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DGVS S2k-Leitlinie – Komplikationen der Leberzirrhose (1)

Letzte Aktualisierung: 5.6.2019

Abstract

Zusammenfassung

Die Leitlinie Komplikationen der Leberzirrhose der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) ersetzt die Leitlinie aus dem Jahr 2011. Sie basiert auf den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) für eine evidenzbasierte Konsensus-Leitlinie der Entwicklungsstufe S2k und wurde interdisziplinär unter Beteiligung aller relevanten Fachgesellschaften und der Patientenvertretung erstellt. Neben den in der Vorgängerversion behandelten Kapiteln Aszites, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom wurde die Kapitel Diagnostik und Therapie der Hepatische Enzephalopathie neu aufgenommen.

Abstract

This guideline provides evidence-based key recommendations for diagnosis and therapy of complications of liver cirrhosis and upgrades the 2011 version. An interdisciplinary team of medical experts and patient support groups developed the guideline following the AWMF recommendations for evidence based consensus guidelines. New chapters concerning diagnosis and therapy of hepatic encephalopathy were added.

Diagnostik des Aszites

Einleitung

Aszitespunktion

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.1: Eine diagnostische Aszitespunktion soll bei neu aufgetretenem Aszites erfolgen. Außerdem soll sie bei allen Patienten mit Leberzirrhose und Komplikationen sowie bei nicht-elektiver stationärer Aufnahme durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Zytologische Diagnostik

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.2: Bei Verdacht auf malignen Aszites soll eine zytologische Diagnostik durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.3: Bei Verdacht auf malignen Aszites sollen große Volumina oder mehrere Proben (mindestens 50–100 ml) verwendet werden. Bei fehlendem Nachweis von malignen Zellen und weiterhin bestehendem Verdacht auf eine maligne Ursache soll eine Wiederholung der Punktion erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.4: Bei Punktaten, bei denen eine geringe Zellzahl zu erwarten ist, sollte ein Zytozentrifugenpräparat angefertigt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.5: Befinden sich Gewebspartikel oder Präzipitate im Punktat, sollten diese in Paraffin eingebettet und Schnittpräparate angefertigt werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.6: Die zytologische Diagnostik sollte an May-Grünwald-Giemsa-Präparaten erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.7: Eine Eisenfärbung kann zusätzlich zum Nachweis hämosiderinspeichernder Makrophagen, eine PAS-Färbung bei Verdacht auf eine Infiltration durch ein monozellulär schleimbildendes Karzinom durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.8: Eine Gramfärbung ist meist nicht indiziert wegen zu geringer Erregerkonzentration und sollte daher nicht routinemäßig erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

Aszitespunktion und Substitution von Gerinnungsfaktoren

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.9: Eine Substitution von Plasmaderivaten vor Aszitespunktion soll unabhängig von dem Schweregrad der Gerinnungseinschränkung nicht durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens
Eine Ausnahme bildet die disseminierte intravasale Gerinnungsstörung (DIC). Hier sollte eine gezielte Substitution der einzelnen Faktoren nach Gerinnungsanalyse erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.10: Bei einer hochgradigen Thrombozytopenie <20.000/ul kann eine prophylaktische Thrombozyten-Transfusion vor Aszitespunktion durchgeführt werden, ansonsten soll keine prophylaktische Transfusion von Thrombozytenkonzentraten erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens

Aszitespunktion unter Antikoagulation

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.11: Die Therapie mit Acetylsalicylsäure vor einer Aszitespunktion sollte fortgesetzt werden. Eine Therapie mit Thienopyridinen oder Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren sollte vor einer Aszitespunktion pausiert werden.
Empfehlung, starker Konsens
Ergibt sich jedoch aus der Dringlichkeit des Eingriffs wie der Verdacht auf eine spontan bakterielle Peritonitis oder des ansonsten bestehenden hohen cerebrovaskulären Embolierisikos die Notwendigkeit, diesen unter der entsprechenden Medikation durchzuführen, so kann unter der bestehenden Thrombozytenaggregationshemmung eine Punktion erfolgen, so dass die Diagnostik nicht verzögert wird.
Empfehlung offen, starker Konsens
Der Patient soll über das entsprechend erhöhte Blutungsrisiko aufgeklärt werden
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.12: Eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten oder direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs) sollte vor Aszitespunktion – wenn möglich – pausiert werden.
Empfehlung, starker Konsens
Ergibt sich jedoch aus der Dringlichkeit des Eingriffs wie der Verdacht auf eine spontan bakterielle Peritonitis oder des ansonsten bestehenden hohen cerebrovaskulären Embolierisikos die Notwendigkeit diesen unter der entsprechenden Medikation durchzuführen, so kann unter der bestehenden Antikoagulation eine Punktion erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens
Der Patient soll über das entsprechend erhöhte Blutungsrisiko aufgeklärt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Technik der Aszitespunktion

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.13: Die Parazentese soll nach Aufklärung des Patienten unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.14: Die Punktion soll sonographisch-assistiert (nach vorheriger sonographischer Detektion) oder sonographisch-gezielt (unter permanenter Sicht der Nadel) durchgeführt werden. Ausnahme ist die wiederholte großvolumige Punktion mit gleichbleibendem Punktionsort.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.15: Eine Venenverweilkanüle oder eine andere Punktionskanüle soll an geeigneter Stelle (typische Stelle: linker unterer Quadrant des Abdomens) durch die Bauchdecke in den Aszites vorgeschoben werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kontraindikationen für eine Aszitespunktion

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.16: Absolute Kontraindikationen für eine Aszitespunktion sind außer einer fehlenden Einverständniserklärung des Patienten ein fehlender Zugangsweg zum Aszites oder eine fehlende diagnostische oder therapeutische Konsequenz. Das Vorliegen einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert und daher als relative Kontraindikation abzuwägen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Komplikationen nach Aszitespunktion

Weitere Untersuchungen bei initialer Aszitespunktion

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.17: Bei der initialen Aszitespunktion soll die Zellzahl mit Zelldifferenzierung sowie das Gesamteiweiß im Aszites bestimmt und eine mikrobiologische Kultur angelegt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens
Der Serum-Aszites-Albumin-Gradient (SAAG: Bestimmung von Albumin im Aszites und Serum) kann bei der initialen Aszitespunktion zur Differenzierung zwischen portal-hypertensivem und nicht-portal-hypertensivem Aszites bestimmt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.18: Eine Beimpfung von aeroben und anaeroben Blutkulturflaschen mit mindestens 10–20 ml Aszitesflüssigkeit pro Kulturflasche sollte bei der initialen Aszitesdiagnostik, bei stationären Patienten sowie bei Verdacht auf eine spontan bakterielle Peritonitis (SBP) erfolgen. Dies sollte unmittelbar am Patientenbett unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.19: Eine zusätzliche Bestimmung der Cholesterin- und CEA-Spiegel im Aszites kann zur Differenzierung maligner/nicht-maligner Aszites durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.20: Die Bestimmung des Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (SAAG) ist im Regelfall bei Folgepunktionen nicht erforderlich.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.21: In der Diagnostik der SBP soll nicht die Anwendung von Leukozytenstreifen (sog. Urinstix) zum semiquantitativen Nachweis von Leukozyten im Aszites als alleiniges Nachweisverfahren verwendet werden. Die Bestimmung von bakterieller DNA im Aszites soll nicht als alleiniger Erregernachweis verwendet werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Sekundären Peritonitis

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.22: Der Verdacht auf eine sekundäre Peritonitis sollte bei Nachweis von mehr als einer Erregerspezies – auch von Anaerobien und Pilzen, neu aufgetretenen abdominellen Beschwerden, Nichtansprechen auf eine antibiotische Therapie nach 48 h, stark erhöhter Zellzahl oder einer Eiweißerhöhung im Aszites – gestellt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.23: Bei Verdacht auf eine sekundär bakterielle Peritonitis soll zeitnah eine Bildgebung des Abdomens erfolgen. Verfahren der ersten Wahl ist die Computertomographie.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Einleitung

Das Auftreten von Aszites signalisiert in der Regel eine schwere Erkrankung und erfordert daher eine diagnostische Abklärung. Neben der Anamnese und der körperlichen Untersuchung gehören Laboruntersuchungen der Leberwerte, Nierenfunktion sowie der Serum- und Urinelektrolyte sowie die Sonographie zur Primärdiagnostik. Anschließend folgt die gezielte ätiologisch ausgerichtete Diagnostik entsprechend der Wahrscheinlichkeit einer speziellen Organerkrankung. Bei etwa 75% der Patienten ist die Ursache im Bereich der Leber zu finden^[1]. Hierzu gehören auch die vaskulären Erkrankungen der Leber, insbesondere das Budd-Chiari-Syndrom (BCS) und das sinusoidale Obstruktionssyndrom.

Wesentlich für die Differentialdiagnostik des Aszites ist die diagnostische Parazentese. Sie muss insbesondere die Frage klären, ob es sich um einen malignen oder infizierten Aszites handelt. Hier kann der makroskopische Aspekt erste Hinweise geben. Hämorrhagischer Aszites kann ein Zeichen für Malignität sein, jedoch kann dieser auch Folge eines Traumas, einer Pankreatitis oder – sehr selten – einer Peritonealtuberkulose sein. Trüber Aszites kann Ausdruck einer hohen Leukozytenzahl oder eines hohen Eiweißgehaltes sein^[2]. Milchig-trüber bzw. chylöser Aszites ist pathognomonisch für Aszites mit einer hohen Konzentration von Chylomikronen und Triglyceriden (>200 mg/dl)^[3]^[4]. Die häufigsten Ursachen des chylösen Aszites sind maligne Erkrankungen und die portale Hypertension^[4]. Eine laborchemische und zytologische Aufarbeitung des Punktats ist obligatorisch.

Aszitespunktion

Kommentar

Bei jedem neu aufgetretenen Aszites erfolgt die diagnostische Punktion zur Klärung der Genese. Bei jeder Verschlechterung des Allgemeinzustandes von Patienten mit Leberzirrhose und Aszites oder neu aufgetretenen Komplikationen der Leberzirrhose oder Verschlechterung der Leberfunktionsparameter sowie anderer laborchemischer Parameter wie Kreatinin, Harnstoff oder Elektrolyte soll eine diagnostische Punktion zum Ausschluss einer spontan bakteriellen Peritonitis (SBP) frühzeitig erfolgen^[1]^[2]. Eine frühzeitige Aszitespunktion zur Diagnosestellung bei Verdacht auf SBP ist essentiell, um eine optimale Therapie zu gewährleisten^[5]. Bei Patienten mit bekanntem Aszites, die nicht elektiv stationär aufgenommen werden, ist ebenfalls eine diagnostische Aszitespunktion indiziert, da eine hohe Prävalenz von Infektionen bei diesen Patienten besteht^[6]. Die SBP geht als inflammatorische Reaktion mit einer vermehrten Zytokinausschüttung einher. Klinisch kann es zu einer Aggravation bestehender oder Auftreten neuer Komplikationen wie hepatorenalem Syndrom oder hepatischer Enzephalopathie kommen. Eine nicht diagnostizierte und somit nicht therapierte SBP ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Wiederholte diagnostische Aszitespunktionen sind bei Patienten in ambulanter Behandlung im stabilen klinischen Zustand und mit stabilen laborchemischen Parametern nicht notwendig. Die Prävalenz von Infektionen ist bei dieser Patientengruppe sehr niedrig. Bei 400 Punktionen bei ambulanten Patienten wurden in einem Zeitraum von zwei Jahren insgesamt acht Episoden einer spontan bakteriellen Peritonitis (2%) diagnostiziert^[7]^[8]^[9]^[10]. Bei kurzfristig wiederholten therapeutischen Punktionen ist eine zusätzliche diagnostische Analyse des Punktats nur im Bedarfsfall erforderlich.

Zytologische Diagnostik

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.2: Bei Verdacht auf malignen Aszites soll eine zytologische Diagnostik durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.4: Bei Punktaten, bei denen eine geringe Zellzahl zu erwarten ist, sollte ein Zytozentrifugenpräparat angefertigt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.5: Befinden sich Gewebspartikel oder Präzipitate im Punktat, sollten diese in Paraffin eingebettet und Schnittpräparate angefertigt werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.6: Die zytologische Diagnostik sollte an May-Grünwald-Giemsa-Präparaten erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.8: Eine Gramfärbung ist meist nicht indiziert wegen zu geringer Erregerkonzentration und sollte daher nicht routinemäßig erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Bei klinischem Verdacht auf Malignität und bisher fehlendem Nachweis im Punktat sollte eine mehrmalige Wiederholung der Punktion erfolgen, um die Chance zu erhöhen, Tumorzellen aus dem Punktat zu isolieren^[1]^[2]. Dabei sollten stets möglichst große Volumina bzw. mehrere Proben (mindestens 50–100 ml) verwendet werden^[1]^[2]^[3]. Aszites aus einer Drainage sollte nicht mehr als wenige Stunden gesammelt werden, um die Gefahr der bakteriellen Kontamination und damit der Autolyse zu minimieren^[2]. Bei großer Menge an Punktionsflüssigkeit oder bei Drainageflüssigkeit sollte jeweils die letzte gewonnene Fraktion eingesendet werden, da diese den höheren Zellgehalt an vitalen Zellen aufweist^[3]. Der Versand sollte möglichst zügig und nativ in sterilen, bruchsicheren und dicht schließenden Gefäßen erfolgen, unter diesen Bedingungen ist die Ergussflüssigkeit zwei bis drei Tage haltbar, ohne dass die Zellen morphologisch und immunologisch Schaden nehmen^[1]. Ist der Transport z.B. aus Infrastrukturgründen nicht möglich, sollte das Punktat ca. eine Stunde lang an einem erschütterungsfreien Ort zum Sedimentieren stehen gelassen werden und anschließend der Sedimentanteil in 100 ml nativer Ergussflüssigkeit eingesandt werden bzw. bei 4 °C gelagert werden^[2]. Da seröse Flüssigkeiten gute Nährmedien sind, halten sich die Zellen darin bis zu 24 h bei Raumtemperatur, bei 4 °C auch bis zu 48 h^[2]. Wichtig für eine treffsichere zytologische Diagnostik ist die Mitteilung wesentlicher klinischer Befunde wie Herzinsuffizienz und therapeutische Maßnahmen wie z.B. Chemo- oder Strahlentherapie^[1]. Lavageflüssigkeiten (z.B. intraoperative Abdominallavage) sollten als solche gekennzeichnet werden^[2].

Technische Bearbeitung im Labor

Bei geringen Ergussvolumina oder klaren Transsudaten bzw. bei resuspendierten zellarmen Sedimenten, bei denen eine geringe Zellzahl zu erwarten ist, können Zytozentrifugenpräparate angefertigt werden^[1]. Größere Flüssigkeitsmengen sollten in Portionen von 50–1.000 ml bei 1.500–2.500 Umdrehungen pro min (700 g) zehn Minuten zentrifugiert werden. Muss das Punktat aufgeteilt werden, sollten die Sedimente gemischt und nochmals zentrifugiert werden. Befinden sich Gewebspartikel oder Präzipitate bzw. Fibrinflocken im Erguss, sollten diese in Paraffin eingebettet werden^[2]. Hiervon können dann gefärbte Paraffinschnitte angefertigt werden^[1]. Die zytologische Diagnostik erfolgt an May-Grünwald-Giemsa (MGG)-Präparaten; andere Färbemethoden werden kontrovers diskutiert^[1]^[2]. Eine Eisenfärbung kann zusätzlich zum Nachweis hämosiderinspeichernder Makrophagen, eine PAS-Färbung bei V.a. eine Infiltration durch ein monozellulär schleimbildendes Karzinom durchgeführt werden^[2]. Eine Gramfärbung ist in der Regel nicht indiziert, da die Keimkonzentration meist zu gering ist, so dass nur in Einzelfällen ein Keimnachweis gelingt^[6].

Standardisierte lichtmikroskopische Beurteilung

Die Befundung sollte standardisiert nach der unten folgenden – von den Deutschen Gesellschaften für Pathologie und Zytologie erarbeiteten – Nomenklatur für die extragenitale Zytologie erfolgen^[11]^[12]^[13]^[14].

Angabe des eingesandten Untersuchungsmaterials, ggf. auch der klinischen Verdachtsdiagnose laut Begleitschein
Beschreibung des erhaltenen Untersuchungsmaterials (Typ, Makroskopie/Farbe, Menge)
Beschreibung der Zellbilder, ggf. mit Hinweisen auf Erhaltungszustand und Repräsentativität
Stufung der Malignitätswahrscheinlichkeit
- bösartige Zellen nicht nachweisbar (negativ) (0%)
- bösartige Zellen nicht auszuschließen (zweifelhaft) (ca. 30%)
- bösartige Zellen wahrscheinlich (dringender Verdacht) (ca. 60%)
- bösartige Zellen nachweisbar (positiv) (100%)
- unzureichendes Untersuchungsmaterial (mit Begründung: nekrotische, autolytische und osmotisch geschädigte Zellen)
Diagnose im Klartext, möglichst unter Verwendung von „preferred terms“ der ICD-O-M bzw. des SNOMED, ggf. Angabe von Ausschlussdiagnosen, evtl. Hinweis auf mangelhafte Repräsentativität, unzureichenden Erhaltungszustand oder Präparationsartefakte. Weiterhin Kommentare, Empfehlungen, Stellungnahme zu klinischen Fragestellungen. Die Papanicolaou(Pap)-Klassifikation eignet sich nicht für die extragenitale Zytodiagnostik und sollte nicht verwendet werden^[14].

Etablierte Zusatztechniken

Bei malignitätsverdächtigen oder nicht eindeutigen Befunden können zusätzliche immunzytochemische bzw. immunhistochemische (nach Anfertigen eines Zellblocks) Untersuchungen durchgeführt werden, um die Treffsicherheit der zytologischen Untersuchung zu erhöhen. Dabei können auch geringe Anzahlen von Karzinomzellen durch den Nachweis epithelspezifischer Antigene wie BerEP4 identifiziert werden.

Treffsicherheit

Die konventionelle Ergusszytologie besitzt eine Sensitivität von 58%, eine Spezifität von 97% und einen mittleren positiven Prädiktionswert von 99% sowie einen negativen Prädiktionswert von 80%. Ca. 5% der zytologischen Diagnosen sind zweifelhaft/unklar. Eine Wiederholung der Ergussgewinnung kann die diagnostische Treffsicherheit jedoch erhöhen. Spezifische Zusatzmethoden können nicht empfohlen werden.

Aszitespunktion und Substitution von Gerinnungsfaktoren

Kommentar

Die Studienlage zu Blutungskomplikationen nach Aszitespunktionen bei Leberzirrhose zeigt ein insgesamt sehr niedriges Blutungsrisiko unabhängig vom eingeschränkten Gerinnungsstatus bei chronischer Lebererkrankung.

Die üblichen Gerinnungsanalysen geben das Blutungsrisiko von Patienten mit einer Leberzirrhose nicht wieder, da meist ein ausgewogener Abfall aller Parameter vorliegt, der die Koagulation des Blutes nicht beeinträchtigt oder sogar teilweise eine Hyperkoagulabilität vorliegt^[15]^[16].

In einer Studie mit 1.100 Aszitespunktionen zeigten sich keine Blutungskomplikation trotz i) fehlender prophylaktischer Substitution von Gerinnungsfaktoren, ii) minimaler Thrombozytenzahl <19.000/ul (54% <50.000/ul) und iii) INR für die Prothrombinzeit bis 8,7 (75% >1,5 und 26,5% >2,0)^[17]. Die Aszitespunktion war auch in anderen Studien bei Patienten mit verlängerter PTT (bis 2x oberer Normwert) oder niedrigen Thrombozytenzahlen (Minimum 50.000/ul) sicher^[18]^[19]. In der oben genannten Studie traten auch bei noch ausgeprägteren Thrombozytopenien (Minimum 19.000/ul) keine Blutungskomplikationen auf^[17]. Eine weitere Studie zeigte eine niedrige Blutungsrate von 0,99% bei Ultraschall-gesteuerten Aszitespunktionen bei Patienten mit einer Thrombozytopenie mit mittleren Werten von 38.400/ul auf^[20].

