Fieber und Entzündungsreaktionen

In diesem Kapitel werden verschiedene messbare Reaktionen des Körpers auf Entzündungsreaktionen behandelt: Als einfache und nicht-invasiv messbare Zeichen der Inflammation besitzen die sog. Kardinalzeichen der Entzündung (Rubor, Calor, Tumor, Dolor und Functio laesa) sowie Fieber seit jeher einen großen Stellenwert in der ärztlichen Diagnostik. Je nach Temperaturkurve können manchmal sogar Aussagen über mögliche Erreger getroffen werden (z.B. bei Malaria) – in einigen Fällen bleibt die Ursache der Temperaturerhöhung jedoch unklar („fever of unknown origin“).

Die febrile Neutropenie ist eine gefährliche Komplikation und stellt eine Notfallsituation dar. Das Immunsystem der Patienten ist krankheits- und therapiebedingt stark geschwächt, wodurch die Abwehrreaktion herabgesetzt sein kann und ein breiteres Erregerspektrum inkl. opportunistischer Pathogene in Betracht kommt.

Weiterhin finden sich bei entzündlichen Prozessen typischerweise humorale und zelluläre Veränderungen, die sich durch Messung im Serum diagnostisch verwerten lassen („Akute-Phase-Proteine“). Wichtigste Vertreter der Entzündungsparameter im Blut sind das C-reaktive Protein (CRP), die Leukozyten und die Blutsenkungsgeschwindigkeit. Zunehmende Bedeutung in der Verlaufskontrolle bei septischen Prozessen besitzt darüber hinaus das Procalcitonin.

Eine Erläuterung des gesamten Immunsystems und aller beteiligten Prozesse bei einem Entzündungsgeschehen bietet das Kapitel Immunsystem.

Akute lokale Entzündung

• Kardinalzeichen der Entzündung
  • Rubor = Hyperämie der Haut
  • Calor = Überwärmung
  • Tumor = Schwellung/Ödem
  • Dolor = Schmerz
  • Functio laesa = Eingeschränkte Funktion
• Pathomechanismus
  1. Gewebeschädigung
  2. Ischämische Phase: (Kurzzeitige) Minderdurchblutung des Gewebes
  3. Akute Abnahme des Gefäßtonus der Arteriolen und Konstriktion der Venolen mit konsekutiver Hyperämie („Rubor“ und „Calor“) → Hoher intravasaler Druck → Austritt von Blutplasma ins Gewebe → Ödembildung ("Tumor")
  4. Verlangsamung des Blutflusses und Aktivierung der Endothelzellen → Adhäsion von Leukozyten an die Endothelien → Diapedese (Durchwanderung der Gefäßwand) und Wanderung der Leukozyten aufgrund proinflammatorischer Zytokine und Interleukine (= Chemotaxis) an den Ort der Entzündung

Chronische lokale Entzündung

• Granulomatöse Entzündung
  • Pathomechanismus: Akute Entzündung → Ursache kann nicht vollständig beseitigt werden → Granulom: Häufig mit bloßem Auge sichtbare Ansammlung von phagozytierenden Zellen (Makrophagen, Riesenzellen, Epitheloidzellen) und Lymphozyten, selten Granulozyten
  • Beispiele: Tuberkulose, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Morbus Crohn, Granulomatose mit Polyangiitis, Riesenzellarteriitis, Fremdkörpergranulom etc.
• Granulierende Entzündung
  • Folge einer akuten, eitrigen Entzündung (z.B. Abszess)
  • Granulationsgewebe wird durch Fibroblasten (Bindegewebsproliferation) und Endothelzellen (Gefäßneubildung) aufgebaut

Definition

• Fieber
  • Rektal: >38 °C
  • Sublingual/axillär : ≥37,5 °C/37,7 °C
• Subfebrile Temperatur: Leicht erhöhte Körpertemperatur ^[1]
  • Rektal: 37,5 °C–38 °C

Fieber ist Ausdruck einer systemischen Entzündungsreaktion!

