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Nicht-orale Antikoagulation

Letzte Aktualisierung: 22.2.2022

Abstract

Die Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch, z.B. zur Vermeidung und Behandlung von Thrombosen, erfolgen. Heparine spielen dabei im Rahmen der nicht-oralen Antikoagulantien die größte Rolle, andere Medikamente kommen i.d.R. erst bei Unverträglichkeiten zum Einsatz. Neben vermehrten Blutungskomplikationen ist die gefürchtetste Nebenwirkung die seltene Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II), bei der es Autoantikörper-vermittelt zur Aggregation von Thrombozyten mit bedrohlichen Thromboembolien kommt. Da diese Komplikation an einem starken Abfall der Thrombozyten erkannt werden kann, muss bei der sehr häufigen Verwendung von Heparin im klinischen Alltag eine Überwachung des Blutbildes erfolgen.

Wirkstoffe und Dosierungshinweise

Unfraktioniertes Heparin

Wirkstoff	Unfraktioniertes Heparin (UFH)
Applikation	s.c. i.v.
Standarddosierung	I.v.: Therapeutische Antikoagulation Initial Heparin 5.000–10.000 IE i.v. als Bolus, alternativ gewichtsadaptiert Heparin 70–80 IE/kgKG Erhaltung mittels Perfusor: Heparin 15–20 IE/kgKG/Stunde, dann Anpassung der Perfusor-Infusionsrate nach PTT s.c.: Medikamentöse Thromboseprophylaxe Heparin 5.000 IE s.c. 1-1-1 oder Heparin 7.500 IE s.c. 1-0-1
Indikationen	Therapeutische Antikoagulation (Siehe auch: Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien) Phlebothrombose/Lungenembolie Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern Mechanischer Herzklappenersatz Medikamentöse Thromboseprophylaxe: Siehe Klinische Anwendung - Einschätzung des Risikos für venöse Thromboembolien je nach OP/Erkrankung Akutes Koronarsyndrom - Erstmaßnahmen
Zu beachten	Monitoring über aPTT: Zielwert: 1,5–2,5fache Verlängerung Antidot: Protamin Gefahr der Heparin-induzierten Thrombozytopenie: HIT-II-Risiko NMH:UFH = ca. 1:10 Thrombozytenzahl regelmäßig kontrollieren Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz gegenüber NMH zu bevorzugen Siehe auch: Probleme bei der Therapie mit unfraktioniertem Heparin
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe Anamnestisch Heparin-induzierte Thrombozytopenie Blutungsneigung Hämorrhagische Erscheinungen (z.B. Leberzirrhose mit Ösophagus-Varizen, Ulzera) Störungen der Gerinnung (z.B. Thrombozytopenien, Hämophilien) Schwere Leberinsuffizienz Postoperativer Zustand (nach ZNS-, spinalen oder okulären Eingriffen) Schwere Hypertonie Abortus imminens Bakterielle Endokarditis
DANI	Schwere Niereninsuffizienz: Nur unter strenger Indikationsstellung und vorsichtiger Anwendung unter regelmäßigen PTT-Kontrollen
DALI	Schwere Leberinsuffizienz: Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit	Gravidität: Empfohlene Substanz während der Schwangerschaft Therapiehinweise: Siehe Antikoagulation während der Schwangerschaft Stillzeit: Empfohlene Substanz während der Schwangerschaft Therapiehinweise: Siehe Antikoagulation während der Schwangerschaft

