Myelodysplastische Syndrome

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die auf genetischen Veränderungen bzw. Schädigungen hämatopoetischer Stammzellen des Knochenmarks beruhen. Durch die klonale Vermehrung dieser in Funktion und Differenzierung gestörten Zellen wird die normale Blutbildung zunehmend verdrängt. Im peripheren Blut fällt typischerweise eine Zytopenie auf, welche eine oder mehrere Zellreihen betreffen kann (Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie).

Das veränderte Blutbild ist häufig nur Zufallsbefund bei einer Routineuntersuchung, da die Erkrankung zunächst oft klinisch unauffällig verläuft. Es können aber auch Symptome der Anämie, eine erhöhte Infektneigung und Blutungszeichen auffallen. Die Knochenmarkpunktion ist diagnostisch wegweisend und zeigt typischerweise ein dysplastisch verändertes Knochenmark.

Myelodysplastische Syndrome entwickeln sich im hohen Lebensalter und zeigen häufig einen über Jahre andauernden langsamen Verlauf. Risiko-Scores ermöglichen die Einschätzung der Prognose des Patienten hinsichtlich Überleben und Progressionsrisiko in eine akute myeloische Leukämie. Je nach Krankheitsausprägung ergibt sich ein individuelles Therapiekonzept, das aus alleiniger Beobachtung („Watch and wait“), supportiver und/oder MDS-spezifischer Therapie sowie allogener Stammzelltransplantation bestehen kann.

• Inzidenz
  • Gesamtinzidenz ca. 4/100.000 Einwohner pro Jahr (Deutschland)
  • Inzidenz bei >70-Jährigen: >30/100.000 Einwohner pro Jahr (Deutschland)
• Medianes Erkrankungsalter: ca. 75 Jahre
• Geschlecht: ♂ ≅ ♀

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Primäre myelodysplastische Syndrome ^[1]

• Häufigkeit: 90% aller MDS
• Definition: Auftreten eines MDS (meist mit Nachweis typischer genetischer/chromosomaler Veränderungen) ohne Nachweisbarkeit einer exogenen Noxe
• Ursachen
  • Chromosomale, genetische und/oder epigenetische Veränderungen
    • Chromosomenaberrationen
    • Punktmutationen : Z.B. SF3B1 (15–30% der MDS) oder TP53
  • Veränderungen der Mikroumgebung
    • Veränderungen des Immunsystems und des Mikromilieus im Knochenmark
    • Stresssignale (TNF, Fas), myelosuppressive Zytokine (TGFβ)

Sekundäre myelodysplastische Syndrome

• Häufigkeit: Ca. 10% aller MDS
• Definition: Auftreten eines MDS (meist mit Nachweis typischer genetischer/chromosomaler Veränderungen) und Nachweisbarkeit einer exogenen Noxe bzw. hämatologischen Vorerkrankung
• Ursachen
  • Therapie-assoziiert
    • Zytostatikatherapie (insb. Alkylanzien, Topoisomerase-II-Inhibitoren, Azathioprin etc.)
    • Bestrahlungstherapie, Radioiodtherapie
  • Benzol oder andere organische Lösungsmittel
  • Radioaktive Strahlung
  • Infolge anderer hämatopoetischer Stammzellerkrankungen
    • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
    • Myeloproliferative Neoplasien

WHO-Klassifikation der MDS 2016 ^[2]

Schrittweises Zusammentreffen unterschiedlicher chromosomaler, genetischer und/oder epigenetischer Abnormalitäten → Klonale Proliferation hämatopoetischer Stammzellen → Entstehung und Vermehrung dysplastischer Zellen mit Apoptoseneigung → Verdrängung gesunder Zellreihen im Knochenmark → Zytopenie(n) und ggf. auch vermehrt Blasten im peripheren Blut

• Asymptomatisch (20% der Fälle)
• Symptome durch Zytopenie(n)
  • Anämie: Bei 70–80% der MDS-Patienten labordiagnostisch nachweisbar
    • Schwäche, chronische Müdigkeit, Blässe, Tachykardie und Dyspnoe
    • Verschlimmerung einer bestehenden Herzinsuffizienz, KHK oder zerebrovaskulären Insuffizienz
    • Bei rascher Entwicklung auch Kopfschmerz, Sehstörungen, Verwirrtheitszustände
  • Leukozytopenie: Erhöhte Infektneigung
  • Thrombozytopenie: Störung der primären Blutstillung
    • Petechiale Blutungen, Zahnfleischbluten oder Hämatomneigung
    • Schwere Blutungen seltener
• Hepatosplenomegalie
• Autoimmunphänomene (sehr selten): Arthritis, Osteochondritis oder Sweet-Syndrom

Blutuntersuchungen ^[1][3]