• Definition (nach Petersdorf und Beeson, 1961)
  • Fieber ≥3 Wochen
  • Wiederholt Temperatur >38,3 °C
  • Diagnostische Abklärung über 1 Woche ohne Klärung der Ursache
  • Der Begriff wird in der klinischen Alltagssprache bei unklarem Fieberfokus oftmals auch schon nach einer kürzeren Zeit verwendet
• Weitere Einteilung
  • Klassisches FUO
  • Nosokomiales FUO → Auftreten nach Aufnahme in ein Krankenhaus
  • Neutropenisches FUO (≈ neutropenisches Fieber)
  • HIV-assoziiertes FUO
• Als Ursache müssen bedacht werden: Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Malignome
  • Beispiele für zunächst als FUO klassifizierte Erkrankungen, weil teilweise schwierig nachzuweisen: Organabszess, Osteomyelitis, Morbus Still, Kawasaki-Syndrom, Sarkoidose, maligne Lymphome, Leukämie
• Weitere mögliche Ursachen: Rezidivierende Lungenembolien, Drug Fever, hereditäre Fiebersyndrome

Aufgrund der vorliegenden Immunschwäche besteht bei neutropenischem Fieber Lebensgefahr!

Definitionen

• Fieber: Bereits ab 38,0 °C abklärungs- und interventionspflichtig!
• Neutropenie: Risiko steigt mit abnehmender Neutrophilenzahl
  • WHO-Grad 1: >1500 Zellen/μL
  • WHO-Grad 2: <1500 Zellen/μL
  • WHO-Grad 3: <1000 Zellen/μL
  • WHO-Grad 4 (bzw. Agranulozytose): <500 Zellen/μL

Das Infektionsrisiko ist abhängig von Dauer und Tiefe (Tiefpunkt = Nadir) der Neutropenie! Bei einer anhaltenden Neutropenie >10 Tage entwickelt nahezu jeder Patient einen fieberhaften Infekt!

Ätiologie

• Infektionsrisiko: Abhängig von Tumorentität bzw. Art und Aggressivität einer onkologischen Therapie
  • Tumorentität: Insb. bei Lymphomen und Leukämien , jedoch auch bei soliden Tumoren
  • Onkologische Therapie: Insb. bei aggressiven zytostatischen Therapien mit hohem Neutropenie-Risiko bzw. bei Strahlentherapien mit Bestrahlung des Knochenmarks (Myelotoxizität)
    • Ggf. ergänzende immunsuppressive Therapien: Glucocorticoide und teilweise „Targeted Therapies“ mit immunsupprimierendem Effekt
• Weitere Risikofaktoren
  • Angeborene Immundefekte mit Neutropenie
  • Allgemeine Risikofaktoren, insb. Alter, reduzierter Allgemeinzustand und/oder Komorbiditäten

Erregerspektrum ^[2]

• Erweitertes Spektrum bei Immunsuppression: Häufige Erreger der physiologischen Kolonisationsflora als opportunistische Erreger

Erregerspezies ^[2]

1. Bakterien
   • Grampositive Bakterien (häufigste Erreger)
     • Streptokokken
     • Staphylokokken
       • Staphylococcus aureus
       • Koagulasenegative Staphylokokken (KNS)
     • Enterokokken
   • Gramnegative Bakterien
     • Escherichia coli
     • Pseudomonas aeruginosa
2. Viren
   • Herpes zoster
   • Herpes simplex
3. Pilze: Häufig bei AML-/MDS-Patienten oder Z.n. Stammzelltransplantation
   • Candida spp.
   • Aspergillus
   • Mukormykosen
     • Schimmelpilze: Mucorales, Rhizomucor oder Rhizopus
   • Pneumocystis jirovecii

Klinik und Diagnostik ^[2]

• Klinik
  • Häufig heterogen
  • Abgeschwächte (= attenuierte) Immunreaktion
  • Spätere klinische Apparenz und rasch-progredienter Verlauf
• Häufigste Organmanifestationen
  • Lunge
  • Gastrointestinaltrakt
  • Urogenitaltrakt
  • Haut bzw. Katheterinfektion
• Diagnostik
  • Richtet sich nach der Klinik (siehe Tabelle unten)
  • Breiteres Erregerspektrum

Die Diagnostik läuft parallel zur empirischen Breitbandantibiotikatherapie! Eine Verzögerung der Behandlung kann rasch zu Sepsis und Multiorganversagen führen!