Niedermolekulare Heparine

Wirkstoffe	Certoparin (z.B. Mono-Embolex^®) I Dalteparin (z.B. Fragmin^®) I Enoxaparin (z.B. Clexane^®) I Nadroparin (z.B. Fraxiparin^®) I Reviparin (z.B. Clivarodi^®) I Tinzaparin (z.B. Innohep^®)
Applikation	s.c.
Standarddosierung	Therapeutische Antikoagulation Certoparin 8.000 IE s.c. 1-0-1 Dalteparin 100 IE/kgKG s.c. 1-0-1 oder Dalteparin 200 IE/kgKG s.c. 1-0-0 Enoxaparin 1 mg/kgKG (100 IE/kgKG) s.c. 1-0-1 Nadroparin 0,1 mL/10 kgKG s.c. 1-0-1 CAVE: Abweichung bei Einsatz des Präparats Fraxodi^® Reviparin als Clivarodi^® 0,6 mL s.c. 1-0-0 Tinzaparin 175 IE/kgKG s.c. 1-0-0 Für tiefergehende Informationen und Rechenbeispiele siehe: Therapeutische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen Thromboseprophylaxe Certoparin 3.000 IE s.c. 1-0-0 Dalteparin 2.500–5.000 IE s.c. 1-0-0 Enoxaparin: Enoxaparin 20–40 mg (2.000–4.000 IE) s.c. 1-0-0 Nadroparin 2.850 IE s.c. 1-0-0 Reviparin (z.B. als Clivarin^®) 1.750 IE s.c. 1-0-0 Tinzaparin 3.500 IE s.c. 1-0-0 Für tiefergehende Informationen siehe: Medikamentöse Thromboseprophylaxe
Indikationen	Therapeutische Antikoagulation (siehe auch: Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien) Phlebothrombose/Lungenembolie Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern Zum Teil als Off-Label-Medikation: Mechanischer Herzklappenersatz Medikamentöse Thromboseprophylaxe: Siehe Klinische Anwendung - Einschätzung des Risikos für venöse Thromboembolien je nach OP/Erkrankung Alle genannten NMH: Thromboseprophylaxe bei operativen Patienten Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin: Thromboseprophylaxe bei operativen und nicht-operativen Patienten
Zu beachten	Akkumulation bei Niereninsuffizienz Monitoring über Anti-Xa Siehe auch: NMH - Laborkontrollen bei therapeutischer Antikoagulation Kein Antidot Gefahr der Heparin-induzierten Thrombozytopenie geringer als bei UFH: HIT-II-Risiko NMH:UFH = ca. 1:10
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe Anamnestisch Heparin-induzierte Thrombozytopenie Blutungsneigung Hämorrhagische Erscheinungen (z.B. Leberzirrhose mit Ösophagus-Varizen, Ulzera) Störungen der Gerinnung (z.B. Thrombozytopenien, Hämophilien) Schwere Niereninsuffizienz Schwere Leberinsuffizienz Postoperativer Zustand (nach ZNS-, spinalen oder okulären Eingriffen) Schwere Hypertonie Abortus imminens, Abort Bakterielle Endokarditis
DANI	Bei allen niedermolekularen Heparinen ist eine Dosisreduktion je nach Substanz ab einer GFR von 30–50 mL/min erforderlich Siehe: Niedermolekulare Heparine - Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
DALI	Schwere Leberinsuffizienz: Kontraindikation
Gravidität/Stillzeit	Gravidität: Empfohlene Substanz während der Schwangerschaft Therapiehinweise: siehe Antikoagulation während der Schwangerschaft Stillzeit: Empfohlene Substanz während der Schwangerschaft Therapiehinweise: siehe Antikoagulation während der Schwangerschaft