• Blutbild und Differenzialblutbild
  • Normo- bis makrozytäre Anämie (selten mikrozytär), häufig MCH↑
    • Refraktäre Anämie: Form der Anämie, die auf keine kausale Therapie (Folsäure, Vitamin B₁₂, Eisen) anspricht
  • Ggf. Leukozytopenie und/oder Thrombozytopenie
  • Ggf. als Panzytopenie (alle 3 Zellreihen)
  • Ggf. Blasten, Riesenplättchen, Ringsideroblasten
• Blutausstrich: Bestimmung des peripheren Blastenanteils
• Labormarker zur Differenzialdiagnostik der Anämie: Retikulozyten, Erythropoetin, Ferritin, LDH, Folsäure, Vitamin B₁₂
• Ggf. HLA-Typisierung

Knochenmarksuntersuchung ^[1][3]

Knochenmarkaspirat

• Zytologie
  • Dysplasie meist einer oder mehrerer Zellreihen
  • Ggf. Blastenzahl erhöht
  • Ggf. Ringsideroblasten
• Durchflusszytometrie: Immunphänotypisierung
• Zytogenetik
  • Klassisches Karyogramm: Bei >50% der Patienten sind bei Diagnosestellung chromosomale Aberrationen zu finden
  • Ggf. FISH-Untersuchung

Knochenmarkstanze

• Zellularität: Normo- oder häufig hyperzellulär, selten hypozellulär
• Histologie: Beurteilung der Knochenmarkarchitektur und des Fibrosegrades
  • Ggf. Immunhistochemie: Z.B. CD34 ^{[4] [5]}

Bei MDS: Penie peripher (peripheres Blutbild) und Zellreichtum zentral (Knochenmarkshistologie)

Genetische Untersuchungen ^[1][3]

• Mutationsanalyse an Knochenmarkszellen
  • Abgrenzung der Differenzialdiagnosen
  • Nachweis MDS-typischer Mutation : Beweist klonalen Charakter und ist prognostisch sowie therapeutisch relevant

Andere Anämie-Formen ^[1]

• Aplastische Anämie, Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
• Megaloblastäre Anämie
• Kongenitale dyserythropoetische Anämie (selten)

Andere hämatologische Neoplasien

• Akute Leukämien (insb. FAB-M6)
• Myeloproliferative Neoplasien (insb. aCML, PMF)
• Haarzellleukämie
• Large-Granular-Lymphocyte-Leukämie (LGL-Leukämie)
  • Klinik
    • Leitsymptom: Rezidivierende Infekte durch wiederkehrende Neutropenien
    • Symptome der Knochenmarkverdrängung (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)
    • Splenomegalie (Befall der Milz ist häufig)
    • Häufige Assoziation: Rheumatoide Arthritis
  • Therapie: Bei Symptomatik Methotrexat (in Kombination mit Cortison) möglich
  • Prognose: Relativ günstig aufgrund des langsamen Verlaufs

Reaktive KM-Veränderungen ^[3]

Die größte Herausforderung in der Diagnostik eines MDS ist die klare Trennung zu reaktiven Prozessen. Auch wenn für die MDS eine Dysplasie mind. einer Zellreihe ein Diagnosekriterium darstellt, findet man entsprechende Werte auch bei reaktiven KM-Veränderungen.

• Sepsis, chronische Infekte
• HIV, Tbc

Toxischer KM-Schaden

• Alkoholabusus
• Medikamentenabusus (NSAR)
• Bleivergiftung

Sonstige

• Autoimmunerkrankungen
  • Immunthrombozytopenie
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
• Hyperspleniesyndrom
• Monozytose anderer Genese

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Grundlegende Therapieentscheidung

• Berücksichtigung des Alters, der Komorbiditäten und des Patientenwunsches
• Anhand einer Risikoklassifikation (siehe auch: Risiko-Scores der MDS)
  • Niedrigrisikopatienten
  • Hochrisikopatienten

Die allogene Stammzelltransplantation stellt die einzige kurative Therapieoption des myelodysplastischen Syndroms dar!

Niedrigrisiko-MDS ^[1]

• Definition (siehe: Risiko-Scores der MDS)
  • Nach IPSS-MDS: Low Risk oder Intermediate Risk I
  • Nach IPSS-R-MDS: Very Low Risk, Low Risk oder Intermediate Risk
• Ziel: Erhalt bzw. Verbesserung der Lebensqualität und Autonomie
• Therapie
  • Bei Asymptomatik: Watch and wait
  • Bei Symptomatik (siehe auch: Symptome/Klinik der MDS)
    • Supportive Therapie der MDS
    • Ggf. MDS-spezifische Therapie
      • Lenalidomid: Bei MDS del(5q)
      • Anti-Thymozyten-Globulin + Ciclosporin
      • Luspatercept ^[6]
      • Allogene Stammzelltransplantation: Bei jungen Patienten (<60 Jahren) in Betracht ziehen

Hochrisiko-MDS ^[1]