Die prophylaktische Substitution von Blutprodukten (Thrombozytenkonzentrate, Fresh Frozen Plasma (FFP), Gerinnungsfaktoren) wird daher im Allgemeinen vor einer Parazentese nicht empfohlen – eine Ausnahme kann die disseminierte intravasale Gerinnungsstörung (DIC) sein^[18].

Die Querschnitts-Leitlinie der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten (4. überarbeitete und aktualisierte Auflage 2014) gibt keine spezielle Empfehlung bezüglich einer Thrombozytenkonzentrat-Transfusion bei bestehender portal-hypertensiver Thrombozytopenie vor einer Aszitespunktion. Sie empfiehlt jedoch eine Thrombozyten-Transfusion bei einer Thrombozytenzahl kleiner 20.000/ul bei invasiven Prozeduren wie Lumbalpunktion, Gelenkpunktion, transjuguläre Leberbiopsie, Bronchoskopie mit Biopsie oder gastrointestinaler Endoskopie mit Biopsie. Diese Prozeduren haben zwar ein höheres Blutungsrisiko als eine Aszitespunktion^[21], bei fehlender Datenlage bezüglich des Blutungsrisikos einer Aszitespunktion bei einer Thrombozytenzahl kleiner 20.000/ul sollte diese Empfehlung dennoch analog auf die Aszitespunktion übertragen werden.

Eine Substitution von Plasmaderivaten vor Aszitespunktion empfiehlt die Querschnitts-Leitlinie der Bundesärztekammer bei chronischem Leberschaden nicht. Dies entspricht der amerikanischen Leitlinie zur Aszitespunktion, die ebenfalls zum einen keine Substitution von Gerinnungsfaktoren und zum anderen keine zusätzliche Gerinnungsanalyse vor Punktion empfiehlt^[22].

Zusammenfassend konnte die Datenlage kein erhöhtes Blutungsrisiko nach Aszitespunktion adaptiert nach dem Schweregrad der eingeschränkten Gerinnung zeigen.

Analog empfiehlt die europäische Gesellschaft für Ultraschalldiagnostik (EFSUMB) ebenfalls keine Grenzen für Gerinnungswerte vor Ultraschall-gesteuerten Organ-Feinnadelpunktionen^[23]. Eine explizite Empfehlung bei Aszitespunktionen gibt es allerdings nicht, jedoch besteht auch hier ein deutlich geringeres Blutungsrisiko als bei Organpunktionen^[21].

Bislang gibt es keine ausreichenden Daten, die den zusätzlichen Einsatz von Thrombelastometrie-Untersuchungen wie z.B. der ROTEM-Analyse mit der Frage nach Notwendigkeit einer Gerinnungssubstitution vor Aszitespunktion rechtfertigen. Vielmehr zeigen Daten, dass die Ergebnisse der ROTEM-Analyse bei Patienten mit Leberzirrhose eher zu einer unnötigen Transfusion von FFPs führen können^[24].

Zusammenfassend ist bei niedrigem Blutungsrisiko der Aszitespunktion und veränderter Gerinnungssituation bei chronischem Leberschaden mit zusätzlicher Hyperkoagulabilität trotz Verringerung der Gerinnungsparameter keine Substitution von Plasmaderivaten oder Transfusion von Thrombozytenkonzentraten mit Ausnahme des Zustandes der DIC notwendig. Bei einer Thrombozytopenie von weniger als 20.000/ul kann eine prophylaktische Transfusion durchgeführt werden.

Aszitespunktion unter Antikoagulation

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.11: Die Therapie mit Acetylsalicylsäure vor einer Aszitespunktion sollte fortgesetzt werden. Eine Therapie mit Thienopyridinen oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren sollte vor einer Aszitespunktion pausiert werden.
Empfehlung, starker Konsens
Ergibt sich jedoch aus der Dringlichkeit des Eingriffs wie der Verdacht auf eine spontan bakterielle Peritonitis oder des ansonsten bestehenden hohen cerebrovaskulären Embolierisikos die Notwendigkeit, diesen unter der entsprechenden Medikation durchzuführen, so kann unter der bestehenden Thrombozytenaggregationshemmung eine Punktion erfolgen, so dass die Diagnostik nicht verzögert wird.
Empfehlung offen, starker Konsens
Der Patient soll über das entsprechend erhöhte Blutungsrisiko aufgeklärt werden
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.12: Eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten oder direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs) sollte vor Aszitespunktion – wenn möglich – pausiert werden.
Empfehlung, starker Konsens
Ergibt sich jedoch aus der Dringlichkeit des Eingriffs wie der Verdacht auf eine spontan bakteriellen Peritonitis oder des ansonsten bestehenden hohen cerebrovaskulären Embolierisikos die Notwendigkeit, diesen unter der entsprechenden Medikation durchzuführen, so kann unter der bestehenden Antikoagulation eine Punktion erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens
Der Patient soll über das entsprechend erhöhte Blutungsrisiko aufgeklärt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Insgesamt gibt es nur sehr wenige Daten zum Blutungsrisiko unter Antikoagulation und unter Thrombozytenaggregationshemmung bei Aszitespunktionen.

Orale Antikoagulantien

Es existieren hauptsächlich Daten zum Blutungsrisiko bei Punktionen solider abdomineller Tumoren und parenchymatöser Organe unter einer Antikoagulation mit oralen Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten bzw. DOAKs). Die Blutungsrate bei Aszitespunktion ist generell niedriger als bei Punktionen parenchymatöser Organe^[21]. In einer multizentrisch angelegten Studie der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Inneren Medizin (DEGUM) wurde das Blutungsrisiko von 8.172 Ultraschall-gesteuerten abdominellen Punktionen untersucht. Hier zeigte sich eine insgesamt niedrige Blutungskomplikationsrate: in 0,4% bedurfte es einer Transfusion, in 0,1% eines operativen Eingriffs und in 0,05% eines radiologischen Coilings. Trotz der insgesamt niedrigen Blutungskomplikationsrate zeigte die Studie jedoch eine signifikant höhere Blutungsrate bei einem INR-Wert >1,5^[25].

Eine Studie von Devarbhavi et al. fand kein erhöhtes Blutungsrisiko nach Aszitespunktion unter fortlaufender Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom^[26].

Thrombozytenaggregationshemmer

Für abdominelle bioptische Interventionen ist bekannt, dass das Risiko für Blutungen bei Patienten mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Medikamenten mit Wirkung auf die Plasmakoagulation erhöht ist. Bei diagnostischer Punktion sollte daher eine entsprechende Medikation pausiert werden, vorausgesetzt das Absetzen der Medikamente birgt kein unverhältnismäßig hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Hierzu zählen u.a. Patienten nach Koronar-Intervention, Implantation von künstlichen Herzklappen oder die Antikoagulation bei Vorhofflimmern mit hohem Risiko-Score.

Bei einer retrospektiven Analyse von über 15.000 bildgebend gesteuerten Punktionen bei Patienten mit ASS war die Rate an Blutungskomplikationen im Vergleich zu knapp 12.000 Patienten ohne ASS nicht signifikant erhöht (0,6% versus 0,4%; p=0,34)^[27].

Die Leitlinie der European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) zum interventionellen Ultraschall bezieht sich auf therapeutische Punktionen und gibt keine Empfehlung bezüglich des Absetzens von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern vor Aszitespunktionen^[23].

Die Society of Interventional Radiology (SIR) empfiehlt das Pausieren von Acetylsalicylsäure nur bei Punktionen mit erhöhtem Blutungsrisiko (z.B. Nierenpunktion, Gallengangsintervention, Nephrostomieanlage, komplexe Radiofrequenzablation). Dabei wird die Aszitespunktion nicht namentlich genannt, sie zählt aber zu den Eingriffen mit einem niedrigen Blutungsrisiko^[28]^[29]. Sie empfiehlt weiter für Thienopyridine und Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren oder direkte Thrombininhibitoren ein Pausieren für Punktionen von soliden Tumoren. Vitamin-K-Antagonisten sollten ebenfalls pausiert werden^[23].

In Anlehnung an die S2k-Leitlinie Qualitätsanforderungen an die gastrointestinale Endoskopie wird ein Pausieren der Thrombozytenaggregationshemmung fünf Tage vor dem Eingriff und eine früheste Wiedereinnahme nach der Punktion von 24 Stunden empfohlen^[30].

Risikostratifizierung vor einer Aszitespunktion

Die deutsche Leitlinie für Qualitätssicherung in der Endoskopie^[30] und die amerikanische Gesellschaft für Endoskopie (American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE)) unterteilen gastrointestinale endoskopische Interventionen unter Antikoagulation in zwei Risikokonstellationen^[31]. Eine Entscheidung bezüglich des Fortsetzens oder Pausierens der Antikoagulation geschieht durch Definition des jeweiligen Falls in eine dieser zwei Risikogruppen. Zum einen wird das kardio- und cerebrovaskuläre Risiko in niedrig und hoch gruppiert. Beispielhaft ist das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses nach Absetzen der Antikoagulation bei mechanischer Mitralklappe als hoch einzustufen. Es wird an dieser Stelle auf die S2k-Leitlinie Qualitätssicherung in der Endoskopie bezüglich der Risikobewertung für cerebro-/kardiovaskuläre Ereignisse verwiesen^[30]. Die andere Risikokonstellation bezieht sich auf das Blutungsrisiko des jeweiligen endoskopischen Eingriffes. Hier wird ebenfalls in hoch und niedrig eingeteilt. Die deutsche S2k-Leitlinie zur Qualitätssicherung in der Endoskopie bewertet im Einzelnen das Blutungsrisiko endoskopischer Interventionen^[30]. Jedoch wird in dieser keine Stellung zu der Aszitespunktion und deren Risikobewertung genommen. Bei endoskopischen Interventionen mit niedrigem Blutungsrisiko (wie beispielhaft die Biopsie im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie oder Koloskopie) wird kein Pausieren der Antikoagulation bei bestehender Dringlichkeit des Eingriffes unabhängig von dem Risiko des thromboembolischen Ereignisses empfohlen. Besteht diese Dringlichkeit nicht und handelt es sich um einen elektiven Eingriff sollte – wenn kardio-/cerebrovaskulär vertretbar – die Antikoagulation pausiert werden. Der Patient ist über beide Risiken – der Blutung und des thromboembolischen Ereignisses – aufzuklären. Eine solche Strategie ist analog auf das Vorgehen vor Aszitespunktion bei antikoagulierten Patienten zu übertragen.

Technik der Aszitespunktion

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.13: Die Parazentese soll nach Aufklärung des Patienten unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kontraindikationen für eine Aszitespunktion

Kommentar

Unter dem Begriff der Aszitespunktion versteht man die Gewinnung von Flüssigkeit aus dem Peritonealraum mit diagnostischer oder therapeutischer Intention. Nach den allgemein geltenden Richtlinien für Krankenhaushygiene und Infektprävention gilt eine Aszitespunktion als invasive Maßnahme und soll daher unter sterilen Bedingungen erfolgen^[32]. Die Komplikationsrate einer Aszitespunktion ist als gering einzuschätzen, dennoch ist jeder Patient vor Punktion über mögliche Komplikationen aufzuklären. Zur diagnostischen Punktion können dünnkalibrige Kanülen gewählt werden. Bei der therapeutischen Punktion des Aszites können Venenverweilkanülen^[33], 17-G-Metall-Kanülen^[34], Pigtailkatheter^[35] oder weitere speziell entwickelte Punktionsnadeln mit mehreren Seitenlöchern^[36] eingesetzt werden. In Deutschland werden für die Parazentese meist Venenverweilkanülen eingesetzt. Nachteile sind eine geringe Knickstabilität, nur eine Öffnung am Distalende, was zu häufigeren Repositionen führen kann, sowie schwierige Befestigungsmöglichkeiten an der Bauchdecke^[33]. Vorteile sind jedoch die generelle Verfügbarkeit und die geringen Kosten. Vor Durchführung der Parazentese erfolgt die Aufklärung des Patienten über den Eingriff. Vor einer diagnostischen Aszitespunktion soll eine Sonographie des Abdomens durchgeführt werden, um die Aszitesmenge zu definieren, den Aszites zu beurteilen (z.B. Fibrinfäden, diffuse Binnenechos), einen optimalen Zugangsweg zu finden und große Bauchwandkollateralen im Punktionsweg auszuschließen^[37].

Die Aszitespunktion ist sonographisch assistiert oder sonographisch gezielt (permanente Sicht der Nadel) möglich, hierdurch ist in der Regel eine Fehlpunktion zu vermeiden. Ausnahme ist dabei die wiederholte, großvolumige Aszitespunktion mit gleichbleibendem Punktionsort – hier kann auf die sonographische Beurteilung verzichtet werden.

Bei geringer Punktatmenge kann die Punktion unter direkter sonographischer Steuerung durchgeführt werden^[37]^[38]. Der Ultraschall erlaubt nicht nur, Fehlpunktionen zu vermeiden^[37] und die optimale Punktionsstelle zu finden^[38], sondern auch eine Einschätzung des Aszitesvolumens^[39]^[40]. In einer Studie war die Aszitesausdehnung im linken lateralen unteren Quadranten des Abdomens bei Linksschräglage ausgeprägter als infraumbilical in Rückenlage^[38]. Der rechte untere Quadrant des Abdomens kann grundsätzlich auch als Punktionsstelle aufgesucht werden, hat aber den Nachteil eines z.B. unter Laktulosegabe evtl. geblähten Zökums oder einer Narbe nach Appendektomie mit der Gefahr einer Darmperforation. Weiterhin sollte die Punktionsstelle unter Berücksichtigung des mutmaßlichen Verlaufs der epigastrischen Gefäße erfolgen. "Blindpunktionen" sollten bei Verfügbarkeit eines Ultraschallgeräts in der Regel nicht durchgeführt werden^[37]^[38]. Ausnahmen können kurzfristig wiederholte therapeutische Parazentesen bei massivem Aszites unter Beachtung der vormaligen Punktionsstellen darstellen. Eine sonographisch-assistierte Punktion verringert das Blutungsrisiko (0,8%) um 68% – nach der Analyse einer großen retrospektiven Analyse^[41]. Daten zu einer sonographisch-assistierten Punktion mit zusätzlicher Doppler-Funktion zur eventuellen Detektion von Gefäßen innerhalb des Punktionsweges gibt es nicht. Es kann möglicherweise eine weitere Reduktion der bereits geringen Blutungsrate bewirken und kann im Einzelfall verwendet werden.

Der Einstich erfolgt unter sterilen Bedingungen mit oder ohne vorherige lokale Anästhesie. Zur Vermeidung einer Fistelbildung werden ein schräger Einstich im 45 °-Winkel oder die "Z-Durchstichtechnik" empfohlen.

Komplikationen nach Aszitespunktion

Diagnostische Aszitespunktionen sind nicht mit schwerwiegenden und häufigen Komplikationen verbunden, eine höhere Komplikationsrate besteht bei den therapeutischen Punktionen^[42]^[43]^[44]. Die häufigste Komplikation der therapeutischen Parazentesen ist mit 5% ein protrahierter Austritt von Aszites durch den Stichkanal^[42]. Dies kann durch Lagerung des Patienten auf die dem Stichkanal gegenüberliegende Seite, Wahl eines schrägen Stichkanals oder der Z-Durchstichtechnik, vollständiges Ablassen des Aszites oder ggf. eine Tabaksbeutelnaht verhindert werden^[17]^[42]. Eine Peritonitis oder ein Bauchdeckenabszess nach Darmperforation fand sich jeweils nur bei einem von 242 Parazentesen^[45].

Blutungen (Einblutungen in die Bauchdecke oder intraperitoneale Blutungen) sind neben der oben genannten Fistelbildung die häufigsten Komplikationen, aber mit 0,19–1% der Parazentesen selten^[45]^[46]^[47]^[48].

Eine große retrospektive Analyse von 69.859 Parazentesen hat eine durchschnittliche Blutungsrate von 0,8% gezeigt. In dieser Analyse konnte weiterhin gezeigt werden, dass eine sonographisch-assistierte Punktion das Blutungsrisiko senkt (siehe Abschnitt Technik der Aszitespunktion, DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.13 – 1.15).

Nur kasuistisch wurden lebensbedrohliche Blutungsereignisse (0,016%) beschrieben^[49]. Ein stark erhöhter Kreatininwert (>6 mg/dl) wurde als Risikofaktor für eine Blutungskomplikation beschrieben^[19], insgesamt hatten 70% der Patienten mit Blutungskomplikationen nach Aszitespunktion einen Kreatininwert >1,2 mg/dl bzw. eine GFR von <60 ml/min^[50], so dass in diesen Fällen eine intensivere Nachsorge nach Aszitespunktion erforderlich ist.

Typischerweise kommt es durch die Fehlpunktion einer oberflächlich gelegenen Bauchhautvene, mesenterischer Varizen oder der inferioren epigastrischen Arterie zu Blutungen. In Zusammenschau der Literatur sind drei Arten der hämorrhagischen Komplikation zu nennen: Bauchwand-Hämatome (52%), Hämoperitoneum (41%) und Pseudoaneurysmen (7%)^[51].

Das Vorliegen einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) wird in der Regel als relative Kontraindikation dargestellt.

Weitere Untersuchungen bei initialer Aszitespunktion

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.17: Bei der initialen Aszitespunktion soll die Zellzahl mit Zelldifferenzierung sowie das Gesamteiweiß im Aszites bestimmt und eine mikrobiologische Kultur angelegt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens
Der Serum-Aszites-Albumin-Gradient (SAAG: Bestimmung von Albumin im Aszites und Serum) kann bei der initialen Aszitespunktion zur Differenzierung zwischen portal-hypertensivem und nicht-portal hypertensivem Aszites bestimmt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.20: Die Bestimmung des Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (SAAG) ist im Regelfall bei Folgepunktionen nicht erforderlich.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Zellzahl/-differenzierung

Eine Zellzählung und -differenzierung im Aszites sollte bei jeder initialen Aszitespunktion erfolgen. Sie ist eine valide und schnelle Untersuchung. Dabei gilt eine Gesamtzellzahl >500/ul als diagnostischer Hinweis auf eine SBP bzw. sekundäre Peritonitis^[10]. Die Zelldifferenzierung ist jedoch der "Goldstandard" in der Diagnostik der SBP. Dabei ist das diagnostische Kriterium für eine SBP eine Erhöhung der segmentkernigen Granulozyten >250/ul^[52]^[53]^[54]. Eine maschinelle Zelldifferenzierung ist gegenüber der manuellen Differenzierung, die zeit- und personalaufwendig ist, gleichwertig^[10]. Die Erythrozytenzahl im Aszites ist meist niedrig (<1.000/ul). Bei hämorrhagischen Aszites (Erythrozyten >50.000/ul) kann es zu einer falsch-hohen Zellzahl kommen. Hier sollte ein Korrekturfaktor für eine sonstige Zellzählung wie folgt angewendet werden: Subtraktion der Granulozytenzahl um jeweils 1 pro 250 Erythrozyten/ul^[52]. Lymphozytärer Aszites mit einem Überwiegen des Lymphozytenanteils ist häufig bei Lymphomen, aber auch bei abdomineller Tuberkulose zu finden. Zur weiteren Differenzierung sind zusätzliche immunzytochemische bzw. -histochemische oder mikrobiologische Untersuchungen hilfreich.

