Immunsuppressiva

Immunsuppressiva senken auf unterschiedliche Arten die körpereigene Immunabwehr und werden vorwiegend im Rahmen von Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen als Langzeittherapie eingesetzt. Neben Glucocorticoiden existieren verschiedene heterogene Substanzen, die Einfluss auf die zelluläre und humorale Immunantwort nehmen, insb. auf die Lymphozytenproliferation. Die verminderte Immunabwehr führt jedoch auch zu einer erhöhten Infektanfälligkeit und einem vermehrten Auftreten maligner Geschehen.

Überblick

• Allgemeine Indikationen
  • Erkrankungen mit autoimmuner Komponente
  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Organtransplantation
  • Einsatz im Rahmen onkologischer Therapien (siehe auch: Zytostatika)

Eine immunsuppressive Therapie geht ihrem Wirkprinzip entsprechend mit dem Risiko einer erhöhten Infektanfälligkeit einher!

Bei allen Patienten unter immunsuppressiver Therapie soll regelmäßig der Impfstatus geprüft und Impfungen gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) aufgefrischt werden. (DGIM - Klug entscheiden in der Rheumatologie)

Zytostatische/zytotoxische Immunsuppressiva

Eine Hemmung der DNA-Synthese reduziert die Lymphozytenproliferation. Im Gegensatz zu vielen anderen Körperzellen sind aktivierte Lymphozyten nicht in der Lage, Nukleotide über den Salvage Pathway zu regenerieren, und damit auf deren De-novo-Synthese angewiesen. Wird dieser Schritt blockiert, reduziert sich auch die Immunabwehr.

Purinsynthesehemmung

• Methotrexat (MTX): Folsäure-Analogon (Antimetabolit)
  • Wirkweise
    • Folsäureantagonist → Kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase und Verdrängung der Dihydrofolsäure → Minderung der Tetrahydrofolsäure-Konzentrationen (Substrat für die Purinnukleotidsynthese) und dadurch gestörte DNA-Synthese
    • Zudem Hemmung der Thymidylat-Synthetase → Pyrimidinsynthesehemmung
  • Applikation: Subkutan oder p.o.
  • Indikationen
    • Aktive rheumatoide Arthritis (DMARD, 1. Wahl)
    • Aktive juvenile idiopathische Arthritis
    • Psoriasis vulgaris, insb. Psoriasis en plaque
    • Onkologische Erkrankungen (in wesentlich höherer Dosierung; siehe auch: Zytostatika)
  • Nebenwirkungen
    • Myelosuppression
    • Mukositis (v.a. Stomatitis, Enteritis), Infektanfälligkeit
    • Hepatotoxizität, Nephrotoxizität
    • Haarausfall
    • Lungenfibrose
    • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten häufig
  • „Rescue-Therapie“ („Leucovorin®-Rescue“)
    • Durch die Gabe von Folsäure kann die Wirkung von Methotrexat bzw. die Nebenwirkungsrate abgeschwächt werden
    • Eingesetzt werden Folsäure und Folinsäure (aktive Folsäure, Leucovorin® = Calciumfolinat)
      • Indikationen
        • Prophylaktisch mit 24–48 h Latenz bei Dauermedikation (bspw. Therapie einer rheumatoiden Arthritis): Folsäure
        • Methotrexat-Intoxikation oder hochdosierte MTX-Gabe: Folinsäure
          • Beginn: 24 h nach MTX-Applikation
          • Dauer: Solange MTX-Spiegel in kritischer Höhe ist
  • Rote-Hand-Brief zu Methotrexat ^[1]
    • Maßnahmen zur Verhinderung von Dosierungsfehlern bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen
      • Verschreibung nur durch Ärzte mit Erfahrung im Umgang mit Methotrexat
      • Ausführliche und wiederholte Aufklärung und Schulung von Patienten bzw. Pflegekräften über korrekte Dosierung und Anzeichen einer Überdosierung
      • Gemeinsame Festlegung eines Wochentags, an dem Methotrexat eingenommen wird
      • Bei jeder neuen Verordnung prüfen, ob die Dosierungsanweisung verstanden wurde
      • Umgehende ärztliche Konsultation bei V.a. Überdosierung

  In der zytostatischen Tumortherapie kann Methotrexat z.T. täglich gegeben werden, zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen nur einmal wöchentlich !

