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Zöliakie (Glutensensitive Enteropathie…)

Abstract

Die glutensensitive Enteropathie ist eine häufige, immunvermittelte, primär den Darm betreffende Erkrankung. Sie ist mit vielen anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert. Während man bisher im Erwachsenenalter von „einheimischer Sprue“ sprach, wird die Erkrankung heute in jedem Alter als „Zöliakie“ bezeichnet. Pathophysiologisch kommt es unter der Voraussetzung bestimmter HLA-Eigenschaften zur Glutenunverträglichkeit. Gluten ist ein Getreideprotein, das für die Kleberbildung im Weizen verantwortlich ist. Es werden Autoantikörper gegen die Gewebstransglutaminase (körpereigenes Protein und Antigen) gebildet und es kommt zur Entzündung der Darmschleimhaut. Die Erkrankung kann klinisch vielfältig verlaufen – häufige Symptome sind bspw. Stuhlveränderungen, Antriebslosigkeit und durch Malabsorption verursachte Beschwerden.
Die Diagnose wird klassischerweise mittels Antikörperbestimmung im Serum und Duodenalbiopsie (Zottenatrophie und Kryptenhyperplasie) gestellt. Der zweifelsfreie Nachweis ist besonders wichtig, weil die Therapie der Erkrankung in einer lebenslangen, glutenfreien Diät besteht. Unter Einhaltung der Ernährungsvorschriften ist die Prognose gut, zumal sich auch das erhöhte Entartungsrisiko (intestinales Lymphom) wieder normalisiert.

Definition

  • Definition: Entzündliche autoimmune Darmerkrankung durch lebenslange Unverträglichkeit gegen Gliadin-Fraktion des Glutens (Getreideprotein)
  • Terminologie: Bis vor Kurzem altersabhängig (siehe unten); heute sollte man nach der Deutschen Zöliakie-Gesellschaft sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen neben der allgemeinen Bezeichnung „glutensensitive Enteropathie“ den Begriff „Zöliakie“ verwenden
    • Bei Kindern: Intestinaler Infantilismus
    • Bei Erwachsenen: Nicht-tropische oder einheimische Sprue

Epidemiologie

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

  • Genetische Voraussetzung [2]
    • Bedingung für die Manifestation einer Zöliakie sind bestimmte HLA-Eigenschaften
      • Häufig: HLA-DQ2 (>90% der Zöliakie-Betroffenen in Europa)
      • Alternativ: HLA-DQ8 (5–10% der Zöliakie-Betroffenen in Europa)
    • Mögliche Auslöser einer Zöliakie bei entsprechender HLA-Voraussetzung
      • Frühe und hohe Glutenexposition
      • Gastrointestinale Infektionen
      • Antibiotika und Veränderungen des Darmmikrobioms

Pathophysiologie

Glutenunverträglichkeit [2][1]

Gluten ist ein Getreide-Speicherprotein und Hauptbestandteil von Weizen, mit Weizen verwandten Getreidesorten (Roggen, Gerste) und alten Weizensorten (Dinkel, Emmer, Einkorn). Es besteht aus den zwei Fraktionen Gliadin und Glutenin, die über den Dünndarm aufgenommen werden können. Im Weizenteig ist Gluten für die Kleberbildung verantwortlich und daher beim Backen so beliebt. Mehrere pathophysiologische Mechanismen führen am Ende zur Mukosaschädigung:

Symptome/Klinik

Mögliche Symptome können intestinal, extraintestinal, Zeichen der Malabsorption und sogar neurologisch-psychiatrisch sein. Die klassische Symptomatik mit Bauchschmerzen, Diarrhöen und Malabsorption sieht man heute seltener. [1][2]

Allgemeinsymptome

  • Antriebslosigkeit, Müdigkeit
  • Appetitlosigkeit

Intestinale Symptome

Malabsorption

Extraintestinale Symptome

Die Symptomatik der Zöliakie ist sehr variabel – auch komplett asymptomatische Verläufe sind möglich!

Aufgrund der unterschiedlichen Manifestationen nennt man die Zöliakie auch das Chamäleon der Gastroenterologie!

Die Dermatitis herpetiformis Duhring ist eine Sonderform der Zöliakie!

Typische Symptomatik bei Kindern

  • Gedeihstörung
    • Wachstumsretardierung
    • Muskelatrophie
    • Schwund des Unterhautfettgewebes, Tabaksbeutelgesäß
  • Intestinal
  • Verhaltens- und Wesensveränderung
  • Eisenmangel
  • Pubertas tarda (Amenorrhö)

Das typische Zöliakie-kranke Kind ist ein schlankes, missmutiges Kind mit aufgetriebenem Abdomen!