Gesamteiweiß im Aszites

Ein niedriges Gesamteiweiß (<1,5 g/dl) im Aszites korreliert mit einer geringen Opsonierungsfähigkeit, die mit einer höheren Inzidenz einer SBP einhergeht und damit potenziell zur Identifikation von Patienten für eine primär prophylaktische Antibiotika-Gabe verwendet werden kann^[55]^[56]^[57]^[58].

Serum-Aszites-Albumin-Gradient (SAAG)

Die Bestimmung des SAAG (Differenz zwischen der Albuminkonzentration im Serum und im Aszites) kann hilfreich sein zur Differenzierung zwischen portal-hypertensiver und nicht portal-hypertensiver Genese des Aszites und sollte daher bei der initialen Punktion bestimmt werden. Dabei soll die Bestimmung der beiden Werte (Albumin im Aszites und im Blut) am selben Untersuchungstag erfolgen^[59]. Ein SAAG >1,1 g/dl spricht mit einer Treffsicherheit von 97% für eine portale Hypertension als Ursache des Aszites^[60], während ein Gradient <1,1 g/dl zu etwa 95% auf eine andere Ursache des Aszites hinweist (Peritonealmetastasen, Pankreatitis, Tuberkulose, Myxödem)^[59]^[60]. Die Bestimmung des SAAG und des Gesamteiweißes im Aszites kann zur Differenzierung des kardialen Aszites herangezogen werden: Bei kardialer Ursache des Aszites ist der SAAG ebenfalls >1,1 g/dl, da es sich hierbei um ein Filtrat handelt. Die Eiweißkonzentration ist jedoch in der Regel bei kardialem Aszites >2,5 g/dl, bei zirrhotischem Aszites <2,5 g/dl^[61].

Mikrobiologische Diagnostik

Bei Patienten mit Aszites in ambulanter Behandlung mit stabilem Verlauf sind wiederholte diagnostische Untersuchungen im Aszites nicht notwendig, da die Prävalenz von Infektionen sehr niedrig ist (etwa 2%)^[56]^[57]^[58]^[59]. Bei Verdacht auf infektiösen Aszites beinhaltet die Diagnostik als grundlegende Untersuchung neben der Zellzahl mit Differenzierung auch die Beimpfung von Bakterienkulturflaschen mit Aszitespunktat. Das positive Ergebnis der Bakterienkultur beweist zum einen die bakterielle Besiedlung des Aszites und gibt Hinweise auf eine evtl. vorliegende Infektion, zum anderen kann nach Antibiogramm gezielt antibiotisch therapiert werden. In prospektiven Studien konnte eine höhere Sensitivität der Bakterienkultur gezeigt werden, wenn a) die Kulturflaschen direkt am Bett des Patienten beimpft werden und b) mindestens 10 ml Punktat beimpft werden^[62]^[63]^[64]. Allerdings liegen selbst bei dieser Methodik häufig negative Kulturergebnisse vor: Nur bei 36–59% der Patienten mit einer SBP nach Goldstandard (segmentkernige Granuloyzten >250/ul) kann eine bakterielle Besiedlung durch die Bakterienkultur nachgewiesen werden^[63]^[64]^[65]^[66]. Ursächlich für die niedrige Zahl positiver Kulturergebnisse ist wahrscheinlich die geringe Konzentration von Bakterien in der Aszitesflüssigkeit, im Gegensatz zu anderen Körperflüssigkeiten wie z.B. im Urin^[64]. In mehreren teilweise multizentrischen Studien wurde untersucht, ob durch den Einsatz von Teststreifen, die primär für die Urinanalyse entwickelt wurden, die Diagnose einer SBP schnell und zuverlässig gestellt werden kann. Das Prinzip basiert auf einer Farbreaktion, die durch Leukozytenesterase bei entsprechender Leukoyztenkonzentration im Punktat abläuft. Diese Studien zeigten, dass die diagnostische Methode der Teststreifen eine Sensitivität von 64,7–100% und eine Spezifität von 99–100% besitzt^[51]^[67]^[68]^[69]^[70]^[71]. Vorteile sind ein rasches Ergebnis, eine hohe Verfügbarkeit, eine einfache Handhabung und niedrige Kosten. In einer aktuellen multizentrischen Studie wurde bei 1.041 stationären und ambulanten Patienten mit Leberzirrhose und Aszites der Einsatz von Urin-Teststreifen zur Diagnostik der SBP mit der Frage nach Sensitivität und Spezifität dieses Testverfahrens erneut untersucht. Es zeigte sich hier eine deutlich geringere Sensitivität von nur 45,3% bei einer Spezifität von 99,2%^[72], sodass nach diesen Ergebnissen und bestätigendem Ergebnis einer vergleichbaren Studie^[73] sowie nach einer systematischen Analyse aller Studien^[74] die Teststreifen lediglich als mögliche Ergänzung zur üblichen Aszitesdiagnostik verwendet werden sollten, wenn ein klinisch-chemisches Labor nicht unmittelbar zur Verfügung steht.

Der Nachweis von bakterieller DNA im Aszites mittels PCR-Verfahren gelingt^[75]. Dabei ist jedoch nicht zu differenzieren, ob diese von lebenden oder toten Bakterien oder nur von bakteriellen Bestandteilen anders als bei einem positiven Nachweis einer Bakterienkultur stammt. Die kontroverse Datenlage zeigt keine eindeutige Korrelation zwischen dem Nachweis bakterieller DNA im Aszites und dem Vorhandensein einer SBP nach diagnostischem Goldstandard^[76]^[77]. Eine prognostische Signifikanz des Nachweises bakterieller DNA konnte die Studienlage ebenfalls nicht klar zeigen^[77]^[78].

Eine zusätzliche Bestimmung bakterieller DNA im Aszites im Rahmen der Diagnostik der SBP wird nicht empfohlen, da es zum aktuellen Zeitpunkt keine ausreichende Datenlage zur klinischen Aussagekraft gibt, es ein kostenintensives Verfahren darstellt und nicht ubiquitär in der Routinediagnostik verfügbar ist.

CEA- und Cholesterin-Bestimmung in der Diagnostik des malignen Aszites

Maligner Aszites ist die zweithäufigste Ursache des Aszites und sollte daher in der Diagnostik frühzeitig in Betracht gezogen werden. Standard in der Diagnostik des malignen Aszites ist die zytologische Untersuchung des Aszites (siehe Abschnitt Zytologische Diagnostik, DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.2 – 1.8).

Die Bestimmung von Cholesterin und CEA im Aszites stellen zusätzliche Parameter in der Differenzierung zwischen malignem und nicht-malignem Aszites dar^[79]^[80].

Die Konzentration von Cholesterin im Aszites kann in der diagnostischen Sequenz zur Differenzierung maligne/nicht-maligne hilfreich sein (Normwert im Aszites <45 mg/dl)^[80]^[81]^[82]. Für diesen Parameter konnte eine Sensitivität bis zu 91% und eine Spezifität bis zu 95% gezeigt werden^[80]. Bei einem Cholesterinwert >45 mg/dl sollten als weitere diagnostische Schritte eine zytologische Untersuchung des Aszites und eine CEA-Bestimmung im Aszites erfolgen^[79]^[83]. Diese diagnostische Kombination erreicht dann einen positiven Vorhersagewert von 92%^[84]. Die CEA-Bestimmung im Aszites alleine hat bei einem Cut-off-Wert von >5 ng/ml eine Sensitivität von nur 51%^[83]. Zusammen mit der zytologischen Diagnostik steigt diese auf 80% bei gleichbleibender Spezifität von 100%^[79].

Sekundäre Peritonitis

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 1.22: Der Verdacht auf eine sekundäre Peritonitis sollte bei Nachweis von mehr als einer Erregerspezies – auch von Anaerobiern und Pilzen, neu aufgetretenen abdominellen Beschwerden, Nichtansprechen auf eine antibiotische Therapie nach 48 h, stark erhöhter Zellzahl oder einer Eiweißerhöhung im Aszites – gestellt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die sekundäre bakterielle Peritonitis bei Patienten mit einer portalen Hypertension beschreibt eine bakterielle Peritonitis durch eine abdominelle Infektionsquelle (z.B. Abszess, Perforation) und ist mit bis zu 15% aller Peritonitiden deutlich seltener als die spontan bakterielle Peritonitis^[85]. Da die Mortalität der sekundären bakteriellen Peritonitis mit 50–80% sehr hoch ist^[85]^[86], ist ein invasives Vorgehen (z.B. Operation, Abszessdrainage) in der Regel notwendig.

In einer retrospektiven Analyse waren Bauchschmerzen signifikant häufiger bei Patienten mit einer sekundären als bei Patienten mit einer spontan bakteriellen Peritonitis nachweisbar (79 vs. 49%)^[85].

Die Zellzahl im Aszites ist durchschnittlich höher bei einer sekundären Peritonitis im Vergleich zur SBP^[85], einen evaluierten Cut-off-Wert gibt die Studienlage jedoch nicht.

Laborchemisch ergaben sich bei einer sekundär bakteriellen Peritonitis folgende Konstellationen: Eiweißgehalt im Aszites >1 g/l, Glukose im Aszites <2,7 mmol/l, Aszites-LDH oberhalb der oberen Normgrenze des Serum-LDH-Wertes. Die Sensitivität dieser Kriterien liegt zwischen 66 und 97% und die Spezifität bei bis zu 90%^[85]^[87]^[88]^[89]. Die Erhöhungen des carcinoembrionalen Antigens (CEA) und der alkalischen Phosphatase (AP) können ebenfalls Hinweise auf eine sekundär bakterielle Peritonitis geben.

In einer Untersuchung wurden ein CEA >5 ng/ml (Vorkommen in Enterozyten) und die alkalische Phosphatase (AP) >240 U/l im Aszites bestimmt. Die Sensitivität für das Vorliegen eines dieser Kriterien zur Unterscheidung sekundäre vs. primäre Peritonitis lag bei 92%, wobei nicht nur Patienten mit einer Leberzirrhose einbezogen wurden^[90].

Diese Aszitesparameter sind jedoch zu einer genauen Diagnosestellung einer sekundär bakteriellen Peritonitis und insbesondere zur Fokussuche nicht ausreichend.

Bei Verdacht auf sekundäre Peritonitis soll daher immer eine zusätzliche schnittbildgebende radiologische Untersuchung durchgeführt werden. Die intraabdominelle Infektquelle konnte in 91,3% der Fälle durch eine abdominelle Computertomografie nachgewiesen werden^[85].

Therapie des Aszites

Therapieindikation

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.1: Der klinisch nachweisbare Aszites sollte behandelt werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Statement 2.2: Ziel einer Aszitestherapie ist die deutliche Reduktion der Aszitesmenge und symptomatische Kontrolle des Aszites, nicht das vollständige Verschwinden des Aszites in der Bildgebung.
starker Konsens

Nicht-medikamentöse Therapie

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.3: Patienten mit Leberzirrhose und Aszites sollen eine ausreichend eiweißhaltige Ernährung (empfohlene Eiweißzufuhr: 1,2–1,5 g/kg/d) mit ausreichendem Energiegehalt (30–35 kcal/kg/d) erhalten.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.4: Alle Patienten sollen aufgeklärt werden, dass eine zusätzliche Salzzufuhr zu einer Verschlechterung des Krankheitsbildes führen kann.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.5: Für Patienten, die mit einer diuretischen Therapie gut zu führen sind, ist der Nutzen einer diätetischen Kochsalzrestriktion nicht erwiesen. Patienten mit refraktärem oder schwierig zu behandelndem Aszites sollten eine diätetische Kochsalzrestriktion (max. 5 g/d NaCl, entsprechend 85 mmol Natrium) einhalten.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.6: Bei Patienten mit einem Serum-Natrium >125 mmol/l ist eine Flüssigkeitsrestriktion nicht erforderlich, bei Patienten mit einer ausgeprägten Hyponatriämie (<125 mmol/l) kann eine Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/d sinnvoll sein.
Offene Empfehlung, starker Konsens

Medikamentöse Therapie

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.7: Der orale Aldosteronantagonist Spironolacton (initial 100 mg/d) soll als Diuretikum der ersten Wahl eingesetzt werden. Bei unzureichender Aszitesmobilisation sollte ein Schleifendiuretikum (Furosemid, Torasemid) hinzugegeben werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.8: Die Kombinationstherapie aus Spironolacton und einem Schleifendiuretikum kann bei Patienten mit ausgeprägtem oder länger bestehendem Aszites auch initial erfolgen. Die zusätzliche Gabe von Clonidin und/oder Midodrin kann vor allem bei Patienten mit refraktärem Aszites ein verbessertes Ansprechen bewirken.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.9: Bei ausgeprägter Hyponatriämie (<125 mmol/l), klinisch manifester hepatischer Enzephalopathie (ab Grad II) oder einer deutlichen Nierenfunktionsverschlechterung sollte auf Diuretika verzichtet werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.10: Die Anwendung von Vaptanen zur Langzeitbehandlung des Aszites ist kontraindiziert. Ferner sollte die Gabe von Prostaglandin-Inhibitoren, ACE-Inhibitoren, alpha-1-Rezeptor-Blockern und Aminoglykosiden bei Patienten mit einer Leberzirrhose und Aszites vermieden werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.11: Die Indikation einer nicht-selektiven Betablocker-Therapie bei Patienten mit refraktärem Aszites und Varizen sollte sorgfältig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit spontan bakterieller Peritonitis. Bei Anzeichen einer zunehmenden Nierenfunktionsstörung, ausgeprägten Hypotonie oder Hyponatriämie sollte diese unterbrochen oder reduziert werden.
Empfehlung, starker Konsens

Therapierefraktärer und rezidivierender Aszites

DGVS-Leberzirrhose-Definition 2.1: Der therapierefraktäre Aszites ist als Diuretika-resistenter oder intraktabler Aszites definiert. Diuretikaresistenz bedeutet inadäquates Ansprechen auf eine hochdosierte diuretische Therapie (Spironolacton max. 400 mg/d und Furosemid max. 160 mg/d) in Kombination mit einer Natriumrestriktion^[91]. Beim intraktablen Aszites bestehen Komplikationen wie hepatische Enzephalopathie, prärenales Nierenversagen oder ausgeprägte Hyponatriämie, die eine adäquate diuretische Therapie verhindern^[91].
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Definition 2.2: Rezidivierender Aszites ist definiert als Aszites, der trotz Empfehlung zur Natriumrestriktion und Diuretikagabe in adäquater Dosierung mindestens dreimal in einem Zeitraum von einem Jahr wieder auftritt^[91].
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.12: Bei therapierefraktärem oder rezidivierendem Aszites soll immer die Lebertransplantation erwogen werden und die TIPS-Anlage bei fehlenden Kontraindikationen wiederholten großvolumigen Parazentesen vorgezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Statement 2.13: Eine TIPS-Anlage zur Aszitestherapie ist in der Regel kontraindiziert bei vorbestehender chronischer hepatischer Enzephalopathie ≥Grad 2 oder einem Serum-Bilirubin >5 mg/dl (weitere Kontraindikationen siehe Kommentar).
Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.14: Für die TIPS-Anlage sollte prinzipiell ein PTFE-beschichteter Stent (Stentgraft) eingesetzt werden. Eine Empfehlung für die optimale Antikoagulation nach TIPS-Anlage kann bislang nicht ausgesprochen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.15: Die Anpassung der Medikation (v.a. Diuretika), Vorbeugung, frühe Erkennung und Behandlung von möglichen Komplikationen (hepatische Encephalopathie, kardiale Dysfunktion) nach TIPS sollte durch eine engmaschige Betreuung der Patienten erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.16: Die (peritoneo-vesikale) Aszitespumpe kann in erfahrenen Zentren als Alternative der großvolumigen Parazentese in Erwägung gezogen werden.
Offene Empfehlung, Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.17: Bei Durchführung einer großvolumigen Parazentese (>5 l) soll eine intravenöse Albumingabe (6–8 g/Liter Aszites) erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.18: Die Parazentese sollte Ultraschall-assistiert erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

Therapieindikation

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.1: Der klinisch nachweisbare Aszites sollte behandelt werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Eine zu aggressive diuretische Therapie eines gering ausgeprägten und asymptomatischen Aszites kann zur Entwicklung oder Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie oder zum prärenalen Nierenversagen führen^[92]. Daher ist in dieser Situation eine milde Aszitestherapie unter regelmäßigen Kontrollen der Klinik und der renalen Retentionsparameter zu empfehlen. Eine frühe Therapie scheint insgesamt die Prognose zu verbessern^[93].

Die Entwicklung eines klinisch nachweisbaren Aszites definiert ein Voranschreiten der Leberzirrhose mit einer Verschlechterung der Prognose^[94] vor allem bei Patienten mit refraktärem oder intraktablem Aszites^[95]^[96]. Sekundärkomplikationen wie die spontan bakterielle Peritonitis und das hepatorenale Syndrom können akut lebensbedrohlich sein^[97]. Die Indikation und die Intensität der symptomatischen Therapie eines Aszites sollten von der Klinik des Patienten abhängig sein.

Nicht-medikamentöse Therapie

Kommentar

Patienten mit Leberzirrhose und Aszites sind häufig mangelernährt. Sie zeigen dabei einerseits Eiweißmangel und Muskelschwund (Sarkopenie) sowie andererseits einen Überschuss an extrazellulärem Wasser^[98]. Die Mangelernährung und die Sarkopenie scheinen nicht nur für das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie wichtig zu sein^[99], sondern auch für das Überleben der Patienten^[100]^[101]^[102]. Ein normaler oder erhöhter BMI schließt eine Mangelernährung nicht aus und ist bei Zirrhosepatienten durch die Wassereinlagerung oft irreführend^[98]. In vielen Fällen kann die Mangelernährung schon mittels Anamnese und klinischer Untersuchung diagnostiziert werden^[103], bei adipösen Patienten wird dafür allerdings eine Analyse der Körperzusammensetzung benötigt^[104]. Die Sarkopeniediagnostik aus einem CT-Schnittbild^[100]^[101]^[104] benötigt ionisierende Strahlen; demgegenüber erlaubt die Bestimmung des Phasenwinkels mittels bioelektrischer Impedanzanalyse (BIA) eine Analyse der Körperzusammensetzung und die Bestimmung des Sterblichkeitsrisikos auf nicht-invasivem Wege^[105]^[106]^[107]^[108]. Die Handgriffstärke ist bei eiweißmangelernährten Zirrhosepatienten vermindert^[98]^[109], sie ist ein guter Prädiktor für Komplikationen im folgenden Jahr^[109]^[110]^[111] und eine geeignete Methode für die Erfolgskontrolle einer Ernährungstherapie^[112]. Die Behandlung der Mangelernährung mit ausreichender Zufuhr von Eiweiß (1,2–1,5 g/kg/d), Energie (30–35 kcal/kg/d), Vitaminen (insbesondere der B-Gruppe) und Spurenelementen (insbesondere Zink) ist Bestandteil der Basistherapie und sollte primär oral erfolgen oder über Ernährungssonde und nur bei Versagen oder Nichtanwendbarkeit parenteral^[113]. Als Bezugsgröße wird das aktuelle Körpergewicht und bei Adipösen und Patienten mit Aszites das Idealgewicht empfohlen^[99]^[113]. Patienten sollten instruiert werden, zusätzlich eine Spätmahlzeit zu sich zu nehmen bzw. die verordnete Trinknahrung nach 20:00 Uhr, weil auf diese Weise der Eiweißstatus effizienter verbessert werden kann^[114]. Die adäquate Ernährungstherapie kann nicht nur die Körperzusammensetzung, sondern auch das Überleben verbessern^[103]^[114]^[115]. Unzureichende Nahrungs- und vor allem Eiweiß-Aufnahmen (spontan oder ärztlich verordnet) induzieren eine katabole Stoffwechsellage und begünstigen die Ausbildung einer hepatischen Enzephalopathie und sollten daher vermieden werden^[116]. Eine Ernährung mit ausreichendem Energiegehalt (30–35 kcal/kg/d) ist bei Patienten mit morbider Adipositas und/oder NASH-Zirrhose nicht angezeigt.