• Azathioprin: Purin-Analogon (Antimetabolit)
  • Wirkung: Prodrug → Hepatische Metabolisierung zu 6-Mercaptopurin → Einbau in die DNA als „falsches“ Nukleosid mit Hemmung der Purinnukleotid-Synthese
    • Zytostatischer Effekt in höherer Dosierung durch Hemmung der Zellproliferation
    • Immunsuppressiver Effekt in niedriger Dosierung mit deutlicher Hemmung der Lymphozytenproliferation
  • Indikationen
    • Organtransplantation (in Kombination mit anderen Immunsuppressiva)
    • Rheumatoide Arthritis (DMARD), Autoimmunhepatitis, Myasthenia gravis
  • Nebenwirkungen
    • Pankreatitis, Hepatitis
    • Deutlich erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Hauttumoren
    • Myelosuppression
      • Verstärkung bei Interaktion mit Allopurinol
      • Bei Patienten mit verminderter Thiopurin-Methyltransferase (genetischer Polymorphismus) kann es zu langsamerem Abbau und damit zu Überdosierung kommen; daher Testung vor geplanter hoher Dosierung empfohlen
  • Interaktion: Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase : Kumulation mit hohen toxischen Dosen

Allopurinol bewirkt eine toxische Kumulation von Azathioprin! Die benötigte Wirkstoffmenge reduziert sich auf ca. ¼ der Dosis und muss unbedingt angepasst werden!

• Mycophenolatmofetil (MMF)
  • Wirkung: Reversible Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase (Inosinmonophosphatdehydrogenase-Inhibitor) → Hemmung der Guanosin-Nukleotidsynthese und Überwiegen von Adenosin → Adenosin inhibiert die De-novo-Purinsynthese → Proliferationshemmung von T- und B-Lymphozyten
  • Indikationen
    • Prophylaxe der akuten Transplantatabstoßung (in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden)
    • Morbus Behçet, Pemphigus vulgaris, Psoriasis
  • Nebenwirkungen
    • Gastrointestinal: Erbrechen, Übelkeit
    • Dosisabhängig hämatologische Veränderungen: Anämie, Thrombozytopenie

Pyrimidinsynthesehemmung

• Leflunomid^[2]: Dihydroorotatdehydrogenase-Inhibitor
  • Wirkung
    • Hemmung zellulärer Rezeptor-Tyrosinkinasen und NFκB → Reduzierte Entzündungsreaktion
    • Aktiver Metabolit: Inhibition der Dihydroorotatdehydrogenase → Hemmung der De-novo-Pyrimidinsynthese → Proliferationshemmung aktivierter Lymphozyten und reduzierte T-Zell-abhängige Autoantikörperbildung in B-Lymphozyten
  • Indikationen
    • Rheumatoide Arthritis (DMARD)
    • Psoriasis-Arthritis
  • Nebenwirkungen
    • Gastrointestinal: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen
    • Leichter Blutdruckanstieg
    • Allergische Hautreaktionen
    • Blutbildveränderungen: Transaminasen↑, Leukopenie

Weitere

• Cyclophosphamid: Alkylanz
  • Wirkung: Alkylierung von DNA/RNA → Vernetzung von DNA und Proteinen sowie Entstehung von Strangbrüchen → Störung der Transkription
  • Indikationen
    • Schwere Verläufe von SLE, Sklerodermie, Granulomatose mit Polyangiitis
    • Multiple Sklerose
    • Graft-versus-Host-Reaktion nach Stammzelltransplantation
    • Onkologische Erkrankungen (siehe auch: Zytostatika)
  • Nebenwirkungen
    • Hämorrhagische Zystitis
    • Myelosuppression