Assoziierte Erkrankungen

Die Liste der mit Zöliakie assoziierten Autoimmunerkrankungen ist lang. Ursache ist die gemeinsame genetische Prädisposition . Mehrere dieser Autoimmunerkrankungen werden unter den polyglandulären Syndromen zusammengefasst .

Bei Vorliegen folgender Erkrankungen sollte der Ausschluss einer Zöliakie erwogen werden:

Autoimmunerkrankungen [1][2]

Syndromale Erkrankungen

Dermatologische Erkrankungen

Neurologisch-psychiatrische Erkrankungen [6]

Weitere Erkrankungen

Verlaufs- und Sonderformen

Symptomatische Zöliakie [1][5]

  • Einteilung in
    • Klassische Zöliakie: Intestinale Symptomatik bei bestätigter Zöliakie (positive Serumantikörper und Marsh Typ 2–3)
    • Vorwiegend extraintestinale Symptomatik, z.B. Misslaunigkeit, chronische Hepatitis, Dermatitis herpetiformis Duhring (gastrointestinale Symptome können fehlen)

Subklinische Zöliakie

  • Positive Zöliakie-spezifische Antikörper UND positive Dünndarmbiopsie OHNE Symptome
  • Unter glutenfreier Diät keine erkennbare Verbesserung
  • Fallen meist durch Screening auf (z.B. Verwandte 1. Grades von Personen mit Zöliakie)
  • Akute Verschlechterung durch enterale Stressoren wie Virusinfekte möglich

Potentielle Zöliakie

  • Positive Zöliakie-spezifische Antikörper ohne Symptome UND negative Dünndarmbiopsie

Refraktäre Zöliakie [2]

  • Definition: Persistierende oder neue Zottenatrophie und intestinale oder extraintestinale Symptome trotz glutenfreier Diät über mind. 12 Monaten (Diätfehler ausschließen!) bei initial erhöhten Zöliakie-Antikörpern und meist Normalisierung der Antikörper unter glutenfreier Diät
  • Epidemiologie: Selten (1,5% der Patienten mit Zöliakie) [1]
  • Klinik
    • Persistenz/Wiederauftreten von Diarrhöen unter glutenfreier Diät (>4 Wochen)
    • Müdigkeit, Leistungsminderung
    • B-Symptomatik
  • Formen
  • Diagnostik
    • Diät überprüfen
    • Ösophagogastroduodenoskopie mit Nachweis von Marsh Typ-3-Enteropathie
    • Ausschluss von Differentialdiagnosen
    • Histopathologische Zusatzuntersuchungen (Immunhistochemie und Molekularpathologie) an tiefen Duodenalbiopsien
      • Typ 1: Keine T-Zell-Klonalität, die gleichen Oberflächenantigene (CD3/CD8) wie die unkomplizierte Zöliakie
      • Typ 2: T-Zell-Klonalität , Verlust der Oberflächen-Antigene (CD3/CD8)
    • Schnittbildgebung (CT, MRT: LK-Vergrößerung?)
    • Ileokoloskopie (mit Biopsien aus terminalem Ileum)
    • Ggf. Dünndarmendoskopie und Kapselendoskopie (zum Ausschluss einer ulzerativer Jejunitis und EATL), weitergehende Labordiagnostik
  • Therapie

Diagnostik

Durch die atypischen Manifestationen (atypische Symptome, assoziierte Grunderkrankungen) beträgt die Verzögerung der Diagnosestellung weiterhin mehrere Jahre, trotz heute guter diagnostischer Möglichkeiten.

Anamnese und körperliche Untersuchung [1][2][4][7]

Voraussetzung für die weitere Diagnostik

  • Diagnostik muss unter glutenhaltiger Ernährung erfolgen (unbedingt bei Verdachtsdiagnose aufklären) [2]
  • Wurde die glutenfreie Diät bereits begonnen, soll eine Glutenbelastung über mehrere Wochen erfolgen
    • Glutenbelastung sollte Normalkost sein
    • Glutenzufuhr je nach Alter 6–18 g/d
    • Antikörperbestimmung vor und unter Glutenbelastung
    • Bei ausgeprägten Beschwerden zeitnahe Biopsie, bei geringeren Beschwerden/Beschwerdefreiheit Antikörperbestimmung frühestens nach 4 und spätestens nach 12 Wochen
    • Wenn die Antikörper unter Glutenbelastung negativ bleiben: Normalkost empfehlen
    • Nachkontrollen bei Kindern und Jugendlichen
      • Antikörperbestimmung alle 6 Monate über 2 Jahre; wenn nach 2 Jahren die Antikörper negativ geblieben sind und Symptome fehlen, gilt die Glutenbelastung als negativ
      • Erneute Antikörperkontrolle nach 5 und 10 Jahren

Die Diagnostik sollte stets unter glutenhaltiger Ernährung erfolgen!