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Adipositas bei Zirrhosepatienten ein unabhängiger ungünstiger Prognosefaktor ist^[117]^[118], insbesondere auch, wenn diese Patienten eine Lebertransplantation erhalten^[119]^[120]^[121]. Lebensstilintervention mit Gewichtsreduktion durch Sport und Ernährungsumstellung kann bei adipösen Zirrhosepatienten die portale Hypertension senken^[122].

Bei Leberzirrhose sind die Geschmackserkennung und Geschmackschwellen für salzig, süß und sauer gestört und werden durch Hypomagnesiämie (z.B. durch Diuretika) verstärkt^[123]. Eine Diät mit strenger Kochsalzrestriktion (50 mmol entsprechend ca. 3 g Natrium/d) brachte in einer Studie keinen Vorteil gegenüber einer nur moderaten Kochsalzrestriktion (120 mmol/d, entsprechend etwa 7 g Salz)^[124] und könnte die Nahrungsaufnahme eher verringern und damit den Katabolismus erhöhen^[125]. Ferner kommt eine alleinige moderate diätetische Kochsalzrestriktion (5–6 g/d entspricht 85–100 mmol/d) als Basismaßnahme bei Zirrhose ausschließlich bei Patienten mit einer Natriumausscheidung von mehr als 80 mmol/24 h infrage, denn nur bei ausreichender Natriumausscheidung im Urin kann eine negative NaCl-Bilanz erreicht werden. Patienten mit geringerer Natriumausscheidung im Urin bedürfen der Gabe von Diuretika. Um die Rate der Aszitesneubildung und damit die Frequenz der Parazentese zu minimieren, können Patienten mit refraktärem Aszites eine kochsalzarme Kost erhalten. Zusätzlich kann die zusätzliche Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren und ein abendlicher Snack mit komplexen Kohlenhydraten die Morbidität und Mortalität im Vergleich zur strikten natriumarmen Kost verbessern^[126].

Bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites ist die Verdünnungshyponatriämie häufig und vor allem Patienten mit Serum-Natriumwerten unter 135 mmol/l haben eine gesteigerte Mortalität mit abnehmenden Serum-Natriumwerten^[127]^[128]. Das führte letztlich zur Modifikation des MELD-Scores zum MELD-Na-Score^[129], welcher in den USA seit Januar 2016 zur Allokation der Lebertransplantation verwendet wird. Da in der Regel eine Verdünnungshyponatriämie ohne einen Ganzkörper-Natriummangel vorliegt, ist eine Kochsalzgabe bei zirrhotischem Aszites nicht indiziert, ebenso wenig wie ein rascher Ausgleich bei chronischer Hyponatriämie, um das Risiko ernsthafter Komplikationen, wie einer zentralen pontinen Myelinolyse, zu vermeiden^[130]. Eine Flüssigkeitsrestriktion erscheint sinnvoll ab einem Serumnatrium <120–125 mmol/l^[1]. Flüssigkeitsrestriktion bedeutet häufig aber eine signifikante Einschränkung der Lebensqualität des Patienten und sollte daher längerfristig nur bei im Einzelfall erwiesener Wirksamkeit und Notwendigkeit angeordnet werden.

Medikamentöse Therapie

Kommentar

Das primäre Diuretikum zur Behandlung des moderaten Aszites ist der kompetitive Aldosteronantagonist Spironolacton, welcher am distalen Tubulus die Rückresorption von Natriumionen hemmt und dadurch kaliumsparend wirkt. Die Anfangsdosis einer oralen Monotherapie beträgt einmal tgl. 100–200 mg Spironolacton^[131]^[132]. Furosemid ist als Monotherapie dem Spironolacton unterlegen und sollte daher nur in begründeten Einzelfällen benutzt werden^[131]^[132]. Die tägliche Gewichtskontrolle überwacht den Erfolg, wobei ein Gewichtsverlust von ≤500 g/d bei Patienten ohne periphere Ödeme bzw. ≤1000 g/d bei Patienten mit peripheren Ödemen anzustreben ist^[133]. Darunter sollten regelmäßige Kontrollen der Serumelektrolyte sowie des Serumkreatinins erfolgen. Das Ziel der Therapie ist erreicht, wenn klinisch kein oder nur eine geringe Menge Aszites vorliegt und keine peripheren Ödeme mehr nachweisbar sind. Eine Dosissteigerung ist indiziert, wenn der Gewichtsverlust <1 kg in der ersten Woche bzw. 2 kg/Woche in den folgenden Wochen beträgt.

Eine additive Therapie mit einem Schleifendiuretikum (Furosemid 20–40 mg/d) wird eingeleitet, wenn der Patient auf 200 mg/d Spironolacton in den ersten zwei bis drei Wochen nicht ausreichend anspricht. Bei nicht ausreichendem Ansprechen kann die Diuretikatherapie bis auf 400 mg/d Spironolacton und 160 mg/d Furosemid gesteigert werden^[134]. Bei diesen hohen Dosen ist aber mit Elektrolyt- und Nierenfunktionsstörungen zu rechnen. Furosemid sollte wenn möglich oral appliziert werden, da die intravenöse Gabe ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung aufweist^[135]. Allerdings zeigen neuere Daten ein besseres Ansprechen auf das hochdosierte Furosemid in Kombination mit Kochsalzlösung oder -Tabletten als die üblichen Diuretika-Regimes^[136]^[137]. Diese Daten müssen aber erst noch bestätigt werden, bevor hierzu eine definitive Empfehlung ausgesprochen werden kann. Das neuere Schleifendiuretikum Torasemid zeigt sich mindestens gleich effektiv und sicher wie Furosemid bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites^[138]^[139].

Obwohl die Studienlage zu dem Vergleich einer sequentiellen vs. kombinierten Therapie bei moderatem Aszites nicht eindeutig ist, lässt sich zusammenfassen, dass die initiale Kombinationstherapie eher bei Patienten mit länger bestehendem Aszites und erniedrigter GFR zu weniger Nebenwirkungen (v.a. Hyperkaliämen) führt^[140], wobei die sequentielle Therapie vor allem bei Patienten mit neu aufgetretenem Aszites mit normalem Serumkreatinin weniger Nebenwirkungen aufwies^[132]. Zudem ist die initiale Kombinationstherapie bei massivem Aszites indiziert^[141], meist in der Kombination aus 100 mg Spironolacton sowie 40 mg Furosemid als einmalige morgendliche Gabe^[142]. Sollte diese Dosierung nicht ausreichend sein, kann in diesem Verhältnis weiter gesteigert werden (z.B. 200 mg Spironolacton und 80 mg Furosemid). Auf diese Weise kann das Risiko einer Spironolacton-induzierten Hyperkaliämie gering gehalten werden. Mittels einer kombinierten Therapie aus kochsalzreduzierter Diät, Spironolacton und Furosemid lässt sich bei bis zu 90% der Patienten mit Aszites und Leberzirrhose ein Therapieerfolg erzielen^[131]^[134]. Wenn eine ausreichende Aszitesmobilisation erreicht wurde, sollte die Diuretikadosis so weit wie möglich reduziert werden. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf die diuretische Therapie ansprechen, sollte die Natriumexkretion im 24-h-Sammelurin gemessen werden, um echtes Nicht-Ansprechen von Nicht-Compliance zu unterscheiden. Bei einer 24-h-Natriumausscheidung über 85 mmol ohne Gewichtsverlust liegt die Kochsalzaufnahme vermutlich über 5 g/d. Bei refraktärem oder intraktablem Aszites könnte die Kombination der Diuretika-Therapie mit Midodrin (7,5 mg/8 h) oder/und Clonidin (0,1 mg/12 h) ein besseres Ansprechen ohne wesentliche Nebenwirkungen erzielen^[143]^[144]^[145].

Ein Teil der männlichen Patienten entwickelt unter Spironolacton eine schmerzhafte Gynäkomastie, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machen kann. Amilorid (10–40 mg/d) wäre eine Alternative, obwohl es weniger effektiv als Kaliumcanrenoat (aktiviertes Spironolacton) zu sein scheint^[146]. Der Aldosteronantagonist Epleneron, der seltener zur Gynäkomastie führt als Spironolacton, ist bisher nur in der experimentellen Leberfibrose untersucht worden^[147]. Weitere verwendete Diuretika sind Triamteren, Hydrochlorothiazid und Xipamid; diese sind eher als Reservemedikamente anzusehen^[148].

Einen neuen Therapieansatz stellen selektive, orale Vasopressin-V2-Rezeptorantagonisten, die sog. Vaptane, dar. Sie steigern die Wasserausscheidung ohne gleichzeitige Natriurese und sind daher für den Einsatz bei Hyponatriämie entwickelt worden. In Kombination mit Spironolacton konnte für Satavaptan eine signifikante Gewichtsabnahme verglichen mit Placebo sowie eine Besserung der vorbestehenden Hyponatriämie gezeigt werden^[149]^[150]^[151]. Leider zeigte die Langzeitbehandlung eine gesteigerte Mortalität^[152]. Die bereits zugelassene Substanz Tolvaptan zeigte sich ebenfalls effektiv in der kurzzeitigen Anwendung (7–30 Tage) vor allem für die Behandlung der Ödeme, allerdings mit höherer Nebenwirkungsrate^[153]^[154]^[155]^[156]^[157], zudem wurde auch ein Rote-Hand-Brief zu diesem Medikament im Jahr 2013 veröffentlicht.

Die Gabe von Prostaglandin- und Angiontensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren kann ein Nierenversagen bei Patienten mit einer Leberzirrhose induzieren und sollte deshalb vermieden werden^[158]^[159]^[160]^[161]^[162]. Bereits die niedrig-dosierte oder einmalige Gabe von ACE-Inhibitoren sowie die kurzzeitige Gabe auch von moderneren COX-Inhibitoren kann merkliche Veränderungen in der Nierenfunktion induzieren und sollte deshalb bei Patienten mit einer Leberzirrhose und Aszites vermieden werden^[163]^[164]^[165]^[166].

Diskutiert wird, ob durch nicht-selektive Betablocker bei Patienten mit Leberzirrhose und Therapie-refraktärem Aszites die Mortalitätsrate ansteigt. Während zwei Arbeitsgruppen^[167]^[168] eine höhere Mortalität bei Patienten mit Therapie-refraktärem Aszites bzw. mit spontan bakterieller Peritonitis nachweisen konnten, kommen zwei neuere Studien^[169]^[170] bei Patienten mit Aszites auf der Transplantationsliste bzw. Patienten mit akut-auf-chronischem Leberversagen zu dem Ergebnis, dass durch die NSBB-Therapie die Mortalität im Gegenteil sinkt. Dementsprechend kann eine abschließende Empfehlung für oder gegen eine Therapie mit NSBB bei Therapie-refraktärem Aszites nicht gegeben werden, jedoch rät die Baveno-Konferenz zur Vorsicht, vor allem bei Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung (systolischer Blutdruck <90 mmHg, Hyponatriämie <130 mmol/l, Acute kidney injury definiert nach der IAC)^[171]^[172].

Die Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites kann mit Komplikationen assoziiert sein. Protonenpumpen-Inhibitoren sollten daher nur nach strenger Indikationsstellung bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites verwendet werden. Bei der Indikation der gastrointestinalen Blutung ist die Gabe einer hochdosierten PPI-Therapie mit einem erhöhten Risiko für eine spontan bakterielle Peritonitis verbunden, ohne größere Vorteile in den klinischen Endpunkten^[173]. Die Analyse größerer Serien von Patienten mit Aszites (zwischen 500 und mehr als 1.500 Patienten) konnte den Zusammenhang zwischen PPI-Einnahme und der Entwicklung einer spontan bakteriellen Peritonitis und/oder einer hepatischen Enzephalopathie weder ausschließen noch bestätigen. Während in einigen retrospektiven und prospektiven Kollektiven ein Zusammenhang statistisch gesehen werden konnte^[174]^[175]^[176], ließ sich in anderen retrospektiven und prospektiven Kohorten kein Zusammenhang erkennen^[177]^[178]. Insgesamt sollte aber die Indikation einer PPI-Therapie bei Patienten mit refraktärem Aszites streng überprüft werden. Neuere Daten aus einer großen italienischen multi-zentrischen randomisierten Studie zeigen, dass die Langzeitanwendung von Albumin möglicherweise bei Patienten mit Aszites das Überleben verbessert^[179]^[180].

Auch wenn diese Studie noch Bestätigung braucht, hat die Langzeitgabe von Albumin bereits jetzt ein Stellenwert in den EASL-Leitlinien^[181].

Therapierefraktärer und rezidivierender Aszites

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.17: Bei Durchführung einer großvolumigen Parazentese (>5 l) soll eine intravenöse Albumingabe (6–8 g/Liter Aszites) erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 2.18: Die Parazentese sollte Ultraschall-assistiert erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Abgesehen von der Lebertransplantation, die bei therapierefraktärem oder intraktablem Aszites immer erwogen werden sollte, stehen die wiederholte großvolumige Parazentese und der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) zur Verfügung. Die sogenannte Aszitespumpe stellt eine gute und sichere Alternative zur wiederholten großvolumigen Parazentese dar^[182]^[183]^[184]^[185]. Für getunnelte Katheter ist die veröffentlichte Datenlage bei Leberzirrhose bislang gering^[186]. Die Anlage eines peritoneovenösen Shunts ist weniger effektiv als der TIPS und mit mehr Komplikationen behaftet und sollte nur ausgewählten Einzelfällen vorbehalten bleiben^[187].

Großvolumige Parazentese

Bei fast allen Patienten müssen wiederholte Parazentesen durchgeführt werden. Diese sollen mindestens Ultraschall-assistiert, ggf. auch Ultraschall-gesteuert erfolgen. Durch eine Ultraschall-gestützte Punktion in Echtzeit reduziert sich nachweislich das Risiko von Gefäßverletzungen in der Bauchwand (V. epigastrica inferior, Paraumbilikalvenen). Die permanente Visualisierung der Nadelspitze verringert darüber hinaus Fehlpunktionen^[41]^[188].

Die Parazentese ist ein relativ sicheres Verfahren^[42], die Aszites-Neubildung wird dadurch allerdings nicht verhindert. Beachtet werden muss, dass eine großvolumige Parazentese zu hämodynamischen Veränderungen führen kann, die als zirkulatorische Dysfunktion nach Parazentese bezeichnet wird^[189]^[190]^[191]. Zentraler pathophysiologischer Aspekt dabei ist eine Aggravation der schon vorbestehenden Verminderung des effektiven zentralen Blutvolumens mit der Folge einer weiteren Stimulation vasokonstriktorischer Systeme. Die klinische Manifestation dieser Veränderungen ist die Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum hepatorenalen Syndrom. Da das Auftreten einer zirkulatorischen Dysfunktion nach Parazentese mit einer reduzierten Lebenserwartung assoziiert ist^[190], sollte dieser vorgebeugt werden. Die Gabe von Albumin ist nach kontrollierten Studien die beste Vorbeugung einer zirkulatorischen Dysfunktion nach großvolumiger (>5 l) Parazentese und daher anderen Plasmaexpandern vorzuziehen^[190]. Albumin kann laut einer Pilotstudie auch den längerfristigen Schäden der zirkulatorischen Dysfunktion vorbeugen^[192]. Ist das abpunktierte Aszitesvolumen kleiner als 5 l, ist keine Gabe von Humanalbumin notwendig. Allerdings zeigen neuere Daten, dass eine regelmäßige Albuminsubstitution möglicherweise das Überleben der Patienten mit Aszites verbessern kann^[179]^[180].

TIPS-Anlage

Die Rationale der TIPS-Anlage besteht vorwiegend darin, den portalen Druck und damit die Transsudation in die Peritonealhöhle zu reduzieren. Vier Wochen nach TIPS-Anlage zeigten sich Natriumausscheidung und Nierenfunktion verbessert^[193]^[194]^[195]^[196]^[197].

Im Vergleich zur wiederholten großvolumigen Parazentese ist die TIPS-Anlage zur Aszitestherapie deutlich effektiver^[197]^[198]^[199]^[200]^[201] und zeigte zumindest in einer Studie eine Verbesserung der Lebensqualität^[202]. Bezüglich der Mortalität ist nun die Datenlage etwas klarer. Nach mehreren Arbeiten mit einem Überlebensvorteil^[199]^[203] und einer Metaanalyse auf der Basis individueller Patientendaten^[200] wurde kürzlich eine randomisiert-kontrollierte Studie publiziert, welche zeigte, dass TIPS einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber der großvolumigen Parazentese hat^[201]. Diese Studie setzte im Gegensatz zu einer früheren randomisiert-kontrollierten Studie ausschließlich beschichtete Stentgrafts ein^[201]. In einer Metaanalyse wurde deutlich, dass der Überlebensvorteil des TIPS bei refraktärem und/oder rezidivierendem Aszites in Studien mit beschichtete Stents deutlicher ist^[204].

Es existiert eine ausreichende Datenlage, dass durch die Verwendung von beschichteten Stentgrafts das Risiko für eine kurzfristige (bis zu sechs Monate nach Anlage) Stentdysfunktion signifikant gesenkt werden kann. Es gibt hierzu zwei Meta-Analysen und sechs weitere Studien, die eindeutig zeigen, dass ein Stentgraft den konventionellen Stents bzgl. Shuntdysfunktion überlegen ist^[205]^[206]^[207]^[208]^[209]^[210]. Die Rate der langfristigen Dysfunktion ist jedoch nicht abschließend geklärt. Unklarheit besteht bisweilen aber über das richtige Antikoagulationsregime nach TIPS-Anlage bzw. ob überhaupt eine Antikoagulation nach Stentgraftimplantation noch erforderlich ist. Dies ist Gegenstand zukünftiger Studien.

Einschränkungen und Kontraindikationen für die TIPS-Anlage

Hepatische Enzephalopathie: Bei Patienten mit refraktärem Aszites ist die HE multifaktorieller Genese (eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion, Exsikkose, reduzierte arterielle Organperfusion^[200], Infekt, Hypoglykämie). Auch die Sarkopenie scheint einen deutlichen Einfluss auf die Entwicklung der HE nach TIPS zu haben^[211]. Während die Leberperfusion durch eine TIPS-Anlage in der Regel verschlechtert wird, werden andere HE-relevante Faktoren verbessert. Daher unterscheidet sich das kumulative Auftreten der ersten HE-Episode nicht zwischen den Behandlungsgruppen (TIPS vs. wiederholte Parazentese)^[200]. Allerdings erhöht der TIPS die Anzahl der HE-Episoden insgesamt sowie die Anzahl schwerer HE-Episoden^[200]. Auch die kürzlich publizierte randomisiert-kontrollierte Studie zeigte keinen Unterschied im Auftreten der HE (34% HE im ersten Jahr in beiden Gruppen, p=0,868)^[201].

Bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine HE (höheres Lebensalter, vorbestehende HE, mittlerer arterieller Blutdruck <80 mmHg, MELD-Score >15), aber dringlicher TIPS-Indikation ist eine limitierte Drucksenkung des portosystemischen Druckgradienten (z.B. 30–50%) anzustreben. Eine kürzlich publizierte Studie konnte zeigen, dass ein kleinerer Stentdiameter (8 mm) im Vergleich zu größeren Stentdiametern (10 mm) die HE-Rate nach TIPS-Anlage deutlich senkt^[212]. Die Daten dieser chinesischen Studie stimmen mit der Rate an HE in der deutschen Blutungsstudie mit 8-mm-cTIPS von ca. 18% überein^[213], wobei die Verwendung von 10-mm-Stents ca. doppelt so häufig HE-Episoden zeigte, und mit der jüngst publizierte niederländischen Studie mit 10-mm-cTIPS übereinstimmt^[214]. Auch wenn diese Studien an Patienten mit Varizenblutungen vorgenommen wurden, zeigen sie dennoch, dass kleinere Stents zu bevorzugen sind.