Aktivierungshemmende Immunsuppressiva

Bei der Aktivierung von Lymphozyten spielen extra- und intrazelluläre Mediatoren eine wichtige Rolle. So wirkt bspw. IL-2 intrazellulär aktivierend und proliferationsfördernd auf T-Lymphozyten. Über verschiedene Mechanismen können bestimmte Immunsuppressiva Einfluss auf die IL-2-Wirkung nehmen und so die Immunantwort reduzieren.

Calcineurin-Inhibitoren

• Ciclosporin A
  • Wirkungen
    • Bindung an Cyclophilin → Hemmung von Calcineurin → Hemmung der IL-2-Produktion → Verminderte Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten
    • Zytostatische Therapie: Bindung an Multidrug-Resistance-Glykoprotein P-170
  • Indikationen
    • Prophylaxe einer Transplantatabstoßung
    • Colitis ulcerosa
    • Schwere Psoriasis
  • Nebenwirkungen
    • Nephrotoxisch
    • Blutdruck↑
    • Neurotoxisch
    • Fibröse Gingivahyperplasie
    • Hirsutismus und/oder Hypertrichose
    • Diabetogene Wirkung (insb. nach Organtransplantationen) → Strenge Indikationsstellung bei
      • Hyperurikämie
      • Hyperlipidämie
      • Leberenzymerhöhungen
    • Zunahme von Malignomen und Infektionserkrankungen
      • Beispiel: Erhöhung des Risikos für Plattenepithelkarzinome um 50% bei vorausgegangener oder gleichzeitiger PUVA (im Rahmen einer Psoriasis-Therapie)
• Tacrolimus
  • Wirkung: Bindung an FKBP-12 → Hemmung von Calcineurin → Reduzierte IL-2-Produktion → Reduzierte Aktivierung der T-Lymphozyten
  • Indikationen
    • Prophylaxe einer Transplantabstoßung
    • Atopische Dermatitis, schwere refraktäre Uveitis
  • Nebenwirkungen
    • Nebenwirkungen ähnlich wie Ciclosporin A (allerdings kaum Gingivahyperplasie und Hirsutismus), zusätzlich Haarausfall → Keine Kombination von Tacrolimus und Ciclosporin!

Sowohl Ciclosporin A als auch Tacrolimus werden Cytochrom-P450-abhängig metabolisiert und haben daher eine geringe therapeutische Breite! Die Dosierung sollte in Abhängigkeit der weiteren Medikation gewählt werden.

mTOR-Inhibitoren

• Sirolimus
  • Wirkung: Bindung an FKBP-12 → Hemmung der mTOR-Kinase → Hemmung des IL-2-vermittelten Zellzyklus → Hemmung der T-Lymphozyten-Proliferation
  • Indikation: Prophylaxe einer Transplantatabstoßung (in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden)
  • Nebenwirkungen
    • Blutbildveränderungen, Elektrolytverluste
    • Hypertonie
    • Gastrointestinale Beschwerden
• Everolimus
  • Wirkung: Bindung an FKBP-12 → Hemmung von mTOR-Kinase → Hemmung des IL-2-vermittelten Zellzyklus → Hemmung der T-Lymphozyten-Proliferation
  • Indikation
    • Verhinderung einer Transplantatabstoßung (in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden bzw. Tacrolimus und Glucocorticoiden)
    • Tumortherapie
  • Nebenwirkungen
    • Blutbildveränderungen, Elektrolytverluste, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie
    • Gastrointestinale Beschwerden