Fondaparinux

Wirkstoffe	Fondaparinux (z.B. Arixtra^®)
Applikation	s.c.
Standarddosierung	Therapeutische Antikoagulation: Fondaparinux 7,5 mg s.c. 1-0-0, bei Körpergewicht ≤50 kg: Fondaparinux 5 mg s.c. 1-0-0, bei Körpergewicht ≥100 kg: Fondaparinux 10 mg s.c. 1-0-0 Thromboseprophylaxe: Fondaparinux 2,5 mg s.c. 1-0-0 (Erstgabe frühestens 6 h postoperativ)
Indikationen	Therapeutische Antikoagulation (siehe auch: Indikationen für eine Therapie mit Antikoagulantien) Phlebothrombose/Lungenembolie Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern bei Kontraindikationen gegen unfraktioniertes und niedermolekulares Heparin, z.B. bei HIT Typ 2 (Off-Label-Use) Siehe auch: Therapeutische Antikoagulation - klinische Anwendung Medikamentöse Thromboseprophylaxe: Siehe Klinische Anwendung - Einschätzung des Risikos für venöse Thromboembolien je nach OP/Erkrankung
Zu beachten	Akkumulation bei Niereninsuffizienz Monitoring über Anti-Xa Siehe auch: NMH - Laborkontrollen bei therapeutischer Antikoagulation Kein Antidot Im Vergleich sehr geringes Risiko einer HIT-II
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe Starke Blutungen Bakterielle Endokarditis Schwere Niereninsuffizienz
DANI	Therapeutische Antikoagulation: Ab GFR <50(30) mL/min: Dosisanpassung und Anwendung nur unter Anti-Xa-Kontrollen Ab GFR ≤30 mL/min: Kontraindikation Thromboseprophylaxe Ab GFR <50 mL/min: Dosisreduktion auf Fondaparinux 1,5 mg s.c. 1-0-0 Ab GFR ≤20 mL/min: Kontraindikation
DALI	Schwere Leberinsuffizienz: Vorsichtige Anwendung
Gravidität/Stillzeit	Gravidität: Die Substanz kann unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung in der Schwangerschaft verwendet werden Therapiehinweise: Siehe Antikoagulation während der Schwangerschaft Stillzeit: Die Substanz darf in der Stillzeit nicht verwendet werden Therapiehinweise: Siehe Antikoagulation während der Schwangerschaft

Keine Gewähr für Vollständigkeit, Richtigkeit und Aktualität der bereitgestellten Inhalte. Die Angaben erfolgen nach sorgfältigster redaktioneller Recherche. Insbesondere aktuelle Warnhinweise und veränderte Empfehlungen müssen beachtet werden. Soweit nicht anders genannt, beziehen sich die genannten Empfehlungen auf Erwachsene.

Übersicht

Siehe auch: Therapeutische Antikoagulation - klinische Anwendung

	Ausgewählte Wirkstoffe	Applikation	Monitoring bei Therapie		Antidot
	Ausgewählte Wirkstoffe	Applikation	aPTT	Anti-FXa-Aktivität	Antidot
Unfraktioniertes Heparin (UFH)	Heparin(-natrium)	Zur Prophylaxe: Subkutan Therapie: Intravenös mit Perfusor!	✓		✓ Protamin (Heparin-Neutralisator)
Fraktioniertes Heparin bzw. Niedermolekulares Heparin (NMH)	Dalteparin Enoxaparin Tinzaparin Certoparin	Subkutan		✓	partiell ¹
Heparinoide	Fondaparinux	Subkutan		✓	-¹
Heparinoide	Danaparoid	Zur Prophylaxe: Subkutan Akute HIT II: Intravenös mit Perfusor		✓	-¹
Rekombinantes Hirudin	Bivalirudin Desirudin Lepirudin	Nur intravenös	✓		-
Synthetisches L-Arginin-Derivat	Argatroban	Nur intravenös	✓		-
¹Antagonisierung bei lebensbedrohlicher Blutung versuchsweise mit rekombinantem FVIIa möglich; keine sichere Wirkung

Wirkung

	Wirkung
UFH	Bindung an Antithrombin und Thrombin (Exosite-2-Rezeptor) → Bildung von Heparin-Antithrombin-Thrombin-Komplexen → Verstärkte und schnellere Hemmung von Thrombin (ca. 1.000× effektiver als Antithrombin alleine) → Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin↓ Zusätzlich Faktor Xa-Hemmung → Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin↓ In vitro werden zudem Faktoren IXa, XIa und XIIa gehemmt Halbwertszeit: 60–90 Minuten Koagulatorische Komponente durch verminderte Aktivierung des antikoagulatorischen Protein C durch Thrombin Wirkung i.v. sofort, s.c. nach bis zu 60 min
NMH	Alleinige Bindung an Antithrombin → Selektive Faktor Xa-Hemmung → Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin↓ Halbwertszeit: 3–4 Stunden
Fondaparinux und Danaparoid	Alleinige Bindung an Antithrombin → Selektive Faktor Xa-Hemmung → Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin↓
Argatroban	Direkte Thrombinhemmung (Wirkung unabhängig von Antithrombin)
Hirudin