Leberfunktion: Ein Bilirubin über 3 mg/dl korreliert eng mit einer erhöhten Mortalität nach TIPS-Anlage^[215]. Jede Erhöhung des Bilirubins um 1 mg/dl über 3 mg/dl hinaus steigert das Risiko der 30-Tages-Mortalität um 40%^[216]. Deshalb ist eine Erhöhung des Gesamtbilirubins über 3 mg/dl als relative und eine Erhöhung über 5 mg/dl als absolute Kontraindikation einer TIPS-Anlage zur Behandlung von Aszites anzusehen^[217]. Zudem ist die Kombination aus der Thrombozytenzahl (<150 G/l) und Bilirubin (>3 mg/dl) bei Patienten mit refraktärem Aszites als prognostisch ungünstiges Zeichen anzusehen^[218].

Malignome: Maligne Raumforderungen der Leber (HCC) stellten in den meisten Studien ein Ausschlusskriterium für die TIPS-Anlage dar. Daher wird ein Malignom in der Leber von vielen Experten als Kontraindikation gegen eine TIPS-Anlage gesehen. In Einzelfällen eines rein palliativen Therapieansatzes gibt es z.B. bei Spannungsaszites mit der Notwendigkeit hochfrequenter Parazentesen auch bei Patienten mit HCC positive Erfahrungen nach TIPS-Implantation. Es muss sichergestellt sein, dass der Aszites durch die portale Hypertension und nicht den malignen Tumor bedingt ist und dass der TIPS-Trakt nicht durch das HCC läuft.

Kardiale Funktion: In der klinischen Praxis spielt die Herzinsuffizienz bei der TIPS-Indikation eine untergeordnete Rolle. Bei offensichtlicher, sehr schlechter kardialer Pumpfunktion kann nach Wegfall der portalen Perfusion durch den TIPS eine mangelhafte arterielle Leberperfusion resultieren. Deshalb wird für die TIPS-Anlage eine untere Grenze der Ejektionsfraktion von 40% festgelegt. Diese Grenze ist willkürlich, da keine entsprechenden Studienergebnisse vorliegen.

Auch eine vorbestehende Rechtsherzinsuffizienz sowie eine signifikante pulmonalarterielle Hypertonie können Kontraindikationen für eine TIPS-Anlage darstellen: Nach TIPS-Anlage kommt es zu einem vorübergehenden Anstieg des ZVD und einem kräftigen Anstieg des Herzminutenvolumens um etwa 4 l/min, das nach wenigen Stunden auf etwa 1 l/min abfällt. Dies erklärt eine evtl. Verschlechterung der diastolischen Funktion, wie dies in verschiedenen Studien gezeigt wurde. Ein echokardiografischer Grenzwert existiert bislang nicht. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass die Mortalität nach TIPS-Anlage bei einer E/A-Ratio <1 deutlich höher ist als bei einer E/A-Ratio >1^[219].

Pfortaderthrombose: Die langfristig komplett verschlossene oder kavernös transformierte Pfortader stellt in der Regel eine technische Herausforderung, jedoch keine Kontraindikation für die TIPS-Anlage dar^[220]. Hierbei spielt es keine große Rolle, ob frische oder ältere Thrombosen oder Teilverschlüsse vorliegen.

Die peritoneovesikale Aszitespumpe

Eine potentielle Alternative zur regelmäßigen Parazentese ist die operativ eingesetzte sogenannte Aszitespumpe. Die bisherigen Studien zeigten für die automatisierte peritoneovesikale Aszitespumpe, dass hierdurch die Anzahl der Parazentesen gesenkt werden kann. Zudem konnte in einer ersten Studie gezeigt werden^[182], dass mit steigender Erfahrung auch die häufigen Komplikationen wie Infektionen, Katheterdiskonnektionen und Re-Interventionen gesenkt werden. Allerdings treten eine transiente Verschlechterung der Nierenfunktion und vor allem aber Elektrolytentgleisungen nach wie vor bei diesen Patienten auf^[182]^[183]^[184]^[185]. Insofern wird aktuell evaluiert, ob insbesondere durch die regelmäßige Albuminsubstitution die Elektrolytentgleisungen bzw. die Verschlechterung der Nierenfunktion verhindert werden kann^[185]. Obwohl dieses Verfahren noch in klinischen Studien im Vergleich zum TIPS evaluiert wird, gibt es bereits publizierte Daten, dass die Pumpe zwar keinen Überlebensvorteil gegenüber der großvolumigen Parazentese bringt^[182]^[183], allerdings eine Verbesserung der Lebensqualität und des Ernährungszustandes erreicht werden kann^[184], welche auch durch die Interimanalysen der randomisiert-kontrollierten Studie MOSAIC in den USA bestätigt wurden. Voraussetzung für die Anlage einer Aszitespumpe ist eine Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten. Die Aszitespumpe kann bei Vorliegen von Kontraindikationen für die TIPS-Anlage in Erwägung gezogen werden. Dabei ist eine engmaschige ambulante Betreuung der Patienten nach Anlage der Pumpe erforderlich.

Getunnelte Katheter

Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, getunnelte Katheter in den Aszites einzubringen. Erste klinische Erfahrungen existieren zu sogenannten getunnelten Kathetern, die in die Bauchhöhle eingebracht werden. Hierbei hat sich gezeigt, dass durchaus relevante aszendierende Infektionen in den Aszites auftreten können, die zu einer schweren Peritonitis führen können. Bislang existiert hierzu eine Studie, die allerdings kein eindeutig gehäuftes Auftreten von Infektionen zeigt^[186]. Somit sollte das Verfahren weiterhin vor allem in klinischen Studien evaluiert werden. Für gut ausgewählte Patienten stellen getunnelte Katheter möglicherweise eine Therapiealternative dar.

Spontan bakterielle Peritonitis

Einleitung und Definition

DGVS-Leberzirrhose-Definition 3.1: Eine spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist definiert über den Nachweis von >250 polymorphonukleären (PMN)-Zellen, d.h. neutrophilen Granulozyten, pro mm³ Aszites. Bei einer SBP handelt es sich um eine bakterielle Entzündung der Peritonealhöhle ohne Hinweis auf eine anderweitige intraabdominelle Ursache der Infektion (z.B. Cholezystitis, Divertikulitis), Peritonealmetastasen oder Tuberkulose. Ein Bakteraszites ist definiert als mikrobiologischer Nachweis einer Kolonisation des Aszites mit Bakterien ohne erhöhte PMN-Zahl im Aszites (d.h. <250 PMN/mm³).

Primärprophylaxe einer SBP

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 3.1: Bei Vorliegen eines Aszites mit erniedrigtem Gesamteiweißgehalt (<1,5 g/dl) kann eine Primärprophylaxe mit Antibiotika erfolgen.
Empfehlung offen, starker Konsens
Bei Patienten mit zusätzlichem Vorliegen eines der beiden Kriterien (1. schwere Leberinsuffizienz, d.h. Child-Pugh-Score >9 mit Bilirubin >3 mg/dl oder 2. Niereninsuffizienz mit Serum-Kreatinin >1,2 mg/dl, Harnstoff >25 mg/dl oder Natrium <130 mEq/l) sollte eine antibiotische Primärprophylaxe erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens
Bei einer gastrointestinalen Blutung bei Leberzirrhose (mit oder ohne Aszites) soll immer eine antibiotische Primärprophylaxe erfolgen.
Starke Empfehlung,starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 3.2: Eine Primärprophylaxe sollte mit Norfloxacin erfolgen und kontinuierlich täglich durchgeführt werden. Rifaximin kann als Alternative in begründeten Fällen eingesetzt werden*.
Empfehlung, starker Konsens

Therapie der SBP

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 3.3: Unmittelbar nach Diagnosestellung einer SBP soll eine empirische Antibiotikatherapie eingeleitet werden. Eine ambulant erworbene unkomplizierte SBP soll mittels Cephalosporinen der Gruppe 3a behandelt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens
Bei Patienten mit nosokomial erworbener SBP und/oder Vorliegen von Risikofaktoren für ein Therapieversagen (lokale Resistenzlage, antibiotische Vorbehandlung in letzten 12 Wochen) und zusätzlichen individuellen Faktoren (klinischer Schweregrad, MRE-Trägerstatus) kann eine empirische Therapie mit Carbapenemen durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 3.4: Der Erfolg der Antibiotikatherapie der SBP sollte klinisch sowie mittels diagnostischer Kontrollpunktion des Aszites ca. 48 h nach Beginn der Therapie beurteilt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 3.5: Begleitend zur antibiotischen Therapie soll die Gabe von Albumin intravenös am Tag der Diagnosestellung und am dritten Tag nach Diagnosestellung durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Sekundärprophylaxe und Nachsorge der SBP

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 3.6: Nach erfolgreicher Therapie einer SBP soll eine Sekundärprophylaxe mittels Norfloxacin 400 mg pro Tag erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens
Alternativen zu Norfloxacin in der Sekundärprophylaxe stellen Rifaximin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Ciprofloxacin dar.
Empfehlung offen, starker Konsens
Bei Patienten mit durchgemachter SBP sollte die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden.
Empfehlung, starker Konsens

Einleitung und Definition

DGVS-Leberzirrhose-Definition 3.1: Eine spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist definiert über den Nachweis von >250 polymorphonukleären (PMN)-Zellen, d.h. neutrophilen Granulozyten, pro mm³Aszites. Bei einer SBP handelt es sich um eine bakterielle Entzündung der Peritonealhöhle ohne Hinweis auf eine anderweitige intraabdominelle Ursache der Infektion (z.B. Cholezystitis, Divertikulitis), Peritonealmetastasen oder Tuberkulose. Ein Bakteraszites ist definiert als mikrobiologischer Nachweis einer Kolonisation des Aszites mit Bakterien ohne erhöhte PMN-Zahl im Aszites (d.h. <250 PMN/mm³).

Kommentar

Diese Definition beruht auf folgenden Gesichtspunkten:

Da mehr als 40% der mikrobiologischen Aszitesuntersuchungen bei SBP kulturnegativ bleiben und eine verzögerte Antibiotikatherapie (durch Warten auf ein Kulturergebnis) fatale Auswirkungen für den Patienten haben kann, wird die Indikation zur empirischen Antibiotikatherapie durch die Aszites-PMN-Konzentration gestellt.
Der initial verwendete Grenzwert zur Detektion und Definition einer SBP von >500 PMN/mm³, der für eine kulturpositive SBP eine Spezifität von 98% und eine Sensitivität von 90% erzielt^[53] wurde aufgrund der suboptimalen Sensitivität korrigiert. Bei einem Grenzwert von 250 PMN/mm³ wird hierbei die höchste Sensitivität erzielt und hierdurch das Risiko, eine tatsächliche Therapieindikation fälschlicherweise zu übersehen, minimiert. Ein Bakteraszites definiert dagegen eine Kolonisation des Aszites mit Bakterien ohne Nachweis einer inflammatorischen Reaktion im Peritonealraum, d.h. PMN-Zahl <250/mm³^[221]. Beides, SBP und Bakteraszites, stellen eine Therapie-Indikation dar.

Die SBP ist die häufigste bakterielle spontane Infektion bei der Leberzirrhose und wird in prospektiven Fallserien mit etwa 24% aller bakteriellen Infektionen bei hospitalisierten Patienten angegeben^[222]. Während im ambulanten Sektor bei asymptomatischen Patienten, auch bei Vorliegen eines therapierefraktären Aszites, eine Prävalenz der SBP von 3,5%^[9] oder weniger^[7]^[8] berichtet wird, steigt die Zahl bei hospitalisierten Patienten auf 8–36% an^[52]^[223]. Hierbei unterscheidet sich auch das Keimspektrum entscheidend. Im ambulanten Sektor dominieren Gram-negative Keime, während nosokomial vor allem Gram-positive Erreger ursächlich sind^[222].

Risikofaktoren für das Auftreten einer SBP sind a) eine bereits stattgehabte SBP^[224]^[225], b) eine gastrointestinale Blutung^[226]^[227] und c) ein niedriger Gesamteiweißgehalt im Aszites (<1,5 bzw. <1,0 g/dl)^[228]^[229]. Bei Verwendung eines Grenzwerts von <1,5 g/dl liegt die Wahrscheinlichkeit, eine erste SBP innerhalb eines Jahres zu entwickeln, bei 14–23%. Weitere Risikofaktoren, die mit einer zusätzlichen unabhängigen Erhöhung des Risikos einer ersten SBP-Episode einhergehen, sind Bilirubinerhöhung (>3,2 mg/dl) und Thrombopenie (<98.000/mm³)^[57]. Zudem steigt das Risiko einer SBP mit zunehmendem MELD-Score^[230] sowie dem Einsatz von Protonenpumpenhemmern^[231]. Ferner scheint das Vorliegen einer NOD2-Genmutation das Auftreten einer SBP zu begünstigen^[232].

Die Wahrscheinlichkeit des Rezidivs einer SBP nach Erstmanifestation ohne Einleitung einer Prophylaxe beträgt zwischen 30 und 68% innerhalb eines Jahres^[224]^[225]. Als unabhängige Risikofaktoren hierfür wurden ebenfalls der Gesamteiweißgehalt des Aszites (<1 g/dl), aber auch eine Prothrombin-Aktivität <45% oder Bilirubin >4 mg/dl identifiziert^[225]. Die Prävalenz des monomikrobiellen Bakteraszites bei asymptomatischen ambulanten Patienten liegt bei 2–3%^[7]^[8]^[9] hingegen bei hospitalisierten Patienten bei bis zu 11%^[223]^[233]. Für das Wiederauftreten eines Bakteraszites finden sich in der Literatur keine zuverlässigen prospektiven Daten.

Die Krankenhausmortalität einer ersten SBP-Episode wird je nach begleitenden Risikofaktoren mit 10–50% angegeben^[223]^[225]^[234]^[235]^[236]^[237]^[238]. Die Einjahres-Mortalität nach Auftreten einer ersten SBP liegt zwischen 31% und 93%^[9]^[225]^[239]^[240]^[241]. Als prädiktive Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf ließen sich in unterschiedlichen Kollektiven verschiedene Faktoren identifizieren, welche u.a. beinhalten: Alter des Patienten^[237]^[240], Child-Pugh-Score^[238]^[240]^[242], Intensivaufenthalt^[237]^[238], nosokomiale SBP^[238], hepatische Enzephalopathie^[243]^[244], Serum-Kreatinin und -Bilirubin^[245], fehlende Infektresolution und kultureller Erregernachweis^[246]^[247] sowie Auftreten einer Bakteriämie^[248]. Der Verlauf eines Bakteraszites ist variabel, kann spontan reversibel sein oder in eine SBP übergehen^[221]^[233]. Dabei beträgt die Krankenhausmortalität 21–50%^[233].

Primärprophylaxe einer SBP

Kommentar

Keine neue relevante Literatur bei unveränderter Empfehlung

Kommentar

*Die Datenlage zur Wahl der/s Antibiotikum/a in der Primärprophylaxe bei gastrointestinaler Blutung bei Leberzirrhose ist in der DGVS S2k-Leitlinie Gastrointestinale Blutung von 2017 detailliert beschrieben^[249].

In der vormaligen Leitlinie fokussierte die Datenlage zur Wahl der/s Antibiotikum/a in der Primärprophylaxe der SBP vornehmlich auf Norfloxacin und Chinolone. Insgesamt ist die Datenlage zu Norfloxacin in der Primär- und Sekundärprophylaxe der SBP deutlich breiter als die zu Ciprofloxacin. Dabei wird Norfloxacin nur in geringem Maße systemisch absorbiert, während Ciprofloxacin eine gute systemische Bioverfügbarkeit aufweist. Zusätzlich ist Norfloxacin möglicherweise hinsichtlich der extraintestinalen Selektion Chinolon-resistenter Keime günstiger einzuschätzen als Ciprofloxacin. Zudem ist die Gabe von systemisch absorbierenden Chinolonen wie Ciprofloxacin mit möglichen Nebenwirkungen behaftet, welche für Norfloxacin nicht in dem Maße berichtet sind, wie Tendinitiden etc. Daher kann diese Substanzklasse zwar effektiv eingesetzt werden, Norfloxacin ist aber gegenüber Ciprofloxacin zu bevorzugen.

Nun liegen verschiedene Studien zur Evaluation der Wirksamkeit von Rifaximin vor. Rifaximin ist ein semi-synthetisches Antibiotikum mit vernachlässigbarer systemischer Resorption und Breitband-antibiotischer Wirkung gegenüber Gram-negativen und Gram-positiven aeroben und anaeroben Keimen. Argumente, welche in der Literatur für die Anwendung von Rifaximin genannt werden, sind, dass i) Rifaximin zusätzlich zur antibakteriellen Wirkung (inklusive Reduktion der Expression von bakteriellen Virulenzfaktoren) auch indirekte positive Effekte auf den Patienten hat (wie Hemmung der mukosalen Bakterien-Adhäsion und anti-inflammatorische Prozesse)^[250] ii) nur selten die Antibiotika-Empfindlichkeit der Darmflora beeinflusst^[251] bzw. bei Zirrhosepatienten nicht mit einer erhöhten Entwicklungsrate an resistenten Bakterien einhergeht^[252] und iii) im Falle der Entwicklung einer Rifaximin-resistenten Keimpopulation diese nach Absetzen der Medikation rasch wieder verschwindet^[253].