Weitere

• Fingolimod
  • Wirkung: Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Agonist (S1P-1-R-Agonist) → Reduziert Migration von Lymphozyten in Entzündungsgebiete
  • Indikation: Multiple Sklerose
  • Nebenwirkungen
    • Infektionen: Sinusitis, Influenza
    • Husten
    • Diarrhö
    • Rückenschmerzen
    • Erhöhte Leberenzyme

Glucocorticoide

Glucocorticoide haben vielfältige Wirkungen. Neben einem membranstabilisierenden Effekt senken sie die zelluläre und humorale Immunantwort. Dadurch kommen sie bei verschiedensten Indikationen zum Einsatz. Aufgrund eines weitreichenden Nebenwirkungsprofils muss insb. in der Langzeittherapie Risiko und Nutzen abgewogen werden. Für weitere Informationen siehe auch: Glucocorticoide.

Biologicals und Biosimilars

• Hintergrund: Biotechnisch hergestellte Proteine, die gezielt in immunologische Prozesse eingreifen; meist monoklonale Antikörper, aber auch Proteine mit Bindungsfunktion
• Anwendungsgebiete
  • Autoimmunerkrankungen
  • Prophylaxe einer Transplantatabstoßung
  • Malignome (siehe auch: Zielgerichtete Tumortherapie)
• Allgemeine Nebenwirkungen
  • Allergische Reaktionen
  • Grippeähnliche Beschwerden
  • Leukozytose oder Leukopenie
  • Thrombozytopenie, Anämie
  • GPT↑, GOT↑ und AP↑

Gängige Biologicals der Immuntherapie

Die Tabelle gibt einen Überblick über die wichtigsten und gängigsten Biologicals in der Immuntherapie. Für die zielgerichtete Tumortherapie siehe auch: Medikamente der zielgerichteten Tumortherapie.

• Spezielle Kontraindikationen einer Anti-TNF-α-Therapie (bspw. Infliximab, Adalimumab, Etanercept)
  • Kritische Indikationsstellung bei Schwangerschaft
    • Rote-Hand-Brief zu Infliximab ^[7]: Erhöhtes Risiko für Infektionen mit schwerem Verlauf bei Säuglingen, die in utero oder über die Muttermilch gegenüber Infliximab exponiert waren
    • Keine Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen in den ersten 12 Lebensmonaten nach Infliximab-Exposition in utero bzw. während der Stillzeit, wenn eine Exposition über die Muttermilch besteht
  • Immunsupprimierte Personen
  • Akute klinisch-manifeste Infektion
  • Chronische Infektionen (insb. Tuberkulose), da Reaktivierung einer latenten Tuberkulose möglich
    • Vor Beginn der Medikation latente Tuberkulose ausschließen
  • Multiple Sklerose
  • Malignome
  • Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA III/IV)

Zum Ausschluss einer latenten Tuberkulose bzw. um die Aktivierung zu vermeiden, muss vor Einsatz von TNF-α-Inhibitoren ein Quantiferon-Test (früher Tuberkulintest) durchgeführt werden!

Pleiotrope Immunmodulatoren

• Immunmodulatoren mit unterschiedlichen Angriffspunkten (= pleiotrop)
• Wirkmechanismus häufig nicht vollständig geklärt

• Studientelegramm 253-2023-1/3: Mycophenolat-Mofetil bei IgA-Nephropathie
• Studientelegramm 207-2022-3/3: Fokus COVID-19: Interaktionscheck bei Gabe von Paxlovid®
• Studientelegramm 202-2022-2/3: Paxlovid ante portas – cavete Interaktionen!
• DGIM-Studientelegramm 1-2020-1/5: Weniger R-CHOP ist mehr beim aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
• Studientelegramm 85-2019-1/3: Rituximab in der Therapie der membranösen Glomerulonephritis?

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COVID-19 und Immunsuppressiva (April 2020)

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Azathioprin

Methotrexat

Ciclosporin

TNF-α-Hemmer

Rituximab

mTOR-Inhibitoren wie Everolimus

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