Die Wirkung der meisten nicht-oralen Antikoagulantien ist abhängig von Antithrombin. Demnach ist bei Antithrombin-III-Mangel (z.B. aufgrund eines nephrotischen Syndroms) mit einem Wirkverlust zu rechnen!

Gerinnungskaskade Schema

Nebenwirkung

Die deutliche Zunahme des Blutungsrisikos ist die zentrale gemeinsame Nebenwirkung aller Antikoagulantien!

	Spezifische Nebenwirkungen
UFH und NMH	Allergische Reaktionen Heparin-induzierte Thrombozytopenie: HIT-II-Risiko NMH:UFH = ca. 1:10 Osteoporose
Fondaparinux	Gelegentlich Verminderung der Thrombozytenzahl
Danaparoid	Selten Asthmaexazerbation
Hirudin	Allergische Reaktionen, Fieber

Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

Eine Heparintherapie kann insb. bei der Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) eine Thrombozytopenie zur Folge haben. Dabei werden zwei Typen unterschieden: Der relativ harmlose Typ I (HIT I), der auf einer direkten Interaktion zwischen Heparin und den Thrombozyten beruht, und der prognostisch ungünstige Typ II (HIT II), bei dem es zu einer Thrombozytenaggregation im Rahmen einer Antikörperbildung kommt.

Bei einer Therapie mit Heparinen sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig sowie einmalig vor Therapiebeginn (Ausgangswert) bestimmt werden!

	HIT I	HIT II
Beginn der Thrombopenie	In den ersten 5 Tagen nach Therapiebeginn	Ab 5. Tag nach Therapiebeginn (5.–14. Tag)
Ausmaß der Thrombopenie	Eher moderat: >100.000/μL	Massiver Abfall: <100.000/μL (bzw. unter 50% des Ausgangswertes)
Pathophysiologie	Direkte Interaktion, keine Antikörper!	Auto-Antikörper gegen einen Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4
Häufigkeit	Ca. 10–20%	1–5% bei UFH; 0,1–1% bei NMH
Komplikationen	I.d.R. keine	Thromboembolische Ereignisse
Diagnostik	Ausschlussdiagnose	Kleines Blutbild: Massiver Abfall der Thrombozyten (siehe oben) Nachweis thrombozytenspezifischer Antikörper Plättchenfaktor-4-Heparin-ELISA Heparin-induzierter Plättchenaggregationsassay (HIPA)
Konsequenzen	Therapie weiterführen, Normalisierung der Thrombozyten zu erwarten	Sofortige Therapieumstellung, ggf. Lyse erforderlich Keine Gabe von Thrombozytenkonzentraten Allergie in Patientenausweis (bzw. Allergiepass) dokumentieren

Siehe auch: Antikoagulation bei HIT Typ II

Bei einer HIT II muss die bisherige Heparintherapie sofort abgesetzt und durch eine Antikoagulation mit Danaparoid, Argatroban oder Fondaparinux (Off-Label) ersetzt werden!

Bei Patienten, die schon zuvor Heparin erhalten haben, kann die HIT II auch direkt nach erneuter Applikation (aufgrund von vorbestehenden Antikörpern) auftreten!