Die einzige randomisierte, multizentrische Studie zum Einsatz von Rifaximin in der Primärprophylaxe einer SBP stammt aus Saudi-Arabien und Ägypten und untersuchte Rifaximin (2×550 mg/Tag) und Norfloxacin (400 mg/Tag) jeweils als Mono-Therapie im Vergleich zu einem alternierenden Regime der beiden Antibiotika (Gabe jeweils für einen Monat)^[254]. Die eingeschlossenen 239 Patienten erfüllten die von Fernandez et al. publizierten^[255] und der Empfehlung hier zugrundeliegenden Indikationskriterien. Die Rifaximin-Behandlung unterschied sich hinsichtlich des primären Studienendpunktes des Auftretens einer SBP statistisch nicht von der alternierend behandelten Patientengruppe oder der Norfloxacin-Therapie. Dagegen schnitt die Norfloxacin-Behandlung signifikant schlechter ab als die alternierend behandelte Studiengruppe. Kritisch anzumerken gilt, dass unklar bleibt i) warum 52 Patienten in der finalen Analyse nicht aufgenommen wurden aufgrund von z.B. gastrointestinaler Blutung oder Auftreten einer SBP und ii) inwiefern die statistische Methodik für multiples Testen der Analyse von drei Studiengruppen korrekt angewendet wurde. Ferner fällt auf, dass im Vergleich mit den Daten von Fernandez et al. mit einer Einjahres-SBP-Inzidenz von nur 7% unter Norfloxacin die SBP-Inzidenz von 22,8% bzw. 43,6% in der Per-Protokoll- oder Intention-to-Treat-Analyse über einen Zeitraum von sechs Monaten deutlich höher ausfällt, ohne dass ein Grund hierfür ersichtlich ist. Insgesamt unterstützen die Daten die Anwendung von Rifaximin, sind aber unseres Erachtens nicht ausreichend, das alternierende Schema und/oder Rifaximin als Erstlinien-Antibiotikum (und damit dem Norfloxacin gleichberechtigt) zu empfehlen. Ferner ist festzuhalten, dass Rifaximin für diese Indikation nicht zugelassen ist und daher Off-label-Use darstellt. Weitere Fall-Kontroll-Serien und retrospektive Daten unterstützen den Einsatz von Rifaximin in der genannten Indikation und sollen hier kurz diskutiert werden:

Eine retrospektive Evaluation von 404 konsekutiven Zirrhosepatienten der Pittsburgh-Gruppe^[256] verglich Patienten, welche Rifaximin (vornehmlich zur HE-Behandlung/-Prophylaxe) erhielten (n=49) und solche ohne Rifaximin (oder andere Antibiotika-Gabe; n=355). Dabei wies die Rifaximin-Gruppe zu Beginn der Datenerhebung (nach der ersten Parazentese) eine signifikant höhere Child-Punktzahl auf. Dagegen unterschieden sich die Studiengruppen nicht im MELD-Score, Aszites-Eiweißgehalt (im Mittel je ca. 1 g/dL), Nierenfunktion, Alter und Geschlecht. Während einer Nachbeobachtung von im Median 4,2 Monaten traten in der Rifaximin-behandelten Patientengruppe signifikant weniger SBP-Episoden auf (10,2% vs. 31,8%, p=0,002). Ausgedrückt in SBP-Fällen pro Patientenjahr fanden sich 0,09/Jahr vs. 0,4/Jahr (p<0,001). In der multivariaten Regressionsanalyse resultierte die Rifaximin-Behandlung auch nach Korrektur für MELD-Score, Child-Klasse, Serum-Natrium und Aszites-Gesamteiweiß in einer Reduktion der SBP-Rate um 72% (HR 0,28; 95% CI 0,11–0,71; p=0,007). Daraus errechnet sich eine beeindruckende NNT von 5, um eine SBP-Episode durch Rifaximin zu verhindern. Interessanterweise blieben alle SBP-Fälle, welche unter Rifaximin auftraten, in der Kultur negativ, während in der Studiengruppe ohne Rifaximin-Behandlung 31% der SBP-Fälle in der Kultur positiv waren (49% bzw. 51% Gram-negative bzw. -positive Erreger, respektive). Zudem zeigte sich in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse nach Adjustierung für den MELD-Score der Gebrauch von Rifaximin als signifikant mit dem transplantationsfreien Überleben assoziiert (HR 0,54; 95% CI [0,3–0,97], p=0,039). Limitiert werden diese an sich sehr optimistischen Daten durch: a) retrospektives Studiendesign, b) fehlendes definiertes Verlaufs-Protokoll z.B. hinsichtlich SBP-Screening, c) hohe Drop-out-Rate in der Rifaximin-Gruppe (nach zwölf Monaten Follow-up nur mehr 9/49 Patienten unter Beobachtung), d) keinerlei Dokumentation über die Compliance der Medikamenteneinnahme und schließlich e) eine in der Rifaximin-Gruppe signifikant häufigere Ko-Medikation mit Lactulose (nämlich 100% der Rifaximin-behandelten Patienten vs. 38% der Kontrollgruppe)

Vlachogiannakos et al.^[257] berichten über die Nachbeobachtung von 23 Patienten mit dekompensierter Zirrhose, welche ursprünglich an einer RCT zur Evaluation der Wirkung von Rifaximin auf den hepatovenösen Druckgradienten teilgenommen hatten und als Responder klassifiziert wurden. Für jeden Rifaximin-Patient/in wurden zwei sog. Kontrollpatienten/innen ge-„matched“ für Alter, Geschlecht und Child-Score ausgewählt. Die gesamte Kohorte wurde nachbeobachtet bis zum Erreichen eines der Endpunkte Lebertransplantation, Tod oder fünf Jahre nach Einschluss in die Studie. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 24 Monaten war unter Rifaximin folgender Benefit im Vergleich zur Kontrollgruppe zu verzeichnen: geringere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer SBP (4,5% vs. 46%, p=0,027), einer Varizenblutung (35% vs. 59,5%, p=0,01), einer hepatischen Enzephalopathie (53% vs. 68,5%, p=0,034) sowie eines HRS (49% vs. 95,5%, p=0,037). Ferner fand sich unter Rifaximin eine signifikant bessere Fünfjahres-Überlebenswahrscheinlichkeit (61% vs. 13,5%, p=0,012). Dieser Unterschied bestätigte sich als signifikant auch nach Wertung der transplantierten Patienten als verstorben zum Zeitpunkt der Tx. Neben dem Child-Pugh-Score fand sich die Anwendung von Rifaximin als unabhängig prädiktiv für das Überleben (HR 0,258; 95% CI [0,075–0,891], p=0,032).

Der Einsatz von Trimethoprim-Sulfamethoxazol scheint vergleichbar effektiv zu Norfloxacin zu sein. Neben den vormals in der S3-Leitlinie diskutierten Daten (retrospektive Beobachtung^[258] und randomisiert-kontrollierte Studie von suboptimaler Qualität mit Jadad-Score 2 von 5^[259]), liegt nun eine weitere randomisierte Untersuchung vor, welche erneut keinen Unterschied in der Effektivität der Vermeidung einer SBP aufzeigt^[260]. Hierbei gilt anzumerken, dass auch Patienten mit Indikation für eine Sekundärprophylaxe eingeschlossen wurden und Trimethoprim-Sulfamethoxazol mit einem ungünstigeren Nebenwirkungsprofil assoziiert war.

Die Empfehlung einer täglichen Applikation der Antibiotika-Prophylaxe bleibt mit derselben Datenlage wie in der vorgängigen Leitlinie bestehen.

Zur Wahl der Antibiotika-Therapie bei gastrointestinaler Blutung siehe die DGVS S2k-Leitlinie Gastrointestinale Blutung ^[249]. In Kürze zusammengefasst: Das lokale antimikrobielle Resistenzprofil sollte in der Wahl der Erstlinien-Antibiose berücksichtigt werden. Die intravenöse Gabe von Ceftriaxon 1 g/24 h sollte angewendet werden bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, erhöhter Prävalenz Chinolon-resistenter bakterieller Infektionen und Patienten mit vorgängiger Chinolon-Prophylaxe.

Therapie der SBP

Kommentar

Unverändert zur letzten Version der Leitlinie gilt, dass unmittelbar mit der Diagnosestellung einer SBP eine Antibiotika-Therapie eingeleitet werden soll. Ferner gilt zu betonen, dass dies ein nicht nur klinisch relevantes, sondern ein kritisches und potentiell vital bedrohliches Ereignis darstellt. Daher ist eine entsprechende medizinische Überwachung und Kontrolle angezeigt. Dies sollte zumindest im Rahmen der auch hier in der Leitlinie empfohlenen Verlaufs-Parazentese 48 Stunden nach Therapiebeginn sowie der Albumin-Gabe im Rahmen der HRS-Prophylaxe (siehe jeweils Empfehlungen bei DGVS-Leberzirrhose Hepatorenales Syndrom) erfolgen.

Bei der Auswahl von Antiinfektiva zur Behandlung der SBP sollten Risikofaktoren für den Erwerb multiresistenter Erreger berücksichtigt werden. Deshalb sollte zwischen der ambulant erworbenen und der nosokomialen Situation unterschieden werden. Bei einer ambulant erworbenen ersten Episode einer SBP soll diese mit einem Cephalosporin der 3. Generation behandelt werden, wenn es sich um eine unkomplizierte SBP handelt und der Patient keine wesentliche Antibiotika-Vortherapie aufweist^[261]^[262]. Eine unkomplizierte SBP liegt vor bei Fehlen von Schock, Ileus, gastrointestinaler Blutung, schwergradiger Enzephalopathie oder Serumkreatinin <3 mg/dl^[263]. Die Empfehlung deckt sich mit aktuellen internationalen Empfehlungen^[261]^[262]. Randomisierte kontrollierte Studien mit unterschiedlichen Therapieregimen liegen für die ambulant erworbene unkomplizierte SBP nicht vor. Eine Chinolontherapie kann kalkuliert aufgrund der Resistenzraten von E. coli und anderen Enterobakterien nicht mehr empfohlen werden.

Für die nosokomiale SBP ist die Therapieentscheidung schwieriger. Es ist ein deutlicher Anstieg von multiresistenten Gram-negativen Erregern (vor allem E. coli) bei Patienten mit SBP zu erkennen^[264]^[265]. So betrug die Rate multiresistenter Bakterienisolate aus Aszites im Zeitraum 1991–1995 noch 8% und im Vergleichszeitraum 1996–2001 bereits 38%^[222]. Dabei ist insbesondere die Durchführung einer SBP-Prophylaxe z.B. infolge dauerhafter Chinolon-Einnahme mit einer hohen Rate an Chinolonresistenz bei Gram-negativen Isolaten assoziiert (65 vs. 29%)^[222]. Aktuelle deutsche Daten mit einer prospektiven^[266] und mehreren retrospektiven Studien^[267]^[268] zeigen eine Zunahme der Resistenz gegenüber Cephalosporinen der 3. Generation. Hierbei ist allerdings zu beachten, dass diese Studien in hohem Anteil vortherapierte Patienten und Patienten mit nosokomial-erworbener SBP eingeschlossen haben^[266]^[267]^[268]. Bei Unterscheidung von Patienten mit ambulant-erworbener SBP, vortherapierten Patienten und Patienten mit nosokomial erworbener SBP^[269]^[270]^[271] zeigen neuere Studien eine Resistenz von 7,1% gegenüber 3. Generationscephalosporinen in der ambulanten Situation^[272]. Auch in Deutschland zeigt sich eine Zunahme der Resistenzraten gegenüber 3. Generationscephalosporinen bei E. coli und Gram-negativen Enterobakterien. Generell sind diese jedoch noch so niedrig, dass bei der unkomplizierten, ambulant erworbenen SBP eine Therapie mit Cephalosporinen der 3. Generation empfohlen werden kann^[273]^[274]^[275]^[276].

Ein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen einer hohen (4×2 g i.v.) und einer niedrigen (2×2 g i.v.) Cefotaximdosis konnte nicht gezeigt werden. Aus pharmakokinetischen Erwägungen ist jedoch der häufigeren Verabreichung von Cefotaxim (z.B. 3×1–2 g i.v.) oder Ceftriaxon mit deutlich längerer Halbwertszeit und einmal täglicher Gabe (1×2 g i.v.) der Vorzug bei der Behandlung der SBP zu geben.

Bei nosokomialer Situation muss zunehmend mit (multi‑)resistenten Erregern der SBP gerechnet werden, was mit einer deutlich erhöhten Mortalität assoziiert zu sein scheint^[261]^[262]. Insbesondere ist bei der in den letzten Jahren stark gestiegenen Chinolon-Resistenz von E. coli die Möglichkeit der Resistenz gegen diese Antibiotika-Klasse zu beachten. Resistenzen gegen Cephalosporine der 3. Generation sind zunehmend häufiger bei nosokomialer oder komplizierter SBP, wobei auch hier als entscheidender Risikofaktor die Vortherapie mit Antibiotika zu nennen ist^[261]^[262]^[277]^[278]. Allerdings liegen keine prospektiven randomisierten Therapiestudien mit hoher Qualität (zwei kleine Studien mit Limitationen)^[279]^[280] zum Einsatz alternativer Antibiotikaregimes vor. In der einzigen randomisierten prospektiven Studie zur Primärtherapie bei nosokomialer SBP zeigt sich kein klinischer Nachteil für Patienten mit initialer Behandlung mit 3. Generationscephalosporin, wobei die Studie aufgrund der sehr kleinen Patientenzahl (n=32; n=16 pro Untersuchungsarm) nur bedingt aussagefähig ist und ein strenges Eskalationsregime bei Therapieversagen angewandt wurde^[279].

Zusätzlich muss bei nosokomialer SBP neben einer Zunahme von intrinsisch Cephalosporin-resistenten Enterokokken^[267]^[268]^[281] vermehrt mit schwer therapierbaren Gram-positiven Erregern gerechnet werden (z.B. MRSA und Vancomycin-resistente Enterokokken). Auch dies betrifft vornehmlich Patienten mit Antibiotika-Vortherapie. So ist eine Chinolon-Prophylaxe bei Zirrhosepatienten mit einem erhöhten Risiko einer MRSA-Besiedlung assoziiert^[282]^[283].

Vergleichbar hohe Raten von Antibiotika-resistenten Erregern konnten in Studien aus Deutschland nachgewiesen werden^[266]^[267]. Daher sollte bei jeglicher Antibiotikatherapie von Patienten mit nosokomialer oder komplizierter SBP die lokale Resistenzlage vor Ort und die Vortherapien Berücksichtigung finden. Vorgeschlagen zur empirischen Therapie bei nosokomial erworbenen Infektionen sind zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie in erster Linie Piperacillin/Tazobactam (bei niedrigen Raten von Erregern mit Resistenzen gegen 3. Generationscephalosporinen) und Carbapeneme^[261]^[262]. Dabei wird optional die empirische Gabe eines Glykopeptids additiv besonders vor dem Hintergrund der Nephrotoxizität kontrovers diskutiert und sollte zurückhaltend erfolgen. Ob der Einsatz von Piperacillin/Tazobactam aufgrund der Wirksamkeit bei ampicillinsensiblen Enterokokken einen Vorteil gegenüber dem Einsatz eines Cephalosporins der 3. Generation bietet, ist bisher nicht systematisch untersucht worden.

Nach Erhalt der Resistenztestung sollte die Antibiotikatherapie gezielt umgestellt werden, und zwar auf ein Präparat, welches das Isolat mit möglichst schmalem Spektrum und hoher antimikrobieller Aktivität erfasst.

Zur Therapie der Rekurrenz einer SBP unter Sekundärprophylaxe liegen keine prospektiv randomisierten Studien vor. In diesem Zusammenhang sollten die oben genannten Empfehlungen zur nosokomial erworbenen SBP angewendet werden.

Eine Behandlung mit Aminoglykosiden sollte wegen des hohen Risikos von additiver Nephrotoxizität bei Patienten mit Leberzirrhose und SBP nach Möglichkeit vermieden werden. Dies gilt insbesondere, wenn bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, z.B. bei HRS. Ferner scheint die Effektivität der SBP-Behandlung mit Aminoglykosiden ohnehin geringer zu sein als mit β-Laktam-Antibiotika^[284]^[285]^[286]. Patienten mit bekannter Penicillin-Allergie können mit geringem Kreuzallergie-Risiko mit Cephalosporinen, solche mit Cephalosporin-Allergie ggf. mit Carbapenemen behandelt werden. Gegenüber Chinolonen besteht bei Penicillinallergie keinerlei Kreuzallergie.

Kommentar

Durch die o.g. Antibiotika wird in etwa 90% der Fälle eine Ausheilung der SBP erzielt. Dies ist mit einem Abklingen bestehender Symptome und Verschwinden von Infektzeichen (falls vorher vorhanden) begleitet. Allerdings sind diese Kriterien nicht zuverlässig. Daher wird als Parameter für den Therapieerfolg die Kinetik der PMN-Zahl im Aszites verwendet und eine Verlaufspunktion des Aszites nach 48 h Antibiotikatherapie empfohlen. Hierbei gilt es zu betonen, dass die Höhe der peripheren Leukozytose nicht mit der PMN-Zahl im Aszites und/oder deren Verlauf korreliert^[287]. Als Kriterium für einen adäquaten Therapieerfolg wird ein Abfall der PMN-Konzentration im Aszites positiv prädiktiv für das Ausbleiben einer Rezidiv-SBP genutzt^[288]. Obwohl keine gezielte Untersuchung einen klaren minimalen Grenzwert für den Abfall der PMN in der Verlaufspunktion des Aszites definiert hat, wurde vormals eine Abnahme um wenigstens 25% des Ausgangswerts als sinnvoll erachtet^[52]. Dies beruht auf einer retrospektiven Beobachtung zur Halbwertszeit der PMN im Aszites nach Einleitung einer Antibiotikatherapie bei Vorliegen einer SBP^[289]. Ferner zeigte eine prospektive Evaluation, dass der prozentuale Abfall der PMN-Zahl im Aszites nach 48 h einer Antibiotikabehandlung bei Patienten, welche überlebten, mit 92 ± 9% signifikant stärker ausfiel als bei Patienten, die verstarben (66 ± 38%)^[290]. Im Falle einer klinischen Besserung und Nachweis eines PMN-Abfalls auf <250/mm³Aszites sollte die antibiotische Behandlung nach fünf Tagen beendet werden und eine Sekundärprophylaxe (s.u.) eingeleitet werden. Eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf zehn Tage bringt in diesem Fall keinen Vorteil^[291]. Sinkt die PMN-Zahl im Aszites in der Kontrollparazentese 48 h nach Beginn der Antibiotikatherapie nicht um mindestens 25% des Ausgangswerts ab, sollte die Behandlung modifiziert werden. Ferner sollte jegliche klinische Verschlechterung im Verlauf der Therapie frühzeitig Anlass zum Überdenken des Antibiotikaregimes geben. Dabei ist im Falle einer Kultur-positiven SBP das Antibiogramm und in der empirischen Therapiesituation das Resistenzspektrum vor Ort zu berücksichtigen. Ferner sollte das Vorliegen einer sekundären Peritonitis differenzialdiagnostisch in dieser Situation betrachtet werden.

Kommentar

Begleitend zur antibiotischen Therapie ist die Gabe von Albumin am Tag der Diagnosestellung mit einer Dosis von 1,5 g/kg KG und am dritten Tag nach Diagnosestellung mit 1 g/kg KG empfohlen^[292]^[293]. Diese Empfehlung basiert auf randomisierten kontrollierten Studien (zwei europäische und zwei asiatische RCT) und einer Metaanalyse. Zu beachten ist, dass die Albumindosis zwischen den europäischen und asiatischen Studien variiert. Während die europäischen Studien die oben genannte Dosis untersuchten, wurden in den asiatischen Studien in einer Studie niedrigere gewichtsunabhängige Dosen (50 ml 20% Albumin am ersten und dritten Tag, entsprechend 0,14 g/kg KG für einen 70 kg schweren Patienten) bzw. niedrige Dosen über einen längeren Zeitraum (0,5–1 g/kg KG in den ersten sechs Stunden und anschließend jeden dritten Tag für 21 Tage) verwendet. Eine randomisierte Untersuchung verglich die Standarddosis mit einer reduzierten Albumindosis (1,0 g/kg am Diagnosetag und 0,5 g/kg am dritten Tag nach Diagnosestellung). Nach dieser Untersuchung ergaben sich keine Unterschiede in Bezug auf das Auftreten einer Nierenfunktions-Einschränkung (13,3% [2/24 Pat.] vs. 7,1% [1/22 Pat.], p=0,9) oder Mortalität (37,5% [9/24 Pat.] vs. 36,4% [8/22 Pat.], p=0,9). Allerdings sind diese Daten nur als Kurzmitteilung (Letter) publiziert und die Patientengruppen sind klein (n=24 vs. n=22)^[294]. Daher wird aufgrund der robusteren Datenlage durch zwei RCT die Gabe von Albumin am Tag der Diagnosestellung mit einer Dosis von 1,5 g/kg KG und am dritten Tag nach Diagnosestellung mit 1 g/kg KG empfohlen.

In der wichtigsten randomisierten kontrollierten Studie mit europäischen Patienten wurde die Gabe von Albumin in der oben genannten Dosis zusätzlich zu einer antibiotischen Therapie bei Patienten mit einer spontan bakteriellen Peritonitis verglichen^[292]. In der Gruppe mit Albumin- und Antibiotikatherapie kam es zu einem signifikant niedrigeren Auftreten eines hepatorenalen Syndroms Typ I verglichen mit der Gruppe mit Antibiotikatherapie ohne Albumingabe (10% vs. 33%)^[292]. Weiterhin konnte in dieser Studie eine signifikante Abnahme der Krankenhausmortalität (10% vs. 29%) und der Drei-Monats-Mortalität (22% vs. 41%) in der Albumin-Antibiotikagruppe verglichen zur Antibiotikagruppe beobachtet werden^[292]. Die Therapie mit Albumin war besonders effektiv bei in der Hochrisikogruppe von Patienten mit höherem Bilirubin (≥68 μmol/l [4 mg/dl]) und höherem Kreatinin (≥88 μmol/l [1 mg/dl]). Inwieweit eine Albumingabe allen Patienten mit SBP oder nur in der Hoch-Risiko-Gruppe gegeben werden sollte, ist nicht eindeutig geklärt. Daten, die eine Gabe nur in der Hoch-Risiko-Gruppe als vorteilhaft zeigen, liegen nur in Form einer Kurzmitteilung (Letter) vor, so dass keine endgültige Empfehlung dazu gegeben werden kann^[295].