Diagnostik bei anhaltendem FUO >72–96 h

Differenzialdiagnostik ^[2]

• Cytokine Release Syndrome als schwerwiegende Nebenwirkung einer Targeted Therapy

Therapie ^{[3][4][5][6][7]}

Indikation zur stationären Aufnahme ^[3]

• Interpretation
  • Orale Therapie möglich, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
    • MASCC-Score >20
    • Erwartete Neutropeniedauer <10 Tage und
    • Keine Fluorchinolon-Prophylaxe und
    • Keine ESBL- oder MRSA-Kolonisierung
  • Ambulante Therapie möglich, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
    • Keine i.v.-Therapie nötig
    • Stabil in erster Stunde nach Fieberbeginn
    • Nicht alleine zuhause
    • Klinik in <30 min erreichbar
  • Stationäre Aufnahme und intravenöse Therapie bei
    • MASCC-Score ≤20 oder
    • Tiefer Neutropenie oder
    • Erneutem Fieber oder
    • Erneuter klinischer Verschlechterung

Medikamentöse Therapie ^{[3][4][5][6][7]}

• Engmaschige Beobachtung
• Breitbandantibiotikum: Gabe <2 h nach Fieber in Neutropenie
• Therapieanpassung: Ggf. resistogrammgerechte Umstellung auf gezielte Therapie bei Erregernachweis

Bei Patienten mit Fieber in der Neutropenie (Neutrophile < 0,5 G/L oder < 1 G/L mit sinkender Tendenz) soll nach der Abnahme von 2 unabhängigen Blutkulturen und ohne Zeitverzögerung durch weitere Diagnostik eine empirische Therapie mit Breitbandantibiotika begonnen werden. (DGIM - Klug entscheiden in der Notaufnahme 2)

Therapieende

• Fortführung der Therapie bis
  • Kein Nachweis eines Erregers mit spezifischer Therapiedauer/erforderlicher Fortführung der Therapie
  • Klinische Verbesserung
  • Fieberfrei >48 h und nicht mehr neutropen, oder fieberfrei seit 7 Tagen

Infektionsprophylaxe bei Neutropenie

Auf die Anwendung von G-CSF im Kontext einer Chemotherapie-induzierten Neutropenie soll in Situationen ohne belegten klinischen Nutzen verzichtet werden. Dies gilt insb. bei manifester Neutropenie (außer bei Infekt mit zusätzlichen Risikofaktoren) und prophylaktisch bei niedrigem Risiko einer febrilen Neutropenie (<20%) (DGIM - Klug entscheiden in der Hämatologie und medizinischen Onkologie).

Familiäres Mittelmeerfieber

Das familiäre Mittelmeerfieber ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der die Patienten rezidivierend an selbstlimitierenden Fieberattacken mit heftigen Bauch- und/oder Brustschmerzen leiden, manchmal begleitet von Monarthritiden und Hauterscheinungen. Zwischen den Schüben sind die Patienten unauffällig.

• Epidemiologie: Kommt insb. im östlichen Mittelmeerraum gehäuft vor
• Genetik: Mutationen im MEFV-Gen auf Chromosom 16; autosomal-rezessive Vererbung
• Pathophysiologie: Mutation bewirkt wahrscheinlich eine Überaktivität der Granulozytenfunktion
• Klinik
  • Fieber, Peritonitis (manchmal Polyserositis) über 1–3 Tage im Intervall von Wochen bis Monaten
  • Typisch ist eine Appendektomienarbe aufgrund mehrfacher Vorstellung in der Klinik wegen akuten Abdomens
• Komplikation: Proteinablagerungen (Amyloidose vom Typ AA)
• Therapie
  • Leichte Formen bleiben unerkannt und unbehandelt
  • Prophylaxe einer Amyloidose durch Hemmung der Granulozytenfunktion: Colchicin, TNF-α-Antagonisten

Weitere hereditäre Fiebersyndrome

• Hyper-IgD-Syndrom
• Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom
• etc.

Typische „Entzündungskonstellation“ im Labor: CRP↑, Leukozyten↑, Blutsenkungsgeschwindigkeit↑

Kurzbeschreibung: Komplexe, humorale und zelluläre Immunreaktion auf Gewebeschädigung (die sich diagnostisch zunutze gemacht wird)