Serologie (Blut)

  • Basisdiagnostik: Transglutaminase-IgA und Gesamt-IgA
  • HLA-DQ2/-DQ8
    • Indikation: Aufgrund des hohen negativen prädiktiven Werts HLA-Typisierung zum Ausschluss einer Zöliakie bei
      • Erhöhtem Risiko für Zöliakie UND negativer Antikörperdiagnostik zum Ausschluss einer Zöliakie
      • Diskrepanten Befunden
      • Personen mit fraglicher Zöliakiediagnose und glutenfreier Diät >2 Monate, bei denen eine Glutenbelastung erwogen wird
    • HLA-DQ-Gluten-Tetramer kann möglicherweise Zöliakie auch unter glutenfreier Diät identifizieren, Evidenz noch nicht ausreichend nachgewiesen
  • Veraltet: Der Nachweis von Anti-Gliadin-Antikörpern (AGA-IgA und -IgG) wird nicht mehr empfohlen, der positive prädiktive Wert ist sehr niedrig, sie scheinen eher ein Hinweis für eine erhöhte Darmpermeabilität zu sein. Antikörper gegen deamidiertes Gliadin hingegen sind spezifischer als Antigliadin-Antikörper, jedoch weniger spezifisch als tTG-AK und EmA-AK. Ihr Nachweis kann bei IgA-Mangel alternativ zu tTG-IgG erwogen werden [8]

Ösophagogastroduodenoskopie

  • Durchführung einer ÖGD mit Biopsieentnahme aus dem Duodenum ist Goldstandard zur Diagnosestellung
  • Kapselendoskopie: Zu erwägen bei speziellen Fragestellungen oder Personen, bei denen eine Endoskopie unmöglich ist; hier kann jedoch keine Biopsieentnahme erfolgen

Indikation zur ÖGD

  • Positive tTG-AK oder EmA-AK
  • Bei asymptomatischen Personen mit erhöhtem Risiko
    • >3-fach erhöhte Antikörper
    • <3-fach erhöhte Antikörper: Nur, wenn der 2. Antikörpernachweis positiv ist; sonst zuerst serologische Kontrolle nach 3–6 Monaten

Verzicht auf ÖGD [9][10][11]

Bei Kindern und Jugendlichen mit Zeichen einer Malabsorption kann eine Diagnosestellung ohne Histologie erfolgen, wenn folgende Kriterien erfüllt sind :

  • tTG-IgA >10-fach erhöht UND
  • Positive EmA-IgA (aus einer zweiten unabhängigen Blutprobe) UND
  • Nachweis von HLA-DQ2 oder -DQ8 UND
  • Diagnosis ex juvantibus“: Klinische Besserung durch glutenfreie Diät

Makroskopisch endoskopische Befunde bei Zöliakie

Biopsieentnahme

  • Zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose sind 6 Dünndarmbiopsien aus verschiedenen Duodenalabschnitten (ÖGD) notwendig: Je 2 Biopsien aus Bulbus duodeni, mittlerem und distalem Duodenum
  • Histologische Befundung durch Pathologie, siehe: Modifizierte Marsh-Oberhuber-Klassifikation
  • Erneute Biopsien können bei Nichtansprechen der Therapie notwendig werden

Mikroskopisch endoskopische Befunde bei Zöliakie

  • Zottenatrophie
  • Kryptenhyperplasie
  • Intraepitheliale Lymphozytenproliferation (IEL) pro 100 Enterozyten

Diagnosestellung Zöliakie

Der erste diagnostische Schritt bei V.a. eine Zöliakie ist die Bestimmung von Zöliakie-spezifischen Antikörpern (tTG oder EmA). Der Goldstandard zur Diagnosesicherung ist die Duodenalbiopsie!

Bei einem IgA-Mangel, der gehäuft bei Zöliakie-Patienten auftritt, müssen Transglutaminase-IgG oder Deamidiertes-Gliadin-Antikörper-IgG bestimmt werden!