Die Ergebnisse zur Albumingabe bei SBP wurden in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2013 untersucht/zusammengefasst. In dieser Metaanalyse wurden im Wesentlichen die vier oben genannten RCT inkorporiert. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion in der Gruppe der Patienten mit Gabe von Albumin und Antibiotika verglichen mit der Gruppe von Patienten mit ausschließlicher Therapie mit Antibiotika (OR 0,21 [CI 0,11–0,42])^[296]. In der Metanalyse konnte auch ein Vorteil im Überleben mit längeren Überlebenszeiten in der Gruppe der Patienten mit Albumingabe gezeigt werden (OR 0,34 [CI 0,19–0,60]).

Eine weitere randomisierte Studie beschäftigte sich mit der Frage der Gabe eines Plasmaexpanders anstelle von Albumin^[293]. Die Ergebnisse zeigen, dass die positiven Effekte auf die Systemzirkulation (Anstieg der Blutdrucks, Anstieg des rechts-atrialen Drucks, Anstieg des systolischen Volumens, Anstieg der Herzleistung und Anstieg des peripheren Gefäßwiderstandes) nur in der Gruppe mit Albumingabe vorhanden waren^[293]. Im Gegensatz dazu zeigten die Patienten in der Gruppe des Plasmaexpanders keine relevanten Veränderungen der Systemhämodynamik. Es wird daher von einem Ersatz des Albumins durch einen Plasmaexpander abgeraten.

Sekundärprophylaxe und Nachsorge der SBP

Kommentar

Die Wahrscheinlichkeit des erneuten Auftretens einer SBP nach Erstmanifestation ohne Einleitung einer Prophylaxe beträgt bis zu 69% innerhalb eines Jahres^[225]. Das höchste Risiko der Rekurrenz wiesen in dieser Studie Patienten mit einem Aszitesprotein ≤10 g/l und/oder einem Quick-Wert ≤45% auf^[225]. Insgesamt liegen aktuell vier kontrollierte Studien vor, welche die Wirksamkeit einer sekundären antibiotischen Prophylaxe prospektiv kontrolliert, ausschließlich an einem Patientenkollektiv mit durchgemachter SBP, untersucht haben. Dabei liegt nur eine Placebo-kontrollierte Studie vor, welche durch den Einsatz von Norfloxacin (400 mg/Tag) die Einjahreswahrscheinlichkeit eines SBP-Rezidivs von 68% in der Placebo-Gruppe auf 20% in der Verumgruppe signifikant senken konnte^[224].

Drei weitere randomisierte Studien verglichen den Einsatz einer antibiotischen Sekundärprophylaxe gegen den Standard Norfloxacin unter unverblindeten^[297]^[298] oder einfach verblindeten^[299] Bedingungen. Bauer et al.^[297] verglichen den täglichen Einsatz von Rufloxacin (400 mg/Woche) mit dem von Norfloxacin (400 mg/Tag) ohne signifikante Unterschiede in der Einjahreswahrscheinlichkeit eines SBP-Rezidivs (36% unter Rufloxacin vs. 26% unter Norfloxacin, n.s.). Allerdings zeigten sich unter einer nur einmal wöchentlichen Rufloxacin-Gabe signifikant mehr SBP-Fälle durch Enterobacteriaceae (22 vs. 0%). Mostafa et al.^[299] verglichen Rifaximin (800 mg/Tag) mit Norfloxacin (400 mg/Tag) und beobachteten eine SBP-Rekurrenz bei 0% der Patienten mit Rifaximin versus 17% der Patienten mit Norfloxacin innerhalb des Beobachtungszeitraumes von sechs Monaten (p=0,01). In der bislang größten Studie in der Sekundärprophylaxe der SBP untersuchten Elfert et al.^[298] die Wirksamkeit von Rifaximin (1.200 mg/Tag) im Vergleich zu Norfloxacin (400 mg/Tag). Innerhalb von sechs Monaten entwickelten 4% der mit Rifaximin behandelten Patienten im Vergleich zu 14% der mit Norfloxacin behandelten Patienten eine erneute SBP (p=0,04). Primärer Endpunkt dieser vier kontrollierten Studien war das Wiederauftreten einer SBP und nicht Mortalität. Obwohl auf Nicht-Unterlegenheit von Rifaximin gegenüber Norfloxacin in der Effektivität der SBP-Rezidivprophylaxe angelegt, zeigte sich in der Studie von Elfert et al.^[298] für den sekundären Endpunkt Sechs-Monats-Mortalität ein Vorteil von Rifaximin (14%) gegenüber Norfloxacin (24%; p=0,04).

Insgesamt sechs weitere Interventionsstudien untersuchten die Wirksamkeit von Ciprofloxacin^[228], Trimethoprim-Sulfamethoxazol^[259]^[260]^[300], Rifaximin^[301] oder Norfloxacin^[229] zur Verhinderung einer SBP, schlossen jedoch Patienten mit und ohne stattgehabte SBP ein.

Obwohl die randomisierte, adäquat gepowerte Studie von Elfert et al.^[298] eine Überlegenheit von Rifaximin gegenüber Norfloxacin in der Sekundärprophylaxe suggeriert, lassen i) das monozentrische, unverblindete Design, ii) der Ausschluss von Patienten mit hepatischer Enzephalopathie, iii) die erhobene, jedoch nicht berichtete Therapieadhärenz und iv) das gewählte Dosierungsschema eine generelle Empfehlung als Erstlinientherapie in der Sekundärprophylaxe derzeit noch nicht zu. An dieser Aussage ändern auch i) das zuletzt erschienene Review mit Zusammenfassung aller Rifaximin-Daten im Vergleich zu Norfloxacin, welches zumindest keine Unterlegenheit für Rifaximin nahelegt^[302] wie auch ii) die erwähnte Meta-Analyse^[303] mit Subgruppen-Analyse zur Effektivität von Rifaximin in der Sekundärprophylaxe und Zusammenfassung der beiden genannten Studien^[298]^[299] (mit berichteter OR 0,2, 95% CI 0,07–0,59) nichts, da die Meta-Analyse die Schwächen der einzelnen Datensets nicht ausgleichen kann. Aktuell scheint jedoch ein alleiniger Einsatz bei Patienten, die eine SBP durchgemacht haben und Rifaximin zur Rezidivprophylaxe einer hepatischen Enzephalopathie erhalten und bei Patienten mit Kontraindikationen zur Chinolontherapie und ggf. bei Patienten, bei denen Chinolonresistenzen unter Norfloxacintherapie auftreten, aufgrund der positiven Studienergebnisse gerechtfertigt.

Die sinnvolle Dauer einer antibiotischen Prophylaxe zur Verhinderung eines SBP-Rezidivs wurde bisher in keiner prospektiven Studie ausreichend evaluiert. Allerdings erscheint aufgrund des erhöhten Risikos der Selektion resistenter Keime eine zeitliche Limitierung sinnvoll, z.B. dann, wenn eine Verbesserung der Child-Pugh-Klasse und/oder Resolution des Aszites erreicht wird.

Hepatorenales Syndrom

Definitionen

DGVS-Leberzirrhose-Definition 4.1: Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist definiert als potenziell reversible Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites oder bei Patienten mit alkoholischer Steatohepatitis. Es werden zwei Formen unterschieden^[304]:
HRS-Typ I ist charakterisiert durch rasches Nierenversagen, definiert als Verdoppelung des Serumkreatinins auf über 2,5 mg/dl (226 mmol/l) in weniger als zwei Wochen.
HRS-Typ II ist oft mit refraktärem Aszites vergesellschaftet und zeigt ein moderates Nierenversagen mit Serumkreatininwerten zwischen 1,5 und 2,5 mg/dl (133 bis 226 mmol/l) bei stabilem oder langsam fortschreitendem Verlauf.

Nierenversagen bei Leberzirrhose

DGVS-Leberzirrhose-Statement 4.1: Nierenversagen ist die häufigste Manifestation (>50%) eines akut-auf-chronischen Leberversagens.
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Statement 4.2: Akut-auf-chronisches Leberversagen ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden und der CLIF-C-ACLF-Score erlaubt diesbezüglich eine exaktere Prognose als MELD-, MELD-Na- und Child-Pugh-Score.
Starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.3: Bei akuter Dekompensation einer chronischen Lebererkrankung kann Cystatin C im Serum oder Plasma zur Beurteilung eines AKI bzw. der Prognose bestimmt werden.
Empfehlung offen, Konsens

Albumingabe bei HRS

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.4: Die intravenöse Albumingabe zum Ausschluss eines Volumenmangels bzw. zur Sicherung der Diagnose eines hepatorenalen Syndroms sollte in einer Dosierung von 1 g pro kg Körpergewicht bis maximal 100 g/Tag über zwei Tage erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.5: Die Kombinationsbehandlung aus Albumininfusion 20–40 g/Tag und Vasokonstriktortherapie ist Therapie der ersten Wahl bei hepatorenalem Syndrom. Die fortgesetzte alleinige Albumininfusion soll nicht durchgeführt werden. Andere Plasmaexpander können in dieser Indikation aufgrund der unzureichenden Datenlage auch weiterhin nicht empfohlen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Vasokonstriktoren bei HRS

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.6: Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, sollen Patienten mit hepatorenalem Syndrom Typ I mit Terlipressin und Albumin behandelt werden, da dies das kurzfristige Überleben signifikant verbessert.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.7: Diese Therapie soll mit einer Terlipressindosis von 2–4 mg/Tag begonnen werden und über einen Zeitraum von mindestens drei Tagen durchgeführt werden. Terlipressin soll maximal in einer Dosis von 12 mg/Tag eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.8: Statt einer wiederholten Bolusapplikation kann Terlipressin beim hepatorenalen Syndrom auch als kontinuierliche Infusion verabreicht werden (initiale Dosis 3 mg über 24 Stunden).
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.9: Ein Nutzen dieser Therapie für Patienten mit HRS Typ II ist bislang nicht klar belegt, deswegen sollten diese Patienten analog zu Patienten mit refraktärem Aszites behandelt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.10: Unter intensivmedizinischem Monitoring kann bei hepatorenalem Syndrom auch zunächst ein Therapieversuch mit kontinuierlicher Noradrenalin-Gabe gemacht werden. Für andere Vasokonstriktoren ist ein Nutzen beim hepatorenalen Syndrom nicht belegt.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.11: Wird aus anderer Indikation eine kontinuierliche Noradrenalin-Gabe durchgeführt, soll keine additive Terlipressingabe erfolgen.
Starke Empfehlung, Konsens

TIPS bei HRS

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.12: Die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) sollte bei allen Patienten mit HRS erwogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

Nieren- und Leberersatzverfahren bei HRS

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.13: Da Nierenersatzverfahren allein die Prognose bei HRS nicht verbessern, können sie bei Vorliegen von Dialysekriterien vor allem als Überbrückung bis zur Lebertransplantation eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.14: Die extrakorporale Albumindialyse hat keinen Einfluss auf Nierenfunktion und Überleben bei Patienten mit HRS. Leberersatzverfahren sollten daher bei Patienten mit HRS nur im Rahmen kontrollierter Studien zum Einsatz kommen.
Empfehlung, starker Konsens

Lebertransplantation bei HRS

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.15: Die Lebertransplantation ist die einzige potenziell kurative Therapie des HRS und soll bei geeigneten Patienten angestrebt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.16: Auch bei beabsichtigter Lebertransplantation sollten Albumin und Terlipressin verabreicht werden, da Patienten mit Niereninsuffizienz bei Transplantation eine deutlich schlechtere postoperative Prognose haben.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.17: Bei Patienten mit HRS und einer längerdauernden Dialysepflichtigkeit sollte die Indikation zur Leber- und Nierentransplantation erwogen werden.
Empfehlung, Konsens

Definitionen

Diagnostische Kriterien

Zirrhose mit Aszites (oder alkoholische Steatohepatitis)
Serumkreatinin >1,5 mg/dl (>133 mmol/l)
Keine Besserung des Serumkreatinins auf Werte <1,5 mg/dl nach mindestens zweitägiger Pausierung aller Diuretika und Volumenexpansion mit Albumin. Die empfohlene Albumindosierung beträgt 1 g/kg Körpergewicht pro Tag bis zu einem Maximum von 100 g/Tag.
Ausschluss eines Schockgeschehens
Keine laufende oder kürzlich erfolgte Therapie mit nephrotoxischen Medikamenten
Ausschluss einer parenchymatösen Nierenerkrankung (keine Proteinurie >500 mg/Tag und unauffälliges Urinsediment und keine Mikrohämaturie >50 Erythrozyten/HPF und unauffällige Nierensonographie)

Akute Nierenschädigung

Akute Nierenschädigung (Acute Kidney Injury, AKI) umfasst alle Ursachen einer Nierenfunktionsverschlechterung gemessen an einem Anstieg des Serumkreatinins über 50% des Ausgangswertes innerhalb einer Woche oder einem Anstieg ≥26,4 μmol/l (≥0,3 mg/dl) innerhalb 48 h. Chronische Nierenerkrankung ist definiert durch eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <60 ml/min mit der MDRD6-Formel (Modification of Diet in Renal Disease 6), bestehend über mindestens drei Monate. Akut-auf-chronische Nierenschädigung ist definiert als eine akute Nierenschädigung bei vorbestehender Nierenerkrankung, definiert durch die Kombination der o.g. diagnostischen Kriterien.

Kommentar

Ein Nierenversagen kann aufgrund der niedrigen Muskelmasse von Patienten mit Leberzirrhose auch bei einem niedrigeren Kreatinin vorliegen. Im klinischen Alltag soll deshalb bei raschem Anstieg des Serumkreatinins oder signifikantem Abfall der Diurese bereits vor Erreichen der o.g. Grenzwerte eine rasche Diagnostik und gegebenenfalls therapeutische Intervention erfolgen. Die neuen diagnostischen Kriterien sollen Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit Leberzirrhose früher erkennen lassen und durch eine frühzeitige Behandlung zu einer verbesserten Prognose führen^[305]^[306].

Nierenversagen bei Leberzirrhose

DGVS-Leberzirrhose-Statement 4.1: Nierenversagen ist die häufigste Manifestation (>50%) eines akut-auf-chronischen Leberversagens.
Starker Konsens

Kommentar

In einer richtungsweisenden, prospektiven europäischen multizentrischen Studie^[307] an über 1.300 Patienten mit Leberzirrhose/fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung konnte gezeigt werden, dass ein ACLF selbst bei gut erhaltener Leberfunktion auftreten kann und vor allem durch extrahepatische Organversagen determiniert wird. Als akute Auslöser werden vor allem entzündliche Prozesse postuliert. Eine rasche Verschlechterung ist mit einer hohen Mortalität verbunden, es wurde jedoch auch das Potenzial zur Reversibilität demonstriert. Mit 56% lag in dieser Studie das Nierenversagen (definiert an einem Serumkreatinin zwischen 1,5 und 1,9 mg/dl) an erster Stelle der Organkomplikationen.

Aus diesen Daten wurde der sogenannte „CLIF-C-ACLF-Score“ ermittelt^[308], welcher sich in seiner Aussagekraft bezüglich der Mortalität hinsichtlich anderer etablierter Klassifikationen überlegen zeigte. Dies konnte inzwischen auch in mehreren externen Kohortenstudien validiert werden^[309]^[310].

Gegenüber dem Serumkreatinin, welches insbesondere bei kachektischen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung häufig verspätet eine akute Nierenschädigung erkennen lässt, weist Cystatin C eine höhere Sensitivität auf^[311]. Zudem zeigen aktuelle Studien, dass Cystatin C ein geeigneter Biomarker für die Vorhersage von Nierenschädigung, hepatorenalem Syndrom, akut-auf-chronischem Leberversagen und der kurzfristigen Mortalität von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist^[312]^[313]^[314].

Albumingabe bei HRS

Kommentar

Während in der ersten Fassung der diagnostischen Kriterien des HRS u.a. das fehlende Ansprechen auf Volumenexpansion mit 1,5 l isotoner Kochsalzlösung gefordert wurde^[91], wurde dies in der Revision durch die Volumenexpansion mit Humanalbumin in einer Dosierung von 1 g pro kg Körpergewicht bis zu einem Maximum von 100 g pro Tag über zwei Tage geändert^[304]. Hintergrund war die pathophysiologische Überlegung, dass isotone Kochsalzlösung bei Patienten mit HRS rasch in die Peritonealhöhle filtriert wird und somit eine Erhöhung des zentralen Blutvolumens schlechter möglich ist als mit Albumin. Auch in der aktualisierten Empfehlung des International Club of Ascites wird sich für dieses Vorgehen ausgesprochen, sofern ein Absetzen aller Diuretika und potenziell nephrotoxischen Medikamente nicht zu einer Stabilisierung der Nierenfunktion führt^[171].

In mehreren kontrollierten Studien zum Nutzen von Terlipressin wurden die Patienten im Kontrollarm mit Albumininfusionen behandelt^[315]^[316]^[317]^[318]. Hierbei kam es in einer Studie bei keinem der ausschließlich mit Albumin behandelten Patienten zu einem Ansprechen und alle Patienten aus dem Kontrollarm waren an Tag 15 zum Studienende verstorben^[315]. Bessere Ansprechraten ergaben sich in den Kontrollarmen der Studien von Sanyal et al. (komplettes Ansprechen bei 13%)^[316], Martin-Llahí M et al. (Besserung der Nierenfunktion bei 9%)^[317] und Neri et al. (komplettes Ansprechen bei 19%, partielles Ansprechen bei 16%)^[318].

Zusammenfassend führt die alleinige Albumininfusion somit nur bei wenigen Patienten mit HRS zu einer Besserung der Nierenfunktion.

Die Frage, ob eine Albumininfusion zusätzlich zur Terlipressingabe erforderlich ist, wurde in einer Fall-Kontroll-Studie an Patienten mit HRS Typ I oder II untersucht^[319]. In dieser Studie wurde bei 13 Patienten, die Terlipressin mit Albumin erhielten, ein Abfall der Serumkreatininkonzentration von 3,6 ± 0,5 mg/dl auf 1,5 ± 0,2 mg/dl zum Studienende beobachtet, wohingegen die mittlere Kreatininkonzentration bei acht Patienten, die nur Terlipressin erhielten, weitgehend konstant blieb (3,4 ± 0,3 mg/dl vs. 3,4 ± 0,7 mg/dl). Hieraus kann gefolgert werden, dass der Effekt der Vasokonstriktortherapie mit Terlipressin durch die regelmäßige Albumininfusion signifikant verbessert werden kann.

Lediglich eine Fallserie zum Einsatz von Gelatinepolysuccinat in Kombination mit Terlipressin^[320] zeigte eine Verbesserung der Nierenfunktion bei fünf von sieben Patienten mit HRS Typ I oder II. Hierbei kam es zu einem Abfall der mittleren Serumkreatininkonzentration von 3,9 ± 0,4 mg/dl auf 1,9 ± 0,3 mg/dl. Direkte Vergleichsstudien zwischen Albumin und synthetischen Plasmaexpandern existieren für Patienten mit HRS nicht, so dass eine Gleichwertigkeit zur Albumininfusion nicht belegt ist. Gerade bei sehr schlechter Nierenfunktion sollte die Gabe von Hydroxyethylstärke aber mit größter Zurückhaltung betrieben werden, da sie insbesondere bei septischen Patienten zu einem akuten Nierenversagen führen kann^[321].