Laborchemische Entzündungszeichen

• Leukozytose
• Blutsenkungsgeschwindigkeit↑ (BSG)
  • Normwerte
    • ♀: <20 mm in der ersten Stunde
    • ♂: <15 mm in der ersten Stunde
  • Relativ unzuverlässig (falsch-positiv oder falsch-negativ), da abhängig von Größe und Form (Mikrozytose↓, Makrozytose↑, Sphärozytose↓), der Dichte (Polyglobulie↓, Anämie↑) sowie der Oberflächenladung der Erythrozyten
  • „Sturzsenkung“ = Extrem beschleunigte Senkungsgeschwindigkeit, Werte ab 100 mm in der 1. Stunde (uneinheitliche Angabe)
    • Vorkommen: Multiples Myelom, Morbus Waldenström, Riesenzellarteriitis, Polymyalgia rheumatica, Thyreoiditis de Quervain, Sepsis etc.
• Beteiligung von mehr als 30 Akute-Phase-Proteinen, die durch Freisetzung von Interleukin-6 (IL-6) vermehrt in der Leber gebildet werden . Im Folgenden werden die Wichtigsten genannt:
  • C-reaktives Protein (CRP) → Opsonierung von Pathogenen
    • Verstärkt die phagozytäre Wirkung der Makrophagen
    • Hohe Sensitivität bei der Erkennung von Entzündungen
    • Bei bakteriellen Infektionen oft besonders starker Anstieg (unsicher!)
    • Anstieg ca. 6–12 h nach Beginn der Entzündungsreaktion
    • Halbwertszeit: 24 h
    • Keine Organ- oder Krankheitsspezifität
  • Ferritin → Erreger erhalten weniger des für sie essenziellen Eisens
  • Fibrinogen → Gerinnungsförderung → Wundheilung
  • α₁-Antitrypsin → Schutz vor Proteasenüberaktivität
  • Haptoglobin → Bindung von Hämoglobin
  • Procalcitonin
    • Wird als sensitiver Verlaufsparameter v.a. bei SIRS und Sepsis bestimmt
  • Negative Akute-Phase-Proteine (auch Anti-Akute-Phase-Proteine) : Albumin, Transferrin, Antithrombin etc.

Der Nachweis erhöhter Entzündungswerte wie C-reaktives Protein (CRP) oder Procalcitonin (PCT) allein soll keine Indikation für eine Antibiotikatherapie darstellen. (DGIM - Klug entscheiden in der Infektiologie)

In den Ergänzungen dieser Sektion können individuelle SOPs eingefügt werden. Diese Sektion ist über die AMBOSS-Suchfunktion mittels dem Begriff „SOP Fieber“ oder „SOP Entzündungsreaktion“ unmittelbar auffind- und ansteuerbar.

• HOMe Studientelegramme Innere Medizin
  • Studientelegramm 269-2023-2/3: Keine Zukunftsmusik: Drahtlose CRP-Messung mit Wearables – Schweißtreibendes Monitoring am Horizont

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Immun-Saga

Immun-Saga – Episode 4: Akute-Phase-Reaktion

Immun-Saga – Episode 7: Fieber

Inhaltliches Feedback zu den Meditricks-Videos bitte über den zugehörigen Feedback-Button einreichen (dieser erscheint beim Öffnen der Meditricks).

• R50.-: Fieber sonstiger und unbekannter Ursache
  • Exklusive: Fieber unbekannter Ursache: beim Neugeborenen (P81.9), unter der Geburt (O75.2), Fieber o.n.A. im Wochenbett (O86.4)
  • R50.2: Medikamenten-induziertes Fieber [Drug fever]
  • R50.8-: Sonstiges näher bezeichnetes Fieber
    • R50.80: Fieber unbekannter Ursache
    • R50.88: Sonstiges näher bezeichnetes Fieber
      • Anhaltendes Fieber
      • Fieber mit Schüttelfrost
  • R50.9: Fieber, nicht näher bezeichnet
    • Hyperpyrexie o.n.A.
    • Pyrexie o.n.A.
    • Exklusive: Maligne Hyperthermie durch Anästhesie (T88.3)

• P81.-: Sonstige Störungen der Temperaturregulation beim Neugeborenen
  • P81.9: Störung der Temperaturregulation beim Neugeborenen, nicht näher bezeichnet
    • Fieber beim Neugeborenen o.n.A.
• O75.-: Sonstige Komplikationen bei Wehentätigkeit und Entbindung, anderenorts nicht klassifiziert
  • O75.2: Fieber unter der Geburt, anderenorts nicht klassifiziert
• O86.-: Sonstige Wochenbettinfektionen
  • Exklusive: Infektion unter der Geburt (O75.3)
  • O86.4: Fieber unbekannten Ursprungs nach Entbindung
    • Fieber o.n.A.
    • Infektion o.n.A.
    • im Wochenbett
    • nach Entbindung
    • Exklusive: Fieber unter der Geburt (O75.2), Puerperalfieber (O85)

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2023, DIMDI.