Pathologie

Modifizierte Marsh-Oberhuber-Klassifikation[1]

Typ 0

Typ 1

Typ 2 Typ 3
Zotten
  • unauffällig
  • unauffällig
  • unauffällig
  • a: partielle Atrophie, Verkürzung
  • b: subtotale Atrophie, ausgeprägte Verkürzung
  • c: komplette Atrophie, vollständiges Fehlen
Krypten
  • unauffällig
  • unauffällig
Intraepitheliale Lymphozytenproliferation (IEL)/100 Enterozyten [12] [13][14]
  • ≤25
  • >25
  • >25
  • >25

Interpretation

  • Marsh 1: Unzureichend zur Diagnosestellung, kann viele Ursachen haben (z.B. Nahrungsmittelallergien, Infektionen), positiver prädiktiver Wert für Zöliakie 15% [5]
  • Marsh 2–3: Zusammen mit positiver Serologie kann die Diagnose Zöliakie gestellt werden, typisch und häufig ist Marsh 3
  • Die Bedeutung und Notwendigkeit der Subklassifikation in 3a, b, c wird aktuell kontrovers diskutiert [7]

Zum Vergleich: Normalbefunde

Differentialdiagnosen

Weitere Weizen-abhängige Erkrankungen [1][2]

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Lebenslange glutenfreie Diät (GFD) [1][2]

  • Indikation
    • Klassische, symptomatische, refraktäre Zöliakie
    • Subklinische Zöliakie: Über Möglichkeit der glutenfreien Diät aufklären (unabhängig von Begleiterkrankungen)
  • Verzicht auf: Weizen, Roggen, Gerste sowie Grünkern, Dinkel, Kamut, Emmer, Einkorn
    • Vermeidung glutenhaltiger Zusatzstoffe in primär nicht-glutenhaltigen Lebensmitteln, z.B. Wurstwaren (CAVE: Bei Medikamenten wird nicht angegeben, wenn sie Gluten enthalten!)
    • Separate Lagerung glutenfreier und glutenhaltiger Lebensmittel (z.B. darf glutenfreies Brot nicht mit normalem Brot in einem Korb zusammenliegen)
  • Erlaubte Nahrungsmittel: Reis, Mais, Kartoffeln, Sojabohnen, Buchweizen, Hirse, Quinoa, Amaranth, Maniok, ggf. Hafer
  • Ernährungsberatung durch eine Diätfachkraft

Weiteres

  • Kontakt zur Deutschen Zöliakie-Gesellschaft herstellen
  • Substitution von Mikroelementen bei Malnutrition und Malabsorption, ggf. parenteral
  • Bei sekundärem Lactasemangel: Vermeiden von Milchprodukten bis zur Besserung
  • Nach ergänzender medikamentöser Therapie wird umfangreich geforscht, es gibt bereits erste vielversprechende Ergebnisse

Die Behandlung der glutensensitiven Enteropathie besteht im lebenslangen Verzicht auf glutenhaltige Nahrungsmittel!

Auch Erwachsene mit subklinischer Zöliakie sollten über die Möglichkeit der glutenfreien Diät aufgeklärt werden!

Verlaufskontrolle/Nachsorge

  • Zeitpunkt: Regelmäßig, bei Kindern mind. jährliche Follow-up-Untersuchung während des Wachstums [1]
  • Durchführung
  • Gutes Ansprechen (bei klassischer Zöliakie)
    • Bei ca. ⅔ der Patienten erfolgt klinische Besserung innerhalb weniger Wochen
    • Unauffällige Serologie 3–12 Monate nach Diätbeginn
    • Entzündung der Dünndarmmukosa kann jedoch noch Jahre nachweisbar sein!
    • Histologische Besserung i.d.R. Wochen bis Monate nach Beginn der Diät
  • Prozedere bei unzureichendem Ansprechen (trotz Therapieadhärenz)
    • Diätfehler ausschließen
    • Nach Hinweisen für eine refraktäre Zöliakie suchen
    • Ggf. Diagnoseüberprüfung mit erneuter Biopsieentnahme

Komplikationen

Komplikationen einer Zöliakie [1]

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prävention

Der Zusammenhang von Einführung glutenhaltiger Kost bei Säuglingen und der Manifestation einer Zöliakie wird umfangreich erforscht und diskutiert. Es wird die Einführung glutenhaltiger Kost zwischen dem vollendeten 4. und 12. Lebensmonat empfohlen. Bei Einführung sollten die Mengen glutenhaltiger Nahrung gering sein und die Mutter sollte idealerweise noch stillen. [1][17]

Meditricks

In Kooperation mit Meditricks bieten wir dir Videos zum Einprägen relevanter Fakten an. Die Inhalte sind vielfach auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend. Viele Meditricks gibt es in Lang- und Kurzfassung zur schnelleren Wiederholung. Eine Übersicht über alle Videos findest du in dem Kapitel Meditricks.

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2020

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2020, DIMDI.