Vasokonstriktoren bei HRS

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.11: Wird aus anderer Indikation eine kontinuierliche Noradrenalin-Gabe durchgeführt, soll keine additive Terlipressingabe erfolgen.
Starke Empfehlung, Konsens

Kommentar

Der Nutzen der Vasokonstriktortherapie, insbesondere mit Terlipressin, ist durch zahlreiche Studien belegt und mittlerweile in drei Metaanalysen bestätigt^[322]^[323]^[324]. In der Analyse von Fabrizi et al. flossen fünf Studien ein, in denen je 126 Patienten mit HRS entweder mit Terlipressin oder Placebo behandelt wurden. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion mit Terlipressin (OR 8,09 95% CI 3,52–8,59), ischämische Nebenwirkungen traten häufiger auf (OR 2,91 95% CI 1,09–7,72), ein Überlebensvorteil wurde nicht beobachtet (OR 2,06 95% CI 0,94–4,54). Eine weitere Metaanalyse^[323] fasste zehn Studien zusammen, in denen 188 Patienten mit HRS mit Vasokonstriktoren (Terlipressin, Midodrin + Octreotid und Noradrenalin) und 190 ausschließlich mit Albumin behandelt wurden. Es fand sich eine reduzierte Mortalität bei allen Vasokonstriktoren vs. Albumin (OR 0,82 95% CI 0,70–0,96) in der Subgruppenanalyse nur an Tag 15, nicht jedoch nach 30, 90 oder 180 Tagen. Stratifiziert nach der Art der Behandlung ergab sich eine reduzierte Mortalität nur bei Terlipressin (OR 0,81 95% CI 0,68–0,97). Die Metaanalyse von Sagie et al. wertete vier Studien aus, in denen ausschließlich Patienten mit HRS Typ 1 behandelt wurden, davon erhielten 111 Terlipressin und 112 Placebo plus Albumin. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion unter Terlipressin (OR 3,66 95% CI 2,15–6,23), schwere Nebenwirkungen bei 6,8% und ein tendenzieller Überlebensvorteil an Tag 90 (OR 1,86 95% CI 1,0–3,4).

Aufgrund der geringen Zahl an Patienten mit HRS Typ II, die in kontrollierten Studien untersucht wurden, kann auch in Anbetracht der signifikanten Nebenwirkungen für diese Patienten derzeit keine Therapieempfehlung ausgesprochen werden. Für Patienten mit HRS Typ I scheint nach mindestens dreitägiger Terlipressingabe die kurzfristige Überlebenswahrscheinlichkeit verbessert, was für Patienten auf der Transplantationswarteliste relevant sein kann.

Dass die kontinuierliche Gabe von Terlipressin^[325] der intermittierenden Bolusgabe hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils überlegen ist, konnte unlängst in einer prospektiven randomisierten Studie gezeigt werden^[326].

Bezüglich anderer Vasonkonstriktoren kann lediglich für Noradrenalin eine Empfehlung ausgesprochen werden^[327], welches in einer Metaanalyse eine vergleichbare Erfolgsrate zeigte wie Terlipressin. Die Verabreichung von Noradrenalin sollte jedoch nur auf Intensivtherapiestationen erfolgen. Für Midodrin plus Octreotid kann derzeit aufgrund der sehr niedrigen Fallzahlen keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden.

Die Kontrolle des Ansprechens auf die Vasokonstriktortherapie erfolgt klinisch (Zunahme der Diurese) und laborchemisch (Abfall des Serumkreatinins). Zeigt sich innerhalb von drei Tagen kein Ansprechen, sollte die Terlipressindosis stufenweise auf die Höchstdosis von 12 mg gesteigert werden. Fehlendes Ansprechen auf diese Dosis macht einen Therapieerfolg unwahrscheinlich. Zeigt sich ein Ansprechen auf die Vasokonstriktortherapie, sollte bis zu einer Normalisierung der Nierenfunktion, zumindest aber bis zum Erreichen eines Serumkreatinins <1,5 mg/dl behandelt werden. Wichtig ist in jedem Fall die Kombination der Therapie mit Albumininfusionen^[319].

TIPS bei HRS

DGVS-Leberzirrhose-Empfehlung 4.12: Die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) sollte bei allen Patienten mit HRS erwogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Nach TIPS-Anlage wird eine Verbesserung der Nierenfunktion bei Patienten mit refraktärem Aszites beobachtet^[328]^[329]. In bislang vier prospektiven unkontrollierten Studien wurde der Effekt des TIPS auf die Nierenfunktion bei Patienten mit HRS untersucht^[195]^[330]^[331]^[332]. In der ersten Studie wurden sieben Patienten mit HRS Typ I (Serumkreatinin 2,7–7,9 mg/dl, Bilirubin 0,8–19 mg/dl) einer TIPS-Anlage unterzogen. Eine Verbesserung der Nierenfunktion wurde bei sechs von sieben Patienten bereits nach sieben Tagen beobachtet. Bei diesen sechs Patienten kam es bis Tag 30 nach TIPS zu einem weiteren, deutlichen Abfall des Kreatinins auf 1,8 ± 0,8 mg/dl (vs. 5,0 ± 0,8 mg/dl vor TIPS). Das mediane Überleben dieser Patienten betrug 4,7 ± 2,0 Monate.

Eine weitere Kohorte^[195] umfasste 41 Patienten, davon 21 mit HRS Typ I und 20 mit HRS Typ II. 14 Patienten mit HRS Typ I (66%) und 17 mit HRS Typ II (85%) wurden einer TIPS-Anlage unterzogen, die restlichen Patienten wurden wegen Kontraindikationen (Bilirubin ≥15 mg/dl, Child-Pugh-Score >12 Punkte oder spontane hepatische Enzephalopathie) nicht mit einem TIPS versorgt und der spontane Krankheitsverlauf beobachtet. Bei 24 von 31 Patienten zeigte sich eine Verbesserung der Nierenfunktion mit Mobilisierung des Aszites, was mit einer signifikanten Verlängerung des Überlebens verbunden war (50% vs. 0% nach zwölf Monaten). Das Überleben von Patienten mit HRS Typ II nach TIPS-Anlage war signifikant besser als das von Patienten mit HRS Typ I (59% vs. 14% nach zwölf Monaten). In einer Multivarianzanalyse wurden das Serumbilirubin und der Child-Pugh-Score vor TIPS, nicht aber das Serumkreatinin als Prädiktoren für das Überleben identifiziert.

In einer weiteren Studie wurden 14 Patienten mit HRS Typ I zunächst medikamentös mit Midodrin und Octreotid behandelt. Vier Non-Responder verstarben, von den zehn Respondern erhielten fünf einen TIPS. Alle fünf Patienten zeigten eine kontinuierliche Verbesserung der Nierenfunktion über einen Verlauf von sechs bis 30 Monaten, wobei ein Patient im Beobachtungszeitraum lebertransplantiert wurde.

Bei 18 Patienten mit HRS Typ II wurde sowohl eine Verbesserung der Nierenfunktion als auch eine komplette (acht Patienten) oder partielle Mobilisierung (zehn Patienten) des Aszites berichtet. Angaben zum medianen Überleben fehlen jedoch in dieser Studie^[332].

Zusammenfassend führt die Anlage eines TIPS sowohl bei Patienten mit HRS Typ I als auch Typ II zu einer (längerfristigen) Verbesserung der Nierenfunktion und dadurch möglicherweise auch zu einer Überlebensverlängerung. Kontraindikationen wie eine vorbestehende Enzephalopathie ≥Grad 2 oder eine eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin >3–5 mg/dl) müssen jedoch beachtet werden.

Nieren- und Leberersatzverfahren bei HRS

Kommentar

Zum möglichen Nutzen von intermittierender Hämodialyse bzw. kontinuierlicher Hämofiltration existiert lediglich eine Outcome-Research-Studie^[333]. In dieser Studie war das mediane Überleben unter Nierenersatztherapie 21 Tage. Neben Parametern der Leberfunktion war in einer Multivarianzanalyse die mechanische Beatmung ein unabhängiger Prädiktor für eine frühe Sterblichkeit. Die Autoren schlussfolgern, dass durch intermittierende Hämodialyse Patienten mit HRS bis zur Lebertransplantation überbrückt werden können, bei Patienten mit zusätzlicher respiratorischer Insuffizienz Nierenersatzverfahren aber sinnlos sind.

In einer prospektiven, randomisierten Studie wurde die extrakorporale Albumindialyse (MARS®) in Kombination mit Hämodiafiltration bei acht Patienten mit der medikamentösen „Standardtherapie“ plus Hämodiafiltration bei fünf Patienten verglichen^[334]. Keiner der Patienten erhielt einen TIPS oder Vasokonstriktoren. Die Kaplan-Meier-Analyse ergab einen signifikanten Überlebensvorteil bis Tag 30 bei Abfall des Serumkreatinins unter laufender Behandlung mit MARS®. In einer neueren Untersuchung^[335] wurden sechs Patienten mit HRS Typ I, die auf eine Therapie mit Vasokonstriktoren plus Albumin nicht angesprochen hatten, einer fünftägigen Behandlung mit MARS® unterzogen. Hierbei konnte keine Verbesserung von renalem Blutfluss, glomerulärer Filtrationsrate oder Diurese gezeigt werden. Entsprechend konnte in einer prospektiven kontrollierten Studie zur Behandlung mit MARS® bei Patienten mit akut-auf-chronischem Leberversagen kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden^[336].

Auch unter dem extrakorporalen Leberunterstützungsverfahren Prometheus® zeigte sich eine temporäre Besserung der Nierenfunktionswerte^[337]. Eine randomisierte kontrollierte Studie konnte keine Überlebensverlängerung für das Gesamtkollektiv der Patienten mit akut-auf-chronischem Leberversagen nachweisen, in einer Subgruppenanalyse war das Überleben von Patienten mit HRS Typ I oder einem MELD-Score über 30 durch die Behandlung mit Prometheus® allerdings signifikant verlängert^[338].

Zusammenfassend senken extrakorporale Leberunterstützungsverfahren die Serumkonzentration harnpflichtiger Substanzen. Sie haben jedoch keinen langfristigen Einfluss auf die renale Hämodynamik und Diurese bei Patienten mit HRS. Leberersatzverfahren sollten daher derzeit bei Patienten mit HRS nur im Rahmen kontrollierter Studien zum Einsatz kommen.

Lebertransplantation bei HRS

Kommentar

Da die eingeschränkte Leberfunktion mit ihren Folgen die Ursache des hepatorenalen Syndroms ist, stellt die Lebertransplantation die einzige kausale Therapie dar. Nach Normalisierung der Leberfunktion sowie der durch die zirrhotische Leber gestörten Physiologie und Hämodynamik kann es nach Lebertransplantation zu einer deutlichen Besserung oder Normalisierung der Nierenfunktion bei einem Patienten mit HRS kommen^[339].

Bei Patienten, die im Zustand eines HRS transplantiert werden, kommt es jedoch in der perioperativen Situation vorübergehend sogar zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, bedingt durch

das operative Trauma
eine weitere Nierenschädigung im Rahmen des Ischämie/Reperfusions-Syndroms der Leber
eine perioperativen Flüssigkeitsrestriktion (zur Erreichung eines niedrigen ZVDs)
die postoperativen Immunsuppression mit nephrotoxischen Medikamenten (wie z.B. Calcineurin-Inhibitoren)

Diese problematischen Aspekte sollen daher perioperativ im Management berücksichtigt werden (z.B. Flüssigkeitsmanagement, Art/Dosis der Immunsuppression).

Da das HRS oft ein Zeichen einer Dekompensation der Leberzirrhose darstellt, ist es ein indirekter Parameter, der auf eine ungünstige Ausgangssituation der Transplantation hinweist. In der Tat ist das Überleben nach Transplantation direkt beeinflusst durch die präoperative Nierenfunktion^[340]^[341].

Das Kreatinin stellt einen der drei Parameter dar, aus denen sich der MELD-Score errechnet. Dieser Score diente ursprünglich zur Abschätzung des Überlebens von Patienten mit Leberzirrhose ohne Transplantation. Der MELD-Score wird inzwischen in vielen Ländern (und auch in Deutschland) als Basis der Organallokation zur Lebertransplantation (d.h. zur Zuteilung von Organen verstorbener Organspender) angewendet. Da die „klinische Dringlichkeit“ bei der Allokation im Vordergrund steht, bedeutet dies, dass nur Patienten mit hohem MELD-Score (i.d.R. über 30) die Chance haben, ein Organ alloziert zu bekommen. Dies sind häufig Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder einem HRS.

Eine Stabilisierung der Nierenfunktion durch konservative Maßnahmen führt daher in vielen Fällen zu einer deutlichen Stabilisierung des Patienten – aber auch dazu, dass der MELD-Score wieder abfällt, und der Patient damit eine deutlich geringere Chance hat, ein Organangebot zu erhalten. Andererseits führt eine Verbesserung der Nierenfunktion vor Transplantation zu einer geringeren postoperativen Morbidität und Mortalität^[342]. Ein Unterlassen konservativer Maßnahmen zur Stabilisierung der Nierenfunktion vor Lebertransplantation kann daher nicht empfohlen werden, insbesondere weil ein hoher MELD-Score nicht zwangsläufig zu einem raschen Organangebot führt. Da der für eine Transplantation erforderliche MELD-Score in Deutschland aufgrund des Spendermangels höher ist als in anderen Ländern, sind die Ergebnisse auch schlechter, d.h. die Mortalität ist höher. Falls bei einem solchen Lebertransplantationskandidaten die Notwendigkeit zu einer Nierentransplantation gesehen wird, soll bei Vorliegen eines HRS und einer glomerulären Filtrationsrate <15 ml/min die Nierentransplantation sequentiell nach erfolgreicher Lebertransplantation und nicht simultan erfolgen^[343]. Eine Indikation zu einer zusätzlichen Nierentransplantation sollte in folgenden Situationen erwogen werden: länger bestehendes Nierenversagen mit der Notwendigkeit zum Einsatz von Nierenersatzverfahren (da dann die Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Nierenfunktion von Patienten mit HRS nach Lebertransplantation reduziert ist). Dies ist in Anlehnung an die Empfehlungen der UNOS^[344] gegeben bei Dialysepflichtigkeit von ≥6 Wochen und/oder organischem Nierenversagen. Für eine sequentielle Transplantation erhalten die gelisteten Patienten nach erfolgreicher alleiniger Lebertransplantation 500 Zusatzpunkte im Zeitraum von Tag 90 bis Tag 360, sofern sie eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von <15 ml/min aufweisen.

Weitere Kapitel der Leitlinie

DGVS S2k-Leitlinie – Komplikationen der Leberzirrhose (2)

Abkürzungsverzeichnis

AASLD	American Association for the Study of Liver Diseases (engl.)
ACLF	Akut-auf-chronisches Leberversagen
AKI	Akute Nierenschädigung
ALV	Akutes Leberversagen
AP	Alkalische Phosphatase
BCS	Budd-Chiari-Syndrom
BIA	Bioelektrische Impedanzanalyse
BMI	Body-Mass-Index (engl.)
CEA	Carcino-Embryonales Antigen
cHE	Covert hepatische Enzephalopathie
CFF	Critical Flimmer Frequency (engl.)
CI	Confidence Interval (engl.)
COPD	Chronic Obstructive Pulmonary Disease (engl.)
CT	Computertomografie
DIC	Disseminierte intravasale Koagulopathie (Coagulation, engl.)
DNA	Desoxyribonukleinsäure (acid, engl.)
DOAK	Direkte orale Antikoagulantien
e-PTFE	Expandiertes Polytetrafluorethen
EASL	European Association for the Study of the Liver
EFSUMB	European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology (engl.)
ESBL	Extended-Spectrum-β-Lactamase (engl.)
FFP	Fresh Frozen Plasma (engl.)
GI-Blutung	Gastrointestinale Blutung
GFR	Glomeruläre Filtrationsrate
HCC	Hepatocellular carcinoma (engl.)
HE	Hepatische Enzephalopathie
HRS	Hepatorenales Syndrom
INR	International Normalized Ratio (engl.)
ISHEN	International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (engl.)
KG	Körpergewicht
LDH	Lactatdehydrogenase
LOLA	L-Ornithin-L-Aspartat
MARS	Molecular Adsorbents Recirculation System (engl.)
MELD-Score	Model of End Stage Liver Disease-Score (engl.)
MGG	May-Grünwald-Giemsa
mHE	Minimale hepatische Enzephalopathie
MRSA	Methicillin-resistenter Staphylococcus
MRT	Magnetresonanztomografie
NCT	Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen
NNT	Number Needed to Treat (engl.)
NOD2	Nucleotide-binding Oligomerization Domain containing 2 (engl.)
OR	Odds Ratio (engl.)
oHE	Overt hepatische Enzephalopathie
Pap	Papanicolaou-Klassifikation
PAS	Periodic Acid-Schiff Stain (engl.)
PMN-Zellen	Polymorphonukleäre-Zellen
PNH	Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
PHES	Psychometric Hepatic Encephalopathy Score
PT	Prothrombinzeit (time, engl.)
PTT	Partielle Thromboplastinzeit (time, engl.)
SAAG	Serum-Aszites-Albumin-Gradient
SBP	Spontan bakterielle Peritonitis
SBEM	Spontan bakterielles Empyem
SIR	Society of Interventional Radiology
TIPS	Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt
VATS	Videoassistierte Thorakoskopie
ZVD	Zentraler Venendruck
ZST	Zahlensymboltest
ZVT	Zahlenverbindungstest

Autoren & Beteiligungen

AWMF-Registerdaten

AWMF-Nr.: 021-017
Version November 2018

Autoren

Alexander L. Gerbes*, Joachim Labenz*, Beate Appenrodt, Matthias Dollinger, Felix Gundling, Veit Gülberg, Axel Holstege, Petra Lynen Jansen, Christian J. Steib, Jonel Trebicka, Reiner Wiest, Alexander Zipprich
*Beide Autoren haben in gleicher Weise zur Erstellung des Manuskripts beigetragen

Collaborators

Matthias J. Bahr, Tony Bruns, Peter Buggisch, Manuel Dafotakis, Guido Gerken, Manfred Gross, André Ignee, Guido Kukuk, Christoph Lübbert, Bernhard Meyer, Johann Ockenga, Mathias Plauth, Andrej Potthoff, Jutta Riemer, Alexander R. Rosenkranz, Martin Rössle, Bernd Salzberger, Michael Schepke, Andreas A. Schnitzbauer, Andreas G. Schreyer, Marcus Schuchmann, Beate K. Straub, Andrea Tannapfel, Egbert Trowe, Jens Werner, Matthias Wettstein und Marcus-Alexander Wörns

Weitere beteiligte Fachgesellschaften

Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV), Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM). Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e. V. (DGI), Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V./Bundesverband deutscher Pathologen e. V. (DGP/BDP), Deutsche Röntgengesellschaft e. V. (DRG), Deutsche Gesellschaft für Interventionelle Radiologie und minimal-invasive Therapie (DeGIR), Deutsche Gesellschaft für Nephrologie (DGFN), Deutsche Gesellschaft für, Ultraschall in der Medizin (DEGUM), Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. (DGN), Deutsche, Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. (DGEM)

Patientenvertretung

Lebertransplantierte Deutschland e. V.

Korrespondenzanschriften

Prof. Dr. med. Alexander L. Gerbes
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Leber Centrum München
Klinikum der Universität München, LMU München
Marchioninistr. 15
81377 München
gerbes[at]med.uni-muenchen.de

Prof. Dr. med. Joachim Labenz
Innere Medizin
Diakonie Klinikum Jung-Stilling
Wichernstr. 40
57074 Siegen
joachim.labenz[at]diakonie-sw.de

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