• Definition (siehe: Risiko-Scores der MDS)
  • Nach IPSS-MDS: Intermediate Risk II oder High Risk
  • Nach IPSS-R-MDS: High Risk oder Very High Risk
• Ziel: Verlängerung der Lebenszeit
• Therapie
  • Supportive Therapie der MDS
  • MDS-spezifische Therapie
    • Allogene Stammzelltransplantation
      • Bei ≥10% Blasten im KM: Induktionstherapie mit Azacitidin oder intensiver Chemotherapie (wie bei AML)
    • Alternative: Azacitidin
    • Alternativ bei ≥10% Blasten im KM: Intensive Chemotherapie möglich (wie bei AML)

Supportive Therapie der MDS ^[1]

• Bei Anämie
  • Erythrozytenkonzentrate
  • Ggf. Eisenchelatoren (Deferoxamin, Deferasirox)
  • Erythropoetin entsprechend Nordic-Score (nur bei IPSS-MDS Low Risk oder Intermediate Risk II)
  • Siehe auch: Transfusion von Erythrozytenkonzentraten - Klinische Anwendung und Indikationsstellung zur EK-Transfusion
• Bei Thrombozytopenie
  • Thrombozytenkonzentrate
  • Thrombopoietin (Romiplostim, Eltrombopag)
  • Tranexamsäure
• Bei Leukozytopenie
  • G-CSF
  • Siehe auch: Infektionsprophylaxe bei Neutropenie
• Zur Infektionsprophylaxe bzw. -therapie
  • Impfungen
  • Antibiotika
  • Siehe auch: Supportive Therapie bei onkologischen Erkrankungen

Nordic-Score

Mithilfe des Scores kann die Ansprechrate auf die Gabe von Erythropoetin, ggf. in Kombination mit G-CSF, beim Niedrigrisiko-MDS ermittelt werden.

• Übergang in eine AML

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Die Abschätzung der Prognose hinsichtlich Gesamtüberleben und Progressionsrisiko (Übergang in eine AML) findet anhand von Risiko-Scores statt. ^[1]

IPSS (International Prognostic Scoring System) bei MDS

• Einteilung und Prognose
  • Low Risk (0 Punkte) oder Intermediate Risk I (0,5–1 Punkt): 3–5 Jahre mediane Überlebenswahrscheinlichkeit
  • Intermediate Risk II (1,5–2 Punkte) oder High Risk (≥2,5 Punkte): 1–2 Jahre mediane Überlebenswahrscheinlichkeit

IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised) bei MDS

• Überarbeiteter Score mit detaillierterer Erfassung von:
  • Blastenanteil im Knochenmark
  • Ausprägung der Zytopenien
  • Zytogenetischen Abnormalitäten: Nicht nur prognostisch, sondern auch hinsichtlich der Wahl der effektivsten Therapie relevant
• Einteilung
  • Very Low Risk ≤1,5 Punkte
  • Low Risk: 2–3 Punkte
  • Intermediate Risk: 3,5–4,5 Punkte
  • High Risk: 5–6 Punkte
  • Very High Risk: >6 Punkte

• Rehabilitationsmaßnahmen
• Verlaufskontrollen
  • Regelmäßige Blutbildkontrolle und supportive Maßnahmen
  • Knochenmarksuntersuchung bei V.a. Progress

• Vorbeugung: Einhaltung arbeitsschutzrechtlicher Maßnahmen
• Früherkennungsprogramme: Noch keine ^[2]

• D46.-: Myelodysplastische Syndrome
  • Inklusive: Alkylanzien-induziertes myelodysplastisches Syndrom, Epipodophyllotoxin-induziertes myelodysplastisches Syndrom, Therapie-induziertes myelodysplastisches Syndrom o.n.A.
  • Exklusive: Arzneimittelinduzierte aplastische Anämie (D61.1‑)
  • D46.0: Refraktäre Anämie ohne Ringsideroblasten, so bezeichnet
    • Hinw.: Ohne Ringsideroblasten, ohne Blastenvermehrung.
  • D46.1: Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten
  • D46.2: Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss [RAEB]
    • Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss, Typ I [RAEB I]
    • Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss, Typ II [RAEB II]
  • D46.4: Refraktäre Anämie, nicht näher bezeichnet
  • D46.5: Refraktäre Anämie mit Mehrlinien-Dysplasie
  • D46.6: Myelodysplastisches Syndrom mit isolierter del(5q)-Chromosomenanomalie
    • 5q-minus-Syndrom
  • D46.7: Sonstige myelodysplastische Syndrome
    • Exklusive: Chronische myelomonozytäre Leukämie (C93.1‑)
  • D46.9: Myelodysplastisches Syndrom, nicht näher bezeichnet
    • Myelodysplasie o.n.A.
    • Präleukämie (-Syndrom) o.n.A.

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.