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Indikation

Unterschiedliche Dosierungen nach Indikation

Prophylaxe (Low-Dose)

Indikation
- Thromboseprophylaxe: Bei Bettlägerigkeit, peri- und postoperativ, Immobilität anderer Art
Anwendungsempfehlungen
- Unfraktioniertes Heparin: Subkutane Anwendung alle 8–12 h
- Niedermolekulares Heparin: Bei niedermolekularen Heparinen reicht i.d.R. die Gabe einmal pro Tag (subkutan) aus
  - Menge richtet sich nach Risiko, Nierenfunktion und Körpergewicht
- Medikamentenauswahl, Dosierung und Praxishinweise siehe: Medikamentöse Thromboseprophylaxe

Therapie (High-Dose, „Vollheparinisierung“)

Indikationen
- Vorhofflimmern
- Thrombose, Lungenembolie
- Akutes Koronarsyndrom
- Mechanischer Klappenersatz
- Prophylaxe der Thrombenbildung bei Hämodialyse, Herz-Lungen-Maschine u.a.
Anwendungsempfehlungen
- Unfraktioniertes Heparin: Intravenöse Applikation erforderlich, Bolus mit anschließender kontinuierlicher Gabe über Perfusor
- Niedermolekulares Heparin: Subkutane Anwendung
  - Menge richtet sich nach Körpergewicht; Anpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion, ggf. kontraindiziert
- Medikamentenauswahl, Dosierung und Praxishinweise siehe: Therapeutische Antikoagulation - Klinische Anwendung

Therapieempfehlungen

Übersicht Vor- & Nachteile

		Unfraktioniertes Heparin (UFH)	Niedermolekulares Heparin (NMH)
Vor- & Nachteile	Applikation	Bei therapeutischem Einsatz Perfusor notwendig	Subkutane Anwendung für jede Indikation
	Pharmakokinetik und -dynamik	Schnellerer Wirkungseintritt durch Wirkung auf Thrombin	Renale Elimination: Anwendungsbeschränkung bei Niereninsuffizienz
	Antagonismus	Protamin antagonisiert Effekt Beendigung bei therapeutischem Einsatz zügig möglich	Kein vollständiger Antagonist verfügbar
	Monitoring	Bei therapeutischem Einsatz regelmäßige PTT-Bestimmung notwendig Zielwert: 1,5–2,5fache Verlängerung Thrombozytenzahl	Nur bei eingeschränkter Nierenfunktion (und deutlichem Über- oder Untergewicht) notwendig Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität 4 h nach Applikation Thrombozytenzahl
	Nebenwirkungen	Im Vergleich zu NMH HIT II ca. 10× häufiger Häufiger schwere Blutungsereignisse
Bevorzugter Einsatz		Notfallsituation Heparinisierung bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz	Thromboseprophylaxe, ambulantes Setting Wird zur Heparinisierung generell dem UFH vorgezogen (weniger Nebenwirkungen, einfachere Handhabung), sofern keine Kontraindikationen bestehen

Besondere Patientengruppen

Schwangerschaft

Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulares Heparin können während der Schwangerschaft eingesetzt werden
- Weder plazenta- noch muttermilchgängig
Weniger Nebenwirkungen unter NMH

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei schwerer Niereninsuffizienz: Akkumulation von NMH → Erhöhtes Blutungsrisiko → Dosisanpassung oder Umstellung auf UFH

Studientelegramme zum Thema

Studientelegramm 176-2021-1/3: Bridging over troubled water: Postprozeduraler Vitamin-K-Antagonisten-Ersatz (PERIOP2)
Studientelegramm 28-2018-2/3: Rivaroxaban vs. NMH zur thromboembolischen Sekundärprävention bei Krebspatienten

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Heparin

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Quellen

Herold et al.: Innere Medizin. Eigenverlag 2012, ISBN: 978-3-981-46602-7 .
Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2012 .
Pötzsch et al.: Hämostaseologie Grundlagen, Diagnostik, Therapie. 2. Auflage Springer 2010, ISBN: 978-3-642-01543-4 .
Greinacher: Heparininduzierte Thrombozytopenie In: Deutsches Ärzteblatt. Band: 100, Nummer: 34-35, 2003, .
Striebel: Operative Intensivmedizin. 2. Auflage Schattauer 2014, ISBN: 978-3-794-52895-0 .