) im Urin
• Diagnostik
  • Hyperurikämie
  • Nachweis des Enzymdefekts
  • Ggf. megaloblastäre Anämie
• Therapie
  • Allopurinol (kausale Behandlung nicht möglich)
  • Purinarme Diät
• Prognose: Unbehandelt in den ersten Lebensjahren tödlich

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD-Mangel)

• Inzidenz: Ca. 1/10.000 Geburten
• Pathophysiologie
  • Defekt im Abbau von mittelkettigen Fettsäuren → Störung der Fettsäureoxidation
  • Fett kann nicht als alternative Energiequelle bei Kohlenhydratmangel fungieren
• Symptome: Rezidivierende Hypoglykämien, Erbrechen, Lethargie
• Komplikationen
  • Enzephalopathie
  • Leberverfettung und Funktionsverlust der Leber
  • Plötzlicher Tod
• Diagnostik
  • Erfassung im Neugeborenen-Screening
  • Labor: Hypoglykämie, Hypoketonurie/Hypoketonämie, Hyperurikämie, metabolische Azidose, Erhöhung von AST/ALT, Ammoniak↑, verlängerte PT/PTT
• Therapie
  • I.v. Gabe von 10%iger Glucoselösung
  • Carnitingabe
  • Vermeidung von Hungerzuständen

• Definition: Störungen im Abbau der Glykosaminoglykane
• Ätiologie: >10 bekannte Gendefekte; Vererbung: autosomal-rezessiv (Ausnahme ist die MPS Typ II, die X-chromosomal vererbt wird)
• Klinik
  • Gesichtsdysmorphien (grobe Gesichtszüge), Gelenkkontrakturen, Wachstumsstörungen, Hepatosplenomegalie, Hornhauttrübungen, Hernien
  • Typ I H (Hurler): Psychomotorische Retardierung, Dysostosis multiplex, Hornhauttrübung
• Diagnostik
  • Klinik
  • Röntgenaufnahme des Skeletts
  • Urin: Suche nach sauren Mukopolysacchariden
• Therapie
  • Enzymersatztherapie: L-Iduronidase
  • Symptomatisch (orthopädische Versorgung, Hornhauttransplantation)

Von Kolibris und Zebras: Seltene Erkrankungen (Februar/